2-羥基-3,4,5-三甲氧基苯乙酮的合成

寧志強(qiáng)，涂衛(wèi)軍，李猛

（1.黑龍江省科學(xué)院石油化學(xué)研究院，黑龍江哈爾濱 150040;2.空軍駐江西地區(qū)軍事代表室，江西南昌 330024）

2-羥基-3,4,5-三甲氧基苯乙酮的合成

寧志強(qiáng)1，涂衛(wèi)軍2，李猛1

（1.黑龍江省科學(xué)院石油化學(xué)研究院，黑龍江哈爾濱 150040;2.空軍駐江西地區(qū)軍事代表室，江西南昌 330024）

對(duì)半齒澤蘭素重要中間體2-羥基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮進(jìn)行合成，以三甲氧基苯為起始原料，經(jīng)氧化、還原、傅-克?；?、水解、甲基化5步反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物，并采用單因素實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了各步反應(yīng)條件，總收率48%。采用紅外光譜、核磁共振氫譜等檢測手段確證了中間體及產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。

2-羥基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮；氧化；還原；傅-克酰基化；水解；甲基化

前言

黃酮類化合物半齒澤蘭素具有殺螺活性，對(duì)預(yù)防糖尿病性白內(nèi)障有利。還有明顯的外周鎮(zhèn)痛作用，可以抑制多種致痛因子誘發(fā)的末梢神經(jīng)放電等多種功效，除此以外其還具有抗衰老、抗氧化、驅(qū)蟲等作用[1～3]。但其在天然藥物中的含量低，難以滿足日益增長的市場需要，2-羥基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮是合成半齒澤蘭素的關(guān)鍵中間體[4]。

Sastri,A.D.N.[5]等人以2,4,6-三羥基苯乙酮選擇性二甲基化得2-羥基-4,6-二甲氧基苯乙酮，Elbs氧化得2,5-二羥基-4,6-二甲氧基苯乙酮，選擇性單甲基化得2-羥基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮。但其中Elbs氧化收率只有30%，反應(yīng)總收率僅為14%。段新方[6]等人從3,4,5-三甲氧基苯甲酸出發(fā)，經(jīng)硝化、還原、重氮化、傅克-?；?、水解制備目標(biāo)產(chǎn)物?？偡磻?yīng)收率為20%，而且我們曾多次實(shí)驗(yàn)用3,4,5-三甲氧基苯胺重氮化制備3,4,5-三甲氧基苯酚但重現(xiàn)性不好。Han-WeiChu等人[7]，曾采用DMD通過2-羥基-4,6-二甲氧基苯乙酮制備2,5-二羥基-4,6-二甲氧基苯乙酮。但DMD的制備成本較高，而且需要柱層析純化。此外還曾參考文獻(xiàn)[8,9]用3,4,5-三甲氧基苯甲醛氧化制備3,4,5-三甲氧基苯酚，進(jìn)而制備2-羥基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮。但進(jìn)行多次實(shí)驗(yàn)，采用多種氧化條件，氧化3,4,5-三甲氧基苯甲醛都沒成功，這主要原因是因?yàn)?,4,5-三甲氧基苯甲醛在氧化過程中極易被氧化成醌。

經(jīng)過對(duì)文獻(xiàn)的反復(fù)篩選，我們以三甲氧基苯為起始原料，經(jīng)氧化、還原、傅-克?；⑺?、甲基化5步反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體2-羥基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑

1,3,5-三甲氧基苯（工業(yè)品，山東默銳化學(xué)有限公司），三氟化硼乙醚（分析純，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司），硫酸二甲酯（分析純，太倉市新湖化工助劑廠）。其它試劑均為市售分析純商品。

1.2 2,6-二甲氧基苯醌的合成

將K3Fe（CN）6（5g，0.015mol）溶解于水25g中，向其中加入1,3,5-三甲氧基苯（42g,0.25mol）和丙酮250g，于室溫?cái)嚢?，每?h，分5次加入過氧化氫（30%，85g,，0.75mol），攪拌15h，析出黃綠色固體，用甲醇脫色，得黃色固體34g，產(chǎn)率81%，純度99.7%; m.p.250～251℃（lit.[10]240～242℃）。

1.3 2,6-二甲氧基-對(duì)羥基苯的合成

將2,6-二甲氧基苯醌（3.1g，0.018mol）、保險(xiǎn)粉（12.5g，0.072mol），加入到40mL水中，加熱回流30min，溶液呈透明，冷卻到10℃左右，冷卻30min，過濾，水洗，真空干燥，得白色固體2.8g，產(chǎn)率90.0%，純度98.0%，m.p.160～161℃（lit.[11]159～161℃）。

1.4 2-羥基-4,6-二甲氧基-5-乙酰基苯乙酮絡(luò)合物的合成

將（12.6 g，0.074mol）2,6-二甲氧基-對(duì)羥基苯懸浮于100 mL二氯甲烷中，加入（56mL，0.59mol）乙酸酐，攪拌下向其中滴入33mL三氟化硼乙醚溶液，加熱回流3h,冷卻，有固體析出，抽濾，得黃色晶體19.4g，為2-羥基-4,6-二甲氧基-5-乙酰基苯乙酮絡(luò)合物，產(chǎn)率86.0%，純度99.0%，m.p.207～210℃。1.5 3,6-二羥基-2,4-二甲氧基苯乙酮的合成

將2-羥基-4,6-二甲氧基-5-乙?；揭彝j(luò)合物（14.5g，0.043mol），加入到70mL甲醇中攪拌回流5h，冷卻，加入到140mL水中，析出黃色晶體10.1g.，產(chǎn)率100%，純度96.0%，m.p.156～157℃（lit.[12]162～162.5℃）。

1.6 2-羥基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮的合成

3,6-二羥基-2,4-二甲氧基苯乙酮（22.3g，0.105mol），碳酸鉀（72.0g，0.522mol），硫酸二甲酯（13.2g，0.105mol），加入到400mL苯中，攪拌加熱回流16h，冷卻到室溫，加入500mL水，攪拌，固體碳酸鉀全部溶解，靜止分層，水層用冷1∶1鹽酸酸化至pH=2，析出黃色固體2.2g，為原料3,6-二羥基-2, 4-二甲氧基苯乙酮。苯層用120mL10%氫氧化鈉水溶液萃取，分出水層，用冷1∶1鹽酸酸化至pH=2，放入冰箱，冷卻固化，得褐色油狀固體18.1g，產(chǎn)率76.1%，純度99.0%，可直接用于下一步反應(yīng)。m.p. 36～40℃（lit.[60]m.p.33～36℃）。

2 結(jié)果與討論

2.1 2,6-二甲氧基苯醌的合成

2,6-二甲氧基苯醌可以通過1,3,5-三甲氧基苯氧化制取，常用的氧化劑有硝酸或雙氧水都可以做氧化劑。我們選用三種氧化體系，進(jìn)行氧化3,4,5-三甲氧基苯制備2,6-二甲氧基苯醌，分別為HNO3-EtOH、H2O2-AcOH、H2O2-Me2CO-K3Fe（CN）6氧化體系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 不同反應(yīng)體系的對(duì)比結(jié)果Table1 The comparison of different reaction systems

我們以HNO3-EtOH氧化體系進(jìn)行氧化，溶液呈黑紫色，得到黑色黏稠液體；從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，采用H2O2-AcOH氧化體系或H2O2-Me2CO-K3Fe（CN）6氧化體系，得到的產(chǎn)率差不多，但從經(jīng)濟(jì)成本上考慮，H2O2-AcOH氧化體系所用溶劑冰乙酸無法進(jìn)行回收而且用量較大，使反應(yīng)成本增加，而H2O2-Me2CO-K3Fe（CN）6氧化體系所用溶劑丙酮可以進(jìn)行回收利用，回收率為80%，所以本實(shí)驗(yàn)采用H2O2-Me2CO-K3Fe（CN）6氧化體系，氧化1,3,5-三甲氧基苯。

2.2 2,6-二甲氧基-對(duì)羥基苯的合成

2,6-二甲氧基-對(duì)羥基苯可通過還原2,6-二甲氧基苯醌制取，常用的還原苯醌的方法有用連二亞硫酸鈉還原或催化氫化還原。

實(shí)驗(yàn)采用連二亞硫酸鈉還原2,6-二甲氧基苯醌制備2,6-二甲氧基-對(duì)羥基苯，連二亞硫酸鈉不穩(wěn)定,溶于水后逐漸分解為亞硫酸鹽和硫代硫酸鹽，反應(yīng)式如下：

2S2O42-+H2O=S2O32-+2HSO3-

連二亞硫酸鈉Na2S2O4在稀堿介質(zhì)中是一種強(qiáng)還原劑，E0=-1.12V。

S2O42-+4OH-=2SO32-+2H2O+2e

用Na2S2O4作還原劑具有還原條件溫和，反應(yīng)快，收率高，產(chǎn)品純等優(yōu)點(diǎn)，但是價(jià)格較高，保存時(shí)易變質(zhì)。和催化氫化還原反應(yīng)比較，操作方便。

2.2.1 溶劑的選取

選用連二亞硫酸鈉（保險(xiǎn)粉）為還原試劑后，對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行選取。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 各種溶劑對(duì)比結(jié)果Table 2 The comparison of different solvents

由表可知，選用水為溶劑產(chǎn)率較高，純度較好，這主要是因?yàn)楸ｋU(xiǎn)粉是在水中分解后起到還原作用，只用水做溶劑，使保險(xiǎn)粉分解較完全，還原作用較強(qiáng)，而且用水可以使反應(yīng)溫度升高，使保險(xiǎn)粉的還原性增強(qiáng)。

2.2.2 單因素實(shí)驗(yàn)

還原試劑和溶劑確定后，對(duì)還原反應(yīng)的還原劑用量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度進(jìn)行單因素實(shí)驗(yàn)。結(jié)果見表3。

表3 還原反應(yīng)的單因素效果比較Table3 The comparison of one-factor ex?periments of reduction reaction

由表可知，第一組實(shí)驗(yàn)（序號(hào)1-3），只改變反應(yīng)溫度，其他條件不變，反應(yīng)隨溫度的增加，產(chǎn)率增加，當(dāng)達(dá)到100℃，也就是水的回流溫度時(shí)產(chǎn)率最高。第二組實(shí)驗(yàn)（序號(hào)3-5），只改變連二亞硫酸鈉的用量，其他條件不變時(shí)，當(dāng)物質(zhì)的量比為1∶4時(shí)，反應(yīng)效果較好，提高二亞硫酸鈉的用量，基本沒有變化。第三組實(shí)驗(yàn)（序號(hào)4、6、7），只改變反應(yīng)時(shí)間，其他條件不變時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為30min，純度和收率都很好,延長反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率雖稍有所提高，但純度不高，這可能是2,6-二甲氧基-對(duì)羥基苯在高溫條件下，反應(yīng)時(shí)間過長，又被還原為醌。

綜合上述的分析，選用連二亞硫酸鈉，溶劑為水，還劑用量為n醌∶n保險(xiǎn)粉=1∶4，反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時(shí)間為30min。

2.3 3,6-二羥基-2,4-二甲氧基苯乙酮的合成

3,6-二羥基-2,4-二甲氧基苯乙酮可以通過將2,6-二甲氧基-對(duì)羥基苯的傅-克酰基化，再水解來合成。在進(jìn)行傅-克?；磻?yīng)時(shí)，選用三氟化硼乙醚-醋酸酐-二氯甲烷的反應(yīng)條件得到高收率，高純度的2-羥基-4,6-二甲氧基-5-乙?；揭彝j(luò)合物。

文獻(xiàn)上相似化合物的水解條件是在鹽酸下進(jìn)行的，我們選用了鹽酸或氫氧化鈉和適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行水解，結(jié)果見表4。

表4 不同水解反應(yīng)的對(duì)比結(jié)果Table 4 The comparison of different hydrolysis reaction

由表4可知，直接使用甲醇回流，不用加入酸或堿可以得到高產(chǎn)率、高純度的3,6-二羥基-2,4-二甲氧基苯乙酮，因?yàn)橄人庀聛淼姆鹚釒椭渌?。用鹽酸進(jìn)行水解，原料不能夠完全轉(zhuǎn)化，主要是因?yàn)橄人庀聛淼呐鹚嵋种破浞磻?yīng)，使原料不能夠完全被轉(zhuǎn)化。用氫氧化鈉水解，由于氫氧化鈉的氧化性，使反應(yīng)產(chǎn)物被氧化，得到的產(chǎn)品復(fù)雜。

2.4 2-羥基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮的合成

對(duì)3,6-二羥基-2,4-二甲氧基苯乙酮進(jìn)行甲基化反應(yīng)，來制備2-羥基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮。

2.4.1 甲基化試劑的選擇

一般來說，化合物的甲基化采用的甲基化試劑有兩種，硫酸二甲酯和碘甲烷，碘甲烷的活性高于前者，首先對(duì)甲基化試劑進(jìn)行選擇。以丙酮為溶劑，加熱回流。比較硫酸二甲酯和碘甲烷，結(jié)果見表5。

表5 各種甲基化化試劑對(duì)比結(jié)果Table 5 The comparison of different methylation agents

由表可知，以碘甲烷為甲基化試劑進(jìn)行反應(yīng)得到產(chǎn)品的指標(biāo)要優(yōu)于硫酸二甲酯，但是差別不是很大，且硫酸二甲酯的價(jià)格要低于碘甲烷，所以，選擇硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化。

2.4.2 溶劑的選擇

甲基化試劑確定之后，我們對(duì)溶劑進(jìn)行選取，比較丙酮與苯的效果，結(jié)果見表6。

表6 各種溶劑對(duì)比結(jié)果Table 6 The comparison of different solvents

由表可知，選用苯為溶劑，增加反應(yīng)溫度，可以使產(chǎn)率提高很多，且純度較好。

2.4.3 單因素實(shí)驗(yàn)

甲基化試劑和溶劑確定后，對(duì)甲基化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間、催化劑用量、甲基化試劑用量進(jìn)行單因素試驗(yàn)。結(jié)果見表7。

表7 甲基化反應(yīng)的單因素效果比較Table 7 The comparison of one-factor experiment of methylation reaction

由表可知，第一組實(shí)驗(yàn)（序號(hào)1-2），只改變硫酸二甲酯的用量其他條件不變時(shí)，當(dāng)物質(zhì)的量比為1∶1.0時(shí)，反應(yīng)效果較好，提高硫酸二甲酯的用量，產(chǎn)率有所降低，硫酸二甲酯的增加使生成二取代甲基的量增加。第二組實(shí)驗(yàn)（序號(hào)1、3、4）改變反應(yīng)時(shí)間，當(dāng)時(shí)間為16h，純度和收率都很好，延長反應(yīng)時(shí)間基本沒有大的變化。第三組實(shí)驗(yàn)（序號(hào)3、5、6）改變催化劑無水碳酸鉀的用量，當(dāng)物質(zhì)的量比為1:5時(shí)，收率和純度指標(biāo)都很好，增大比例，沒有明顯變化。

綜合上述的分析，選用硫酸二甲酯甲基化試劑，用量為n原料∶n硫酸二甲酯=1∶1.0，溶劑為苯，催化劑碳酸鉀用量為n原料∶n碳酸鉀=1∶5，反應(yīng)時(shí)間為16h。

2.5 產(chǎn)物及中間體波譜分析

產(chǎn)物及中間體波譜分析見表8，證實(shí)了產(chǎn)物及中間體結(jié)構(gòu)。

表8 產(chǎn)物及中間體波譜分析Table 8 The spectrum analysis of the intermediate and product

3 結(jié)論

以三甲氧基苯為起始原料，經(jīng)氧化、還原、傅-克酰基化、水解、甲基化5步反應(yīng)完成其合成，并采用單因素實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了各步的反應(yīng)條件，總收率為48%，高于文獻(xiàn)值。

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Synthesis of 2-Hydroxy-4,5,6-trimethoxyacetophenone

NING Zhi-qiang1，TU Wei-jun2and LI Meng1
（1.Institute of Petrochemistry,Heilongjiang Academy of Sciences,Harbin 150040,China;2.The Representative Office of Air Force in Jiang XI,Nan Chang 330024,China）

The intermediate 2-hydroxy-4,5,6-trimethoxyacetophenone was synthesized via 5-step reactions which were oxidation,reduction, Friedel-Crafts acylation,hydrolysis and methylation with using trimethoxybenzene as raw material．And each step was optimized by the single factor test and the yield was 48%．The structure of the intermediates and the desired compounds were confirmed by IR and1H-NMR．

2-Hydroxy-4, 5, 6-trimethoxyacetophenone; oxidation; reduction; Friedel-Crafts acylation; hydrolysis; methylation

TQ 244.2

A

1001-0017（2013）02-0038-04

2012-09-10

寧志強(qiáng)（1971-），男，山東巨野人，高級(jí)工程師，主要從事精細(xì)化工方面研究。