早期糾正慢性腎臟病患者酸堿失衡的臨床意義

王金泉 綜述 俞雨生 審校

腎臟是調節(jié)酸堿平衡的重要臟器，腎功能損傷可引起體內酸堿平衡紊亂。隨著腎小球濾過率(GFR)下降，慢性腎臟病(CKD)患者代謝性酸中毒發(fā)生率及嚴重程度增加。代謝性酸中毒可引起蛋白分解代謝和腎性骨營養(yǎng)不良［1］，增加CKD患者并發(fā)癥發(fā)生率。近期研究證實代謝性酸中毒可引起腎臟損傷，加速腎臟病進展［2，3］。因而補充堿基不僅糾正代謝性酸中毒，減輕尿毒癥并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展和緩解癥狀，同時具有腎臟保護作用。

代謝性酸中毒一直是腎臟病領域最為關注的臨床問題之一，現有臨床指南建議當CKD患者血清總CO2(TCO2)＜22 mmol/L時使用檸檬酸鈉或NaHCO3

［4］。新近研究發(fā)現，不伴代謝性酸中毒GFR低于正常(＜90 ml/min)的CKD患者體內已出現酸潴留，減少產酸食物攝入和補充堿基或產堿食物同樣可保護腎臟和延緩GFR下降速率［5，6］，因此需要重新審定CKD患者補充堿基的時機。本文就近年動物實驗及臨床研究簡述早期補充堿基和(或)產堿食物對CKD患者的療效。

早期糾正酸中毒的原因

產酸食物攝入增加 近年來，人類飲食中產酸食物(動物蛋白)的比例增高，產堿食物(植物蛋白)的比例下降［7］，導致內源性酸產生增加，GFR下降，加快患者腎臟病變進展［8］。正常動物采用上述飲食也可引起體內酸潴留，而補充堿基，或增加飲食中產堿食物可糾正這一異常［9，10］。

CKD早期即可酸潴留 大多數CKD 2期患者仍能維持酸堿平衡，盡管接受血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和(或)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等降壓治療，仍出現GFR進行性下降［5，11］。為回答GFR下降與酸潴留的關系，Wesson等［12］建立了2/3腎切除(2/3Nx)CKD大鼠模型，其特點為GFR下降，血氣分析酸堿參數正常，不伴代謝性酸中毒，但通過對腎皮質和骨骼肌微透析(microdialysis)等更敏感的方法證實體內有酸潴留，NaHCO3不僅可以減少酸潴留，也可降低GFR 下降速率［12，13］。對CKD 2期［GFR 60～89 ml/(min·1.73m2)］、血漿酸堿參數正常的患者應用8h尿凈酸排泄聯合靜脈血CO2分壓測定法也檢出體內有酸潴留［14］。

酸潴留介導腎臟病變進展的機制

酸性環(huán)境可增加氧自由基的產生，從而介導腎臟氧化損害［15］。酸性pH導致近端腎小管產氨增加，通過活化補體的旁路途徑介導腎臟損害［16］。體外研究顯示，細胞外酸性環(huán)境可導致人腎小球內皮細胞內皮素產生增加［17］。Khanna 等［18］通過動物實驗證實，GFR下降模型體內酸潴留可增加腎臟醛固酮產生，在產酸食物攝入增加時，進一步增加遠端腎單位的酸化負擔。Wesson等［19］對2/3Nx大鼠模型的研究表明，酸潴留時腎組織內皮素1、醛固酮和血管緊張素Ⅱ水平升高，進而介導模型大鼠GFR下降。對GFR下降患者的研究也證實，體內酸潴留可增加腎臟內皮素的產生，增加飲食中產酸食物可進一步增加體內酸潴留［13］和腎臟內皮素的產生［9］。內源性內皮素可增加2/3Nx大鼠遠端腎單位的酸化負擔［20］，導致血管收縮和組織纖維化［9］，介導5/6 Nx大鼠［21］和 2/3Nx大鼠［15］GFR 下降。臨床研究也證實，GFR下降不伴代謝性酸中毒的患者血漿及尿液醛固酮和內皮素水平升高，后者進一步介導GFR下降和腎臟損害，口服NaHCO3可降低血漿及尿液醛固酮和內皮素水平［5，6，13］。因此，飲食中產酸食物增加和(或)體內酸潴留均可增加內皮素和醛固酮水平，后者導致遠端腎單位酸負荷增加，引起損害性酸堿物質交換“trade off”，從而介導腎臟病變進展，尤其是當體內酸持續(xù)增加時。

減少產酸食物和(或)補充堿基的療效

5 /6 Nx是模擬人類CKD的經典實驗模型，予5/6 Nx大鼠進食以標準的酪蛋白(可產生酸)為基礎的實驗飼料出現代謝性酸中毒和GFR進行性下降，進食大豆(可產生堿)的飼料后可減輕代謝性酸中毒、延緩 GFR 下降速率［21，22］;此外，給進食標準酪蛋白為基礎實驗飼料的5/6 Nx大鼠補充NaHCO3可減輕腎臟損傷［23，24］和延緩 GFR 下降速率［21］。上述證據表明，對已經出現代謝性酸中毒GFR下降的動物，予Na+堿基或產堿食物可減輕腎臟損傷和延緩GFR下降速率。臨床研究顯示對伴代謝性酸中毒GFR下降的患者，補充Na+堿基可減輕腎臟損傷，延緩內生肌酐清除率［3］及 GFR 下降速率［2］。de Brito－Ashurst等［3］將134 例 CKD 4 期患者隨機分為兩組，分別接受口服NaHCO3和標準治療，入選患者GFR為15～30 ml/(min·1.73m2)，血清HCO－3為16±20 mmol/L，隨訪2年后，對照組有22例(33%)，治療組有4例(6.5%)需要透析，在不需要接受透析的患者中，出現GFR快速下降者［每年GFR下降速率＞3 ml/(min·1.73m2)］在對照組和治療組分別為45%和9%，研究結果證實口服NaHCO3可明顯延緩GFR下降速率。因此，現有指南推薦對CKD患者，當TCO2＜22 mmol/L時應開始補充堿基。

新近研究顯示，在CKD進展早期，即在血漿酸堿參數顯示患者出現代謝性酸中毒前，體內已有酸潴留，減少飲食中產酸食物即可使患者獲益［6，15］。對非裔美國腎臟病研究(AASK)患者的后續(xù)分析顯示，內源性凈酸產生高者GFR下降速率增快［8］，內源性凈酸產生增加主要源于攝入大量產酸的食物(如動物蛋白)［7］。另一對同一項AASK隊列研究的分析［25］和 Shah等［26］的研究均顯示，在正常范圍內，血漿HCO－3越低，GFR下降速率越快，總體預后越差。兩項對GFR下降不伴代謝性酸中毒動物模型的研究均顯示，飼以NaHCO3可延緩GFR下降速率［12，13］。Goraya 等［6］對不伴代謝性酸中毒的 CKD 2期患者臨床研究表明，與安慰劑組相比，口服NaHCO3和接受水果和蔬菜(fruit+vegetable，F+V，產堿食物)組患者在尿凈酸排泄減少的同時，尿白蛋白排泄，尿 N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)和尿轉化生長因子β(TGF－β)水平均較對照組明顯減少。Mahajan等［5］對40例 CKD 2期患者進行了為期5年的前瞻、安慰劑對照、雙盲的臨床研究，患者分別接受口服NaHCO3和安慰劑或NaCl治療，隨訪5年時，治療組GFR下降速率較對照組明顯減緩，GFR水平較對照組明顯升高。上述研究顯示在GFR下降、血漿酸堿參數并不顯示代謝性酸中毒的患者和模型動物，體內酸潴留足以介導腎臟病變進展［5，12，13］。不伴代謝性酸中毒的 2/3Nx 大鼠和 GFR下降的患者，補充NaHCO3均可延緩的腎臟病變進展。對GFR下降患者，無論伴或不伴代謝性酸中毒，減少飲食中產酸食物攝入和(或)補充堿基均具腎臟保護效應，這一結論需要進一步大樣本研究加以驗證。

GFR下降伴代謝性酸中毒的患者，進食F+V后，代謝性酸中毒可以改善［27］。GFR下降不伴代謝性酸中毒的患者，進食F+V后，反映腎臟損傷的尿液檢查指標改善，同時伴尿凈酸排泄減少［6］。F+V飲食富含鉀離子，GFR低的患者攝入F+V，要警惕高鉀血癥。但Barsotti等［27］對平均內生肌酐清除率為16.1ml/min的非糖尿病CKD患者研究顯示，進食F+V 6月，并未出現高鉀血癥。中止高血壓飲食研究證實富含F+V的飲食可降血壓［28］，在上述研究基礎上，高血壓國家聯合委員會(JNC)第7次報告建議無論伴或不伴CKD的高血壓患者均應接受F+V飲食［29］，除降壓外，也可有效減少產酸食物的攝入。在ACEI或ARB治療基礎上，飲食干預可進一步降低血壓，并減少尿液凈酸排泄，糾正代謝性中毒，延緩GFR下降速率，減少尿毒癥并發(fā)癥。

高蛋白飲食可加速腎臟病變進展［30］，Mitch等［31］的小樣本研究也證實限制蛋白質的攝入可延緩腎臟病變進展，但一項最大樣本限制CKD患者飲食中蛋白質攝入的臨床研究，并未能證實這一效應［32］。相反，蛋白質高分解的患者，低蛋白攝入有加重營養(yǎng)不良的風險［33］。Goraya等［6］的研究顯示，飲食中蛋白質的種類是延緩腎臟病變進展的因素而非絕對攝入量減少，臨床研究證實CKD 2期患者攝入產堿蛋白質能延緩GFR下降速率。

Na+堿基與產堿食物的優(yōu)劣

Na+堿基與產堿食物各有利弊，NaHCO3在補充堿基的同時增加了鈉離子的攝入;F+V在補充堿基的同時增加了維生素、纖維素和抗氧化物質的攝入，減少了鈉、磷和氧化物質的攝入，但增加了鉀離子的攝入［15］。GFR極低的患者，補充Na+堿基可能加重高血壓和(或)容量負荷，F+V較Na+堿基更合適，但是對這類患者，F+V干預需注意警惕高鉀，而對于高鉀血癥的患者，補充Na+堿基可能更為合適。

小結:在CKD伴GFR下降的患者未發(fā)生代謝性酸中毒前，體內已有酸潴留，減少飲食中產酸食物的攝入，口服NaHCO3和(或)產堿食物(如F+V)，即可起腎臟保護效應。大豆蛋白為產堿蛋白，CKD 2期患者進食大豆蛋白可能延緩腎臟病進展。限制蛋白攝入的種類，而非絕對蛋白攝入量減少是延緩腎臟病進展的因素?，F有的臨床實踐和指南在糾正CKD患者酸中毒這一方面明顯滯后。在腎臟病進展的哪個階段需啟動減少飲食中產酸食物和(或)補充Na+堿基，補充Na+堿基、補充F+V、亦或兩者聯合以及其他治療，何種方法更具優(yōu)越性，對CKD 3期以上的患者，攝入大豆蛋白是否有益，攝入多少量合適，均有待擴大樣本量進一步研究。

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