2型糖尿病與惡性腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

邱 菊 史麗萍 李秋云

(河北聯(lián)合大學(xué)附屬開(kāi)灤醫(yī)院 河北唐山 063000)

目前，糖尿病與惡性腫瘤作為威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)疾病其發(fā)病率正日益增高，然而近些年來(lái)的流行病學(xué)及觀察性研究等又證實(shí)了兩者存在一定的相關(guān)性[1]。在糖尿病群體中，2型糖尿病約占其總數(shù)的95%且其多伴發(fā)胰島素抵抗及內(nèi)源性高胰島素發(fā)血癥，本文現(xiàn)就2型糖尿病與惡性腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展做一綜述。

1 2型糖尿病與惡性腫瘤發(fā)病的共同危險(xiǎn)因素

1.1 年齡 大多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)生率與患者年齡正相關(guān)。在發(fā)達(dá)國(guó)家，惡性腫瘤的新發(fā)人群中有78%的年齡在55歲及其以上[2]。同時(shí)，糖尿病的發(fā)病率亦呈現(xiàn)隨著年齡的增大而升高的趨勢(shì)。在我國(guó)，40～50歲人群中的糖尿病發(fā)病率達(dá)10%左右，而60歲以上者的發(fā)病率達(dá)20%左右[3]。在糖尿病患者中，2型糖尿病的發(fā)病年齡相對(duì)于1型糖尿病更大。

1.2 性別 2型糖尿病在男性中的發(fā)病率略高于女性。惡性腫瘤有多種，例如有隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中，男性患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性有增加，女性則無(wú)明顯增加;男性與女性患原發(fā)性肝癌的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比(SIR)分別為 4.7 和 3.4[4，5]。除去性別因素顯著的癌癥(如子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、前列腺惡性腫瘤等)，惡性腫瘤較易發(fā)生于男性[6]。

1.3 超重及肥胖 2型糖尿病患者多發(fā)生超重及肥胖，且以胰島素抵抗伴胰島素分泌相對(duì)不足為特點(diǎn)，超重及肥胖尤其是腹型肥胖/向心性肥胖是胰島素抵抗的臨床特征，也是其最常見(jiàn)的因素，可增加癌癥的發(fā)病率[7，8]。結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、肝癌等惡性腫瘤皆與超重及肥胖關(guān)系密切。另外有流行病學(xué)資料顯示，絕經(jīng)后的乳腺癌增加與超重及肥胖有關(guān)同時(shí)乳腺癌患者中肥胖者有較高的復(fù)發(fā)率。

1.4 飲食及運(yùn)動(dòng) 飲食及運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病關(guān)系密切，2型糖尿病患者常被要求改善生活方式，包括控制每日的熱量總攝入并均衡營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)增加運(yùn)動(dòng)量以控制體質(zhì)量等，以便改善胰島素抵抗，平穩(wěn)控制血糖。高脂飲食會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的胰島素抵抗，然而高纖維攝入量、植物性食物和魚(yú)會(huì)提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。與此同時(shí)，健康飲食及運(yùn)動(dòng)對(duì)惡性腫瘤也有積極作用。有研究顯示，飲食中減少谷物和膳食纖維的攝入量并增加脂肪的攝入量與患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可使結(jié)腸癌的發(fā)病危險(xiǎn)性降低30% ～50%[9]。女性乳腺癌患者增加自身運(yùn)動(dòng)、減少體重指數(shù)對(duì)于減少?gòu)?fù)發(fā)及病死率關(guān)系密切[10]。

2 2型糖尿病與惡性腫瘤伴發(fā)的可能機(jī)制

2.1 胰島素抵抗及高胰島素血癥 2型糖尿病患者普遍存在胰島素抵抗，其不僅與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，還與惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)。胰島素抵抗是指胰島素促進(jìn)葡萄糖在機(jī)體內(nèi)攝取及利用的功能受損，致使需要超過(guò)正常劑量的胰島素才能維持其正常的生理效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素分泌的代償性增加。胰島素抵抗的特征是低水平的全身非特異性炎癥狀態(tài)。免疫細(xì)胞活化后可產(chǎn)生氧自由基(Reactive Oxygen Species，ROS)產(chǎn)物，其可干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起胰島素抵抗，還可引起細(xì)胞DNA的氧化破壞，這些都與細(xì)胞突變致癌有密切關(guān)系。同時(shí)，胰島素抵抗往往會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥，大量流行病學(xué)研究顯示，結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、胰腺癌與高胰島素血癥呈正相關(guān)[11～13]胰島素是一種多功能激素類(lèi)蛋白質(zhì)，也是人體細(xì)胞重要的生長(zhǎng)因子，通過(guò)一系列通路促進(jìn)細(xì)胞增殖。在體外研究中也顯示其具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的功能，許多惡性腫瘤的生長(zhǎng)都于胰島素有關(guān)。胰島素與跨膜酪氨酸激酶受體結(jié)合，被激活的受體使得胰島素受體底物－1(IRS－1)磷酸化，后通過(guò)磷酸肌酸－3激酶/AKT(phosphatidy linositol 3－kinase/Akt，PI3K －Akt)通路與活性有絲分裂原蛋白(mitogen－activated protine，MAP)激酶通路傳遞。其中前者與細(xì)胞周期中由C1期向S期轉(zhuǎn)換相關(guān)，是細(xì)胞重要的生存信號(hào)，可抑制細(xì)胞凋亡;后者引起的MAP激酶－Ras－Raf級(jí)聯(lián)反應(yīng)是誘發(fā)腫瘤細(xì)胞增殖的中心環(huán)節(jié)。另外，體內(nèi)較高的胰島素水平會(huì)造成芳香化酶活性增加，還會(huì)使得性激素結(jié)合蛋白的水平下降，導(dǎo)致游離雌二醇水平升高，這都有利于惡性腫瘤細(xì)胞的增殖[1]。

2.2 高血糖 機(jī)體的正常生命活動(dòng)離不開(kāi)能量的供應(yīng)，葡萄糖參與機(jī)體的能量?jī)?chǔ)存與轉(zhuǎn)運(yùn)，是機(jī)體重要的能量來(lái)源。糖尿病患者的機(jī)體處在長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)，這會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管壁通透性下降，使線粒體的呼吸酶受損，而線粒體又是細(xì)胞有氧呼吸的主要場(chǎng)所，這就導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞的無(wú)氧酵解加強(qiáng)，以便維持其正常的生命活動(dòng)，然而無(wú)氧酵解產(chǎn)生的三磷酸腺苷比有氧呼吸時(shí)少的多，是低效的供能方式，這時(shí)無(wú)氧酵解能力低下的細(xì)胞就會(huì)被淘汰，而能力較強(qiáng)的細(xì)胞發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化，代償了呼吸酶的損傷，成為惡性腫瘤細(xì)胞[14，15]。同時(shí)，葡萄糖又是腫瘤細(xì)胞的唯一能量來(lái)源，持續(xù)的高血糖狀態(tài)可以為惡性腫瘤細(xì)胞的增殖提供營(yíng)養(yǎng)基。另外，高血糖會(huì)促使機(jī)體長(zhǎng)生大量氧自由基，并誘導(dǎo)ROS大量蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，造成機(jī)體細(xì)胞內(nèi)DNA氧化損傷，當(dāng)氧化損傷超過(guò)細(xì)胞的自我修復(fù)能力時(shí)就會(huì)發(fā)生基因突變，細(xì)胞便會(huì)無(wú)限量增值，導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。在這個(gè)過(guò)程中過(guò)多的ROS還可通過(guò)激活四種途徑:多元醇通路、晚期糖化終產(chǎn)物、己糖胺、蛋白激酶C造成DNA的突變，最終誘發(fā)細(xì)胞癌變[16]。韓國(guó)的前瞻性研究結(jié)果顯示，空腹血糖水平＞140mg/dL的人群患惡性腫瘤尤其是胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)均增加?？崭寡巧哒咧心行耘c食管癌、直結(jié)腸癌及肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，女性則與宮頸癌及肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[17]。

2.3 IGF IGF與胰島素具有結(jié)構(gòu)上的相似性，兩者的受體也相似，都是由2個(gè)α、2個(gè)β亞單位構(gòu)成，IGF與其受體結(jié)合后轉(zhuǎn)導(dǎo)生物信號(hào)，其通路與胰島素的信號(hào)通路大致相同，也就是說(shuō)兩者都可以通過(guò)結(jié)合對(duì)方的受體介導(dǎo)生物信號(hào)，這可能與腫瘤發(fā)生有關(guān)[18]。IGF家族包括IGF－I、IGF－Ⅱ、IGF－I型及 IGFII型受體(IGF－IR、IGF－HR)、IGF結(jié)合蛋白(IGF binding proteins，IGFBP)1～6與 IGFBP蛋白酶(IGFBP proteases)。

IGF家族中與惡性腫瘤及2型糖尿病關(guān)系較密切的是IGF－I。IGF－I是一種多功能的生長(zhǎng)因子，有調(diào)控細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化的功能。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿中IGF－I及IGFI/IGFBP－3比值的升高與惡性腫瘤的發(fā)生呈正相關(guān)，而高水平的IGFBP－3與惡性腫瘤的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[19，20]。2型糖尿病患者常伴有胰島素抵抗，其所導(dǎo)致的高胰島素血癥可以抑制IGFBP－1及IGFBP－2的合成，致使游離IGF－I水平升高，這樣就造成了體細(xì)胞中的IGF－IR的異常與過(guò)表達(dá)，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亦隨之增加。因?yàn)檎５纳掀ぜ?xì)胞及惡性腫瘤細(xì)胞皆可表達(dá)IGF－IR，所以IGF－I既可以作用于癌變的前期也可以作用于癌變階段，同時(shí)，IGF－I的過(guò)表達(dá)是惡性腫瘤細(xì)胞存活的關(guān)鍵性因素。

綜上所述，2型糖尿病與惡性腫瘤存在一定的相關(guān)性，兩者共享了許多危險(xiǎn)因素如:高齡、超重及肥胖、不健康的飲食及生活方式。2型糖尿病與惡性腫瘤伴發(fā)的可能機(jī)制包括胰島素抵抗、高胰島素血癥、高血糖、IGF等。另外，積極健康的生活方式，合理的飲食與運(yùn)動(dòng)及減重可以減少兩者伴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

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