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      (2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成*

      2013-03-26 06:02:18張偉萍史海健
      合成化學 2013年5期
      關鍵詞:曲班哌啶凝血酶

      劉 兵,杲 婷,張偉萍,史海健

      (南京工業(yè)大學化學化工學院,江蘇南京 210009)

      阿加曲班【(2R,4R)-4-甲基-1-{N2-[(R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉磺?;?2-精氨酰基}-2-哌啶羧酸(Ⅰ,Chart 1)】是一種選擇性的直接凝血酶抑制劑,并具有調節(jié)內皮細胞的功能、抑制血管收縮、下調各種導致炎癥和血栓的細胞因子[1~3],可用于缺血性腦梗死急性期病人的抗凝治療等。

      Ⅰ由L-精氨酸衍生化而成,包含精氨酸(A),哌啶B),喹啉(C)的三腳架結構。其中的結構片段哌啶環(huán)衍生物的合成研究非常重要[5,6],尤其是羧基和甲基構型的構建對合成Ⅰ至關重要。目前,對單一構型的4-甲基-2-哌啶甲酸的合成主要集中在活性較強的兩個中間體(4a和4b)及其衍生物的研究,并已成為國內外學者研究的重點和熱點[7,8]。

      本文以具有重要活性的Ⅰ的中間體(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(4a)為目標分子,設計了一條簡短、易行的合成路線:首次以S-(-)-α-苯乙胺(1)為原料,3?分子篩為除水劑,采用一鍋法合成了 1-(1-芐基)-6-乙氧羰基-4-甲基-3,4-二氫哌啶(3),收率58.7%。以10%Pd/C為催化劑,對3進行催化氫化脫芐合成了4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(4,Scheme 1),收率96%;4通過減壓分餾得 4a,含量 95%,d/e為 90%,其結構經1H NMR,IR和MS確證。

      Scheme 1

      Chart 1

      1 實驗部分

      1.1 儀器與試劑

      X-4型顯微熔點儀(溫度未校正);Bruker MD 300(或500)MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Nicolet AVATAR-360型紅外光譜儀(KBr壓片);雙聚焦 VG-ZAB-MS型質譜儀(70 eV)。

      所用試劑均為分析純,其中二氯甲烷用前經干燥除水。

      1.2 合成

      (1)3的合成

      在三口燒瓶中加入乙醛酸乙酯6.6 g(63.6 mmol)和甲苯7.6 mL,攪拌下回流反應30 min。加入經活化的3?分子篩14.8 g和二氯甲烷100 mL,于 0 ℃滴加 1 7.9 g(63.6 mmol),滴畢,于 0℃反應1 h(TLC監(jiān)測)。加入異戊二烯8.8 g(127.2 mmol),于 -78℃ 依次滴加三氟醋酸(TEA)7.3 g(63.6 mmol)和三氟化硼乙醚 9.2 g(63.6 mmol),滴畢,于-78℃反應3 h。用飽和碳酸氫鈉溶液調至 pH 7~8,用二氯甲烷(3×50 mL)萃取,合并有機相,用飽和食鹽水洗滌,無水MgSO4干燥,減壓蒸除溶劑后經快速硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=60∶1]純化得白色固體 3 10.2 g,收率 58.7%,m.p.40℃ ~41℃,[α]- 2.6°(c1.0,CHCl3);1H NMR δ:7.18 ~ 7.35(m,5H),5.25(brs,1H),4.16(q,J=7.1 Hz,2H),4.04(dd,J=6.5 Hz,2.2 Hz,1H),3.96(q,J=6.7 Hz,1H),3.16 ~3.12(m,1H),2.93(d,J=16.5 Hz,1H),2.56 ~ 2.52(m,1H),2.32(d,J=16.9 Hz,1H),1.66(s,3H,CH3),1.34(d,J=6.7 Hz,3H,CH3),1.26(t,J=7.1 Hz,3H,CH3);IR ν:3 058,3 026(=CH),2 971,2 927,1 732(C=O),1 485,1 460(C=C),1 373(C -H),1 184,1 155(C -N),1 043,1 030,752,697 cm-1;MSm/z:274{[M+H]+,100%}。

      (2)4的合成

      在圓底瓶中加入3 50 mg(0.18 mmol)和乙酸乙酯10 mL,攪拌使其溶解;加入10%Pd/C 10 mg,于室溫/101.4 kPa條件下加氫反應10 h。硅藻土助濾,濾餅用少量乙酸乙酯洗滌,合并濾液與洗液,減壓除去溶劑得無色油狀液體4 29 mg,收率96%,1H NMR驗證4為trans/cis(13/87)的混合物。將其減壓分餾(柱長40 cm,外溫115℃),收集餾份1[(83℃ ~85℃)/0.933 kPa]和餾份2[(92 ℃ ~93 ℃)/0.933 kPa],經1H NMR 驗證,餾份1中trans/cis=35/65,餾份2中trans/cis=5/95,即餾份2以4a為主。4a:[α]+14.0°(c5,EtOH);1H NMR δ:4.16(q,2H),3.29 ~3.27(m,1H),3.15 ~ 3.14(m,1H),2.62 ~2.60(m,1H),1.98 ~ 1.96(m,1H),1.87(s,1H),1.49 ~1.62(m,2H),1.27(t,3H),1.11 ~1.05(m,2H),0.95(d,J=6.6 Hz,3H);IR ν:2 959,2 927(C -H),2 846,1 735(C=O),1 456,1 380(變形 C -H),1 267,1 181(酯基C -O),1 127(C -N),1 098,1 024,793 cm-1;MSm/z172{[M+H]+,100%}。

      2 結果與討論

      2.1 合成

      采用兩種方法合成3。按文獻[9,10]方法分步由1合成2,再合成3;采用本文設計的一鍋法直接由1合成3。兩種方法的實驗結果見表1。由表1可見,一鍋法縮短了反應時間(由35 h縮短至3 h),提高了收率(由44%提高至58.7%),但反應溫度則由室溫降至-78℃。

      表1 兩種方法的結果對比Table 1 Comparison of result of two methods

      在合成4時,采用催化氫化反應,反應的立體化學為順式加氫,所以主要得到順式產物。通過1H NMR和IR分析可以看出,粗品4中,trans/cis=13/87。由于兩個異構體的極性差異不大,經多次條件實驗和工藝優(yōu)化,選用了減壓分餾的方法,可得到trans/cis=5/95(1H NMR分析),其[α]+14.0°(c=5,EtOH),而文獻[16]值則為 +11.5°,由此可見分餾所得的的比旋光度較高,說明其中4a含量居多。當Ⅰ中4-甲基-2-哌啶甲酸的構型為(2R,4S)時,活性較高,其凝血酶抑制指數為 0.24 μM[11],僅次于 4b 的凝血酶抑制指數(0.019 μM)。

      3 結論

      (1)以S-(-)-α-苯乙胺為原料,3? 分子篩為除水劑,一鍋法合成了 1-(1-芐基)-6-乙氧羰基-4-甲基-3,4-二氫哌啶(3),簡化了實驗操作,收率由文獻的44%提高至58.7%。

      (2)以10%Pd-C為催化劑(用量為底物的20%),由 3 一步合成了 4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(4),trans/cis=13/87,收率96%。

      (3)通過減壓分餾的方法成功分離出了cis-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯,含量 95%;另外,經旋光度比較,其中主要異構體為(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。

      該合成路線簡短、經濟、收率高。該方法易于放大生產。

      [1]袁麗娟,劉愛民,劉蕾.新型凝血酶抑制劑阿加曲班[J].中國新藥雜志,2005,14(2):230 -234.

      [2]許俊堂.阿加曲班臨床應用的進展[J].血栓與止血學,2007,12(4):180 -182.

      [3]Kadouri P C,Comesse S.Recent advances in asymmetric synthesis of pipecolic acid and derivatives[J].Amino Acids,2005,29(2):101 -130.

      [4]李振東,樊軍,張宗偉.哌啶酸及其衍生物合成的研究進展[J].化學通報,2006,69:1 -7.

      [5]Alegret C,Santacana F,Riera A.Enantioselective synthesis oftrans-4-methylpipecolic acid[J].J Org Chem,2007,72(20):7688 -7692.

      [6]Shuman R T,Ornstein P L,Paschal J W,et al.An improved synthesis of homoproline and derivatives[J].J Org Chem,1990,55:738 -741.

      [7]Cossy J,Belotti D.Direct diastereoselective synthesis of(± )-cis- and(± )-trans-4-methylpipecolic acid and derivatives[J].Tetrahedron Letters,2001,42:2119-2120.

      [8]Cossy J,Belotti D.A short synthesis of argatroban:A potent selective thrombin inhibitor[J].Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters,2001,11:1989 -1992.

      [9]Bailey P D,Wilson R D,Brown G R.Enantio-and diastereo-selective synthesis of pipecolic acid derivatives using the Aza-Diels-Alder reaction of imines with dienes[J].J Chem Soc Perkin Trans 1,1991,62:1337 -1340.

      [10]Bailey P D,Brown G R,Wilson R D.Asymmetric synthesis of pipecolic acid derivatives using the Aza-Diels-Alder reaction [J].Tetrahedron Asymmetry,1991,2(12):1263 -1282.

      [11]Okamoto S,Kikumoto A H,Tonomura S,et al.Potent inhibition of thrombin by the newly synthesized arginine derivative No.805.The importance of stereostructure of its hydrophobic carboxamide portion[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,1981,101(2):440 -446.

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