局部晚期非小細(xì)胞肺癌治療新進(jìn)展

王東娟，呂喜英，劉蘭芳

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

局部晚期非小細(xì)胞肺癌治療新進(jìn)展

王東娟1，呂喜英2△，劉蘭芳2

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

非小細(xì)胞肺癌;局部晚期;治療

據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全世界新診斷的肺癌病例高達(dá)120萬(wàn)例，到2025年, 亞洲非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)將占80%。在世界范圍內(nèi)，肺癌是男性和女性首位的癌癥死因。近30年，我國(guó)肺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì),大城市中男性肺癌死亡率占所有惡性腫瘤的38%,女性占16%,均居首位。80%以上肺癌為NSCLC，可手術(shù)切除的約占25%。局部晚期非小細(xì)胞肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer,LANSCLC)是指已伴有縱隔淋巴結(jié)(N2)和鎖骨上淋巴結(jié)(N3)轉(zhuǎn)移、侵犯肺尖部和縱隔重要結(jié)構(gòu)(T4)，用現(xiàn)有的檢查方法未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC。侵犯縱膈重要結(jié)構(gòu)是指侵犯心包、心臟、大血管、食管和隆凸的NSCLC。

對(duì)于ⅢA(T1-3N2)NSCLC患者，治療以手術(shù)切除為主，對(duì)于N2切緣陽(yáng)性的術(shù)后輔以放化療;對(duì)于不可手術(shù)的ⅢA(T4 N0-1)NSCLC患者，ⅢB(T4侵犯心臟等N2-3)NSCLC患者，治療手段以同步放化療為主。近年來(lái)，外科手術(shù)、化療方案的選擇、放療劑量的標(biāo)準(zhǔn)及分子靶向藥物的應(yīng)用都取得了更多的進(jìn)展，使越來(lái)越多的NSCLC患者受益?，F(xiàn)就LANSCLC的治療進(jìn)展綜述如下:

1 外科治療

對(duì)于可手術(shù)切除的LANSCLC, 外科治療療效顯著優(yōu)于內(nèi)科治療。

1.1 N2肺癌 部分N2肺癌可獲得較好的手術(shù)效果。吳一龍[1]對(duì)532例肺癌分別行系統(tǒng)性縱膈淋巴結(jié)清掃術(shù)和縱膈淋巴結(jié)采樣術(shù)的隨機(jī)對(duì)照研究顯示,清掃術(shù)的中位生存時(shí)間為59個(gè)月,采樣術(shù)則為34個(gè)月,二者所含Ⅲ期病例的5年生存率分別為26.98%和6.18%,差異顯著。肺門縱膈淋巴結(jié)清掃作為肺癌手術(shù)的有機(jī)組成部分已成共識(shí)。

1.2 侵犯心臟大血管的局部晚期肺癌 2001年，周清華[2]報(bào)道外科治療侵犯心臟大血管的局部晚期肺癌349例,其中肺動(dòng)脈切除重建205例、部分左心房切除重建75例、上腔靜脈切除重建65例、胸主動(dòng)脈切除重建4例,手術(shù)死亡率僅0.6%,術(shù)后1、3、5、10 年生存率分別達(dá)79.36%、59.93%、33.14%和23.56%。其中肺切除合并肺動(dòng)脈切除重建者的5年生存率為38.24%,上腔靜脈切除重建者為29.67%,部分左心房切除重建者為31.23%,胸主動(dòng)脈切除重建者為33.33%。說(shuō)明肺切除及受侵心臟大血管切除重建能明顯提高患者的生存率, 并改善預(yù)后。

1.3 侵犯大氣道的局部晚期肺癌 通過(guò)隆突切除成形、支氣管袖式成形,使過(guò)去一些不能手術(shù)的中央型肺癌變?yōu)榭墒中g(shù)切除,或需行全肺切除的患者僅行肺葉切除,并達(dá)到同樣的手術(shù)徹底性。雖然施行隆突手術(shù)的常為T4患者,但5年生存率可達(dá)30%-45%。國(guó)外有學(xué)者報(bào)道[3],通過(guò)支氣管吻合重建、血管移植及替代，患者術(shù)后5年生存期超過(guò)30%。

1.4 體外循環(huán)技術(shù) 體外循環(huán)技術(shù)應(yīng)用于局部晚期肺癌手術(shù), 使原本常規(guī)方法不能切除的肺癌獲得局部完全切除, 如肺癌侵及肺動(dòng)脈干、左心房?jī)?nèi)巨大癌栓形成、腫瘤經(jīng)上腔靜脈侵入右心房等,以及部分隆突切除手術(shù)。

然而,外科手術(shù)也有一定的局限性。作為局部治療，外科手術(shù)的目的在于最大限度地清除肺癌組織，但對(duì)可能存在的隱匿病變或微轉(zhuǎn)移病變則無(wú)能為力。臨床上，即使是IA肺癌患者，5年生存率也僅70%，仍未達(dá)到100%，其中20%術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[4]。近年來(lái)，分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展給肺癌外科治療帶來(lái)全新理念，集中體現(xiàn)便是肺癌的分子分期[5]，分子分期是對(duì)傳統(tǒng)TNM分期的有效補(bǔ)充，將對(duì)外科適應(yīng)癥的選擇及綜合治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響;可從分子水平確定肺癌外科治療的根治性或姑息性，解釋同一分期肺癌外科治療療效的異質(zhì)性現(xiàn)象。

2 放射治療

在NSCLC的治療中，對(duì)局部病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移都需要引起重視，因?yàn)檫@兩方面都是NSCLC能否治愈的關(guān)鍵。對(duì)NSCLC的胸內(nèi)病灶，外科手術(shù)治療是首選，但是只限于早期患者。而對(duì)LANSCLC的治療以放射治療占主導(dǎo)地位，同時(shí)也可應(yīng)用于術(shù)后治療和對(duì)Ⅳ期病人的姑息性治療。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)在影像診斷和放療領(lǐng)域中應(yīng)用的進(jìn)展，三維適形放療(3DCRT)和調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)技術(shù)出現(xiàn)了。它們是建立在計(jì)算機(jī)技術(shù)在放療過(guò)程應(yīng)用的基礎(chǔ)上，包括腫瘤、正常組織和器官的三維結(jié)構(gòu)重建，同時(shí)包括放療計(jì)劃的制定、劑量計(jì)算、計(jì)劃驗(yàn)證、放療實(shí)施、過(guò)程記錄、質(zhì)量保證和質(zhì)量控制等各個(gè)方面。所有這些技術(shù)使得放療更加精確，而且放療劑量可以更好地集中在腫瘤上，使腫瘤周圍的正常組織耐受劑量降到最低，能夠在不增加正常組織受量、不增加放療并發(fā)癥的情況下，實(shí)施劑量遞增，從而得到更高的腫瘤局控率。3DCRT的基礎(chǔ)是三維多野照射，每個(gè)照射野都聚焦在同一點(diǎn)也即腫瘤中心。通過(guò)放療計(jì)劃設(shè)計(jì)系統(tǒng)(TPS)，這些照射野經(jīng)精確的設(shè)計(jì)，達(dá)到殺滅腫瘤和避免正常組織過(guò)高耐受量的目的。3DCRT適用于大多數(shù)不規(guī)則形狀的凸形腫瘤，但對(duì)于外形極不規(guī)則的腫瘤，尤其是凹形腫瘤或與重要臟器緊密聯(lián)系的腫瘤，3DCRT仍不能完全滿足需要。在這些情況下，IMRT就是最好的選擇。IMRT是在多野照射的基礎(chǔ)上，根據(jù)腫瘤的情況，每個(gè)照射野給不均勻的劑量，通過(guò)調(diào)節(jié)劑量強(qiáng)度達(dá)到適形照射的要求。

但是，不管哪種方式，由于局部晚期NSCLC病期較晚，且周圍有心臟、食管、脊髓等危及器官，以及正常肺組織的耐受劑量限制，用放療難以提高照射劑量。主要的治療毒副作用為放射性食管炎和放射性肺炎。

3 化學(xué)藥物治療

從分子水平及作用機(jī)制方面可將化療藥物分為四類:

3.1 直接破壞DNA的藥物 ⑴鉑類配合物:如順鉑、卡鉑。此類藥物利用鉑類部分與DNA同一條鏈的堿基或兩條鏈的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)。⑵烷化劑:如環(huán)磷酰胺(CTX)、馬利蘭等。這類藥物可引起DNA分子內(nèi)鳥(niǎo)嘌呤堿基N7或腺嘌呤N3分子的交聯(lián)。⑶DNA嵌合類抗癌藥:如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素等。此類藥物能插入DNA的雙螺旋鏈，改變DNA的模板性質(zhì)，抑制DNA聚合酶，從而抑制DNA、RNA的合成。

3.2 間接破壞DNA藥物 ⑴影響核酸合成的藥物，如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤等。⑵博萊霉素、絲裂霉素等，通過(guò)產(chǎn)生自由基引起堿基損傷和DNA鏈斷裂。⑶鬼臼乙叉苷等，可抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，使DNA與酶蛋白結(jié)合形成的易解離復(fù)合物趨于穩(wěn)定和僵化，從而使DNA鏈斷裂。

3.3 有絲分裂抑制劑 如長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿等，可與微管蛋白結(jié)合，阻止微小管的裝配。

3.4 蛋白質(zhì)合成的抑制劑 嘌呤霉素可在核糖體水平干擾遺傳信息的翻譯，影響蛋白質(zhì)的合成。

早期有關(guān)NSCLC新輔助治療的臨床研究主要針對(duì)Ⅲa期患者，一項(xiàng)于MD Anderson進(jìn)行的研究非常經(jīng)典[6]，該研究比較了Ⅲa期NSCLC患者隨機(jī)接受CTX、VP-16聯(lián)合順鉑方案化療3周期與僅接受手術(shù)治療的生存情況，結(jié)果新輔助化療組患者生存期明顯優(yōu)于單獨(dú)手術(shù)組，新輔助化療組3年和5年生存率分別為43%和36%，而單獨(dú)手術(shù)組只有19%和15%。近年來(lái)，新輔助化療主要選擇含鉑的兩藥聯(lián)合治療方案，SWOG9900[7]是一項(xiàng)有關(guān)新輔助化療的Ⅲ期臨床研究，335例NSCLC患者隨機(jī)分為兩組，一組接受紫杉醇聯(lián)合含鉑方案新輔助化療，另一組僅接受手術(shù)治療，此試驗(yàn)在進(jìn)行過(guò)程中由于多項(xiàng)其它相關(guān)研究結(jié)果顯示新輔助治療的明顯生存優(yōu)勢(shì)而提前終止，初步分析結(jié)果驗(yàn)證了新輔助治療的優(yōu)勢(shì)。

4 放/化療綜合治療

放療/化療綜合治療是目前被廣泛接受的LANSCLC的治療模式。根據(jù)隨機(jī)對(duì)照臨床研究(RCT)和Meta分析結(jié)果,證明LANSCLC放療/化療綜合治療優(yōu)于單純放射治療,而在放療與化療結(jié)合的形式上可分為序貫化、放綜合治療和同步化、放綜合治療兩種。比較兩種治療模式,同步化、放綜合治療則顯示出在療效方面優(yōu)于序貫治療,但同時(shí)帶來(lái)治療并發(fā)癥的增加[8-10]。對(duì)同時(shí)化放療的接受主要基于RTOG9410的結(jié)果[11]，RTOG9410將611例不能手術(shù)切除的Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC隨機(jī)分為3組:(1)序貫化療放射治療(SEQ):順鉑100 mg/m2,第1、29天,長(zhǎng)春花堿5mg/m2,每周1次,連用5周,放射治療在第50天開(kāi)始,60Gy/30次,每周5次。(2)同時(shí)化療放射治療(CON-QD):化療和放射治療方案和劑量同,放射治療在治療的第1天開(kāi)始。(3)同時(shí)化療+超分割放射治療(CON-BID):順鉑50mg/m2,第1、8、29、36天,VP-16 50mg Bid,第1、2周和第5、6周,放射治療在治療的第1天開(kāi)始,總量69.16Gy,11.2Gy Bid。結(jié)果:中位生存期分別為14.16、17.10、15.16個(gè)月，4年生存率分別為12%、21%和17%。非血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，同時(shí)化放療組高于序貫化放療組，三組急性和晚期非血液系統(tǒng)毒性分別為30%、48%、62%和14%、15%、16%。該研究結(jié)果顯示CON-BID并不優(yōu)于CON-QD,且前者急性和晚期毒性均大于后者。

結(jié)合2011年NCCN指南:不能手術(shù)的ⅢA期及ⅢB期NSCLC都以同步放化療為主要治療手段。綜合以上，同步放化療已成為L(zhǎng)ANSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。

2012年的ASCO會(huì)議提出，同步放化療后的鞏固化療不能使LANSCLC患者受益。在PubMed上系統(tǒng)檢索了從1995年1月1日至2011年11月31日之間的相關(guān)Ⅱ/Ⅲ期的臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)都是評(píng)價(jià)接受同步放化療治療的LANSCLC患者生存的研究，收集每個(gè)研究中相關(guān)數(shù)據(jù)，包括中位生存期和相應(yīng)的95%可信區(qū)間，并進(jìn)行匯總。結(jié)論:同步放化療后的鞏固化療不能使LANSCLC患者受益。

晚期NSCLC老年患者聯(lián)合放化療優(yōu)于單純放療，這是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)。納入受試者為不能手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者，年齡大于70歲。受試者被隨機(jī)納入到放化療組(60Gy+小劑量的卡鉑30mg/m2)和單純放療組。分層因素:東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)，分期(ⅢA或ⅢB期)和受試者來(lái)源機(jī)構(gòu)。主要終點(diǎn)為總生存率，并根據(jù)ECOG評(píng)分、分期和受試者來(lái)源機(jī)構(gòu)進(jìn)行分層分析。放化療組和單純放療組的中位生存期分別為22.4個(gè)月和16.9個(gè)月。

同步放化療的主要優(yōu)點(diǎn)在于:①放射治療主要?dú)幱贕2、M、G1期的癌細(xì)胞，而化療可作用于各期癌細(xì)胞，兩者聯(lián)用可互補(bǔ);②在放療的同時(shí)進(jìn)行化療，能殺傷全身微小轉(zhuǎn)移病灶，達(dá)到延長(zhǎng)生存期的目的[11];③化療后腫瘤縮小，局部血供改善，乏氧細(xì)胞減少，增強(qiáng)放射治療敏感性，同步放化療能干擾腫瘤細(xì)胞放射治療后的亞致死損傷后DNA修復(fù)[12];④與放化療分步進(jìn)行相比，同步放化療使總的療程縮短，從而提高生活質(zhì)量。

雖然同步放化療與序貫放化療相比，同步放化療能提高局部控制率和生存率,但急性反應(yīng)增加。

5 關(guān)于LANSCLC化療方案的選擇

在同期化療的方案中多含有鉑類藥物。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)CALGB9431對(duì)第3代化療新藥聯(lián)合順鉑的化療方案在不可切除的Ⅲ期NCSLC中的作用進(jìn)行了研究，試驗(yàn)組175人，隨機(jī)分為3組，分別接受吉西他濱＋順鉑、紫杉醇＋順鉑、長(zhǎng)春瑞濱＋順鉑的化療方案。結(jié)果:3組的有效率接近，分別為40%、33%和44%，全組中位生存期為17個(gè)月，超過(guò)了CALGB 以往的臨床研究。故目前推薦使用的藥物為第3代藥物加鉑類。

培美曲塞和卡鉑或順鉑聯(lián)合同步放化療后，以培美曲塞鞏固治療預(yù)后良好的不可手術(shù)ⅢA/ⅢB期NSCLC患者的II期研究，分析中位生存期、療效及毒性。結(jié)果顯示:培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑同步放化療治療局部晚期NSCLC耐受性好，容易接受。培美曲塞聯(lián)合順鉑的有效性較優(yōu)越，培美曲塞能安全用于同步放化療后的鞏固治療。

IPASS隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究對(duì)吉非替尼與紫杉醇+順鉑方案一線治療不吸煙或少吸煙肺腺癌亞洲患者的療效，顯示吉非替尼較TC方案顯著改善PFS，尤其對(duì)EGFR突變者療效好，而對(duì)于EGFR野生型幾乎無(wú)作用[13]。其它研究還顯示，GFR突變主要是由外顯子19的一段核苷酸缺失和外顯子21的點(diǎn)突變組成，以前者居多。EGFR外顯子19的突變可使小分子TKI的療效達(dá)到RR90%-100%、TTP12個(gè)月、OS34個(gè)月，外顯子21的突變達(dá)到RR60%、TTP5個(gè)月、OS8個(gè)月[14、15]。貝伐單抗是一個(gè)重組的人源化IgG1單克隆抗體，可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)結(jié)合，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細(xì)胞表面相互作用。比較重要的ECOG4599研究，將878名局部晚期NSCLC 患者在原來(lái)標(biāo)準(zhǔn)方案GP基礎(chǔ)上加或不加貝伐單抗，隨機(jī)分為2組，發(fā)現(xiàn)加貝伐單抗組與不加貝伐單抗組的中位生存期比為12.3:10.3個(gè)月(P=0.003)，PFS為6.2:4.5個(gè)月(P＜0.001)，RR為35%:15%(P＜0.001)[16]。此研究首次將晚期NSCLC的中位生存期提高到12個(gè)月以上。西妥昔單抗聯(lián)合一線方案治療NSCLC仍引人矚目，F(xiàn)LEX[17]是繼E4599研究后又一個(gè)單克隆抗體加化療在NSCLC治療中獲益的研究，與單純化療的對(duì)照組相比，OS為11.3:10.1個(gè) 月(P=0.044)，RR為36%:29%(P=0.012)，PFS均為4.8個(gè)月，兩組無(wú)差別。西妥昔單抗與吉非替尼不同，它不要求EGFR突變，只要有表達(dá)就行，因此，使用范圍大大擴(kuò)展。

2012年ASCO會(huì)議提出Lux-Lung3試驗(yàn)[18](阿法替尼一線治療EGFR突變肺腺癌)，阿法替尼是第二代雙重不可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)抑制EGFR和HER-2兩種受體。對(duì)于常見(jiàn)突變(Del19＋L858R)患者人群，阿法替尼較化療顯著延長(zhǎng)PFS，分別為13.6:6.9個(gè)月(P＜0.001)，并降低53%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。安全性與既往阿法替尼研究一致，最常見(jiàn)的不良事件為腹瀉與皮疹，容易控制，且治療中斷率較低。Lux-Lung3是迄今規(guī)模最大的首次以培美曲塞聯(lián)合順鉑作為對(duì)照組，阿法替尼治療EGFR突變肺癌的全球前瞻性研究，結(jié)果證明了阿法替尼一線治療EGFR突變的肺腺癌患者能顯著延長(zhǎng)PFS，延緩了肺癌相關(guān)癥狀惡化，并提高生活質(zhì)量。

目前，克唑替尼加入一線治療行列,2012年版NCCN指南推薦:對(duì)于ALK陽(yáng)性的NSCLC患者，一線治療可選擇克唑替尼。近年來(lái)，EML4-ALK已成為靶向治療研究的新寵。在腺癌、從未吸煙或少量吸煙的患者中，EML4-ALK融合的機(jī)率高，且與ALK陰性的NSCLC患者相比，ALK陽(yáng)性患者年齡較輕，但預(yù)后較差。克唑替尼是ALK和C-MET基因或其變異體的雙重阻斷劑。2011年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)克唑替尼用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性NSCLC的一線治療?？诉蛱婺崾欠窨捎糜诙€治療，目前一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究(PROFILE1007)對(duì)克唑替尼與其它二線治療方案進(jìn)行了比較，我們也期待結(jié)果的發(fā)表。克唑替尼加入一線治療無(wú)疑是NSCLC患者靶向治療的一項(xiàng)重大突破，但是盡管有效率比較高(＞80%)，但克唑替尼治療有效的患者通常在用藥1年后就會(huì)發(fā)生耐藥，所以，探明克唑替尼耐藥機(jī)制及如何克服耐藥仍有待進(jìn)一步研究探索。

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(綜述講座欄目編輯:張玉亭)

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1004-6879(2013)06-0520-04

2013-07-03)

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