慢性肉芽腫病臍血移植過程中發(fā)生屎腸球菌敗血癥1例

肖劍文，溫賢浩，管賢敏，于 潔

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科 400014）

接受造血干細胞移植特別是臍血造血干細胞移植（CBT）的患兒由于移植過程中發(fā)生中性粒細胞缺乏、黏膜損害和免疫功能重建緩慢，故常出現(xiàn)嚴(yán)重的危及生命的細菌感染。屎腸球菌是一種革蘭陽性球菌，目前，國內(nèi)常用的益生菌多含有該菌群［1］。本文將1例 X－連鎖慢性肉芽腫?。╔－CGD）患兒接受CBT過程中因服用益生菌而發(fā)生屎腸球菌敗血癥報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患兒，男，1歲4個月，同卵雙胎之小雙，出生后1個月余開始出現(xiàn)反復(fù)肺炎、腹瀉、皮膚化膿、頜下及腹股溝區(qū)淋巴結(jié)膿腫，多次痰液及膿液培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌肺炎亞種、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，先后診斷為“反復(fù)呼吸道感染、化膿性淋巴結(jié)炎、膿皰瘡”等。給予抗感染、局部切開引流等治療后有所好轉(zhuǎn)，但皮膚感染、肺炎反復(fù)發(fā)作。查體：右頸部及右側(cè)腹股溝區(qū)皮膚較多膿性滲出，雙肺呼吸音粗，心音有力律齊。腹軟，肝脾未捫及。血常規(guī)：紅細胞（RBC）4.09×1012／L，血紅蛋白（Hb）100g／L，白細胞（WBC）13.31×109／L，中性粒細胞（N）0.52，淋巴細胞（L）0.46，嗜酸性粒細胞（E）0.02，血小板（PLT）302×109／L；胸部CT：肺部結(jié)節(jié)性病變；硝基四唑氮藍（NBT）試驗及呼吸爆發(fā)試驗明顯異常低于正常。雙胎之大出生后有類似表現(xiàn)，1歲時因肺炎死亡?；純?、雙胎之大及母親均檢測到X－CGD相關(guān)基因－CYBB基因突變：exon9，c1122del G，E375fsx385。根據(jù)患兒出生后反復(fù)化膿性感染、NBT試驗、呼吸爆發(fā)試驗、家族史及基因檢測結(jié)果，X－CGD診斷明確。

1.2 移植治療過程 患兒確診為X－CGD，因無HLA相合同胞及無關(guān)骨髓供者，故采用HLA不全相合臍血行CBT。預(yù)處理方案為白消安（BU）、環(huán)磷酰胺（CTX）及兔抗人胸腺細胞球蛋白（ATG）（BU 40mg×4d，CTX 550mg×4d，ATG 25mg×4d），采用前列地爾注射液預(yù)防靜脈閉塞性病變（VOD）、環(huán)孢素及甲潑尼松防治移植物抗宿主?。℅VHD）。因移植前患兒有腹瀉，故開始預(yù)處理后家屬自行給予媽咪愛（北京韓美藥品有限公司）0.5～1g，每日1～2次間斷口服約10d。臍血回輸后第6天血常規(guī)三系降低明顯：RBC 3.15×1012／L，Hb 82 g／L，WBC 0.02×109／L，PLT 15×109／L，出現(xiàn)持續(xù)高熱，血培養(yǎng)及腹股溝區(qū)深靜脈置管管道培養(yǎng)菌均提示單一屎腸球菌生長，對萬古霉素、利奈唑烷敏感。給予泰能、萬古霉素抗感染、特爾津升白細胞及靜脈注射丙種球蛋白支持等治療后，患兒第9天體溫下降至正常，第14天停用泰能及萬古霉素。

1.3 植入情況 造血恢復(fù)情況：第11天WBC 0.51×109／L；第12天 WBC 0.98×109／L，中性粒細胞絕對值（ANC）0.82×109／L；第14天 WBC 2.1×109／L，ANC 1.62×109／L。第35天PLT 21×109／L；第47天 PLT 133×109／L；第30天 Hb 100g／L，第45天Hb 120g／L。第33天短陣重復(fù)序列（STR）檢測，供者細胞100%，確認臍帶血干細胞完全植入，第100天血型完全轉(zhuǎn)變?yōu)楣┱哐汀Ｒ陨蠙z測提示患兒CBT移植成功。

1.4 預(yù)后 現(xiàn)為移植后5個月，患兒未再出現(xiàn)皮膚及淋巴結(jié)化膿性感染，無腹瀉發(fā)生；復(fù)查胸部CT正常；隨訪免疫功能：免疫球蛋白、補體、NBT及呼吸爆發(fā)試驗均完全正常。

2 討 論

本例患兒原發(fā)疾病為X－CGD，屬于一種少見的原發(fā)性免疫缺陷?。≒ID），系基因突變導(dǎo)致編碼中性粒細胞和單核細胞內(nèi)的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPPH）氧化酶缺陷，吞噬細胞無法殺傷各種過氧化氫酶陽性的細菌和真菌而發(fā)病，主要表現(xiàn)為慢性反復(fù)感染及肉芽腫形成［2］。該患兒根據(jù)病史、家族史、NBT試驗、呼吸爆發(fā)試驗及基因檢測可確診。通過抗感染治療CGD患兒生命可明顯延長，但異基因造血干細胞移植是目前惟一能根治CGD的方法，供者首選HLA相合的同胞供者，其次為相合的無關(guān)供者或臍帶血［3］。本例患兒無HLA相合的同胞及無關(guān)供者，僅有不全相合的臍血，故采用HLA不全相合臍血進行移植。

媽咪愛是一種含有腸球菌、枯草芽孢桿菌的復(fù)方微生態(tài)制劑，常用于消化不良、食欲不振、腸道菌群紊亂引起的腹瀉、便秘、腹脹、腸道內(nèi)異常發(fā)酵，使用抗生素引起的腸黏膜損傷等癥狀。使用抗生素引起的腸黏膜損傷等癥屎腸球菌（Enterococcus Faecium，EF）屬腸球菌屬，過去認為是對人體無害的腸道共生菌，故微生態(tài)制劑中常添加EF起到調(diào)節(jié)腸道菌群的作用［4］。但近年來研究已經(jīng)證實EF是嚴(yán)重的條件致病菌，具有潛在致病性［5］。近年來，由于插入性操作的增加、廣譜抗生素和免疫抑制劑廣泛使用，使屎腸球菌感染日益增加，已成為醫(yī)院感染的重要病原菌［5］。EF可引起多種感染，臨床上以尿路感染及術(shù)后留置導(dǎo)管引起感染最為常見，確診主要依據(jù)細菌培養(yǎng)檢測［6］。

一般認為，抗生素大量使用或宿主免疫力低下時，宿主與腸球菌之間的共生狀態(tài)失衡，易致細菌移位，腸球菌離開正常寄居部位進入其他組織，侵襲破壞宿主組織細胞并耐受宿主的非特異性免疫應(yīng)答，引起感染性疾病的發(fā)生［6］。常見的感染為尿路感染、皮膚軟組織感染，重者可引起腹腔感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎和腦膜炎等，病死率達21.0%～27.5%［6］。因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）建議益生菌中不宜使用腸球菌。

EF導(dǎo)致的感染主要見于免疫力低下或過量使用抗生素的患者［6］，如 HIV 患者［7］、接受干細胞移植患者［8］等更加容易發(fā)生嚴(yán)重EF感染。本例患兒原發(fā)疾病為CGD，在造血干細胞移植過程中出現(xiàn)中心粒細胞缺乏、免疫功能更加抑制的情況下因腹瀉服用含有EF的益生菌后出現(xiàn)EF感染所致敗血癥，疑為腸道黏膜免疫功能受損狀況下含腸球菌的微生態(tài)制劑引起細菌移位?；純核幟粼囼烇@示該腸球菌對萬古霉素敏感，經(jīng)萬古霉素抗感染治療后病情很快緩解，最終痊愈。本例患兒為首例報道的干細胞移植過程中因服用含有EF的益生菌導(dǎo)致的EF敗血癥，其診療經(jīng)過提示對于免疫抑制狀態(tài)下的患兒使用EF存在相當(dāng)大的風(fēng)險，應(yīng)盡量避免使用。

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