洛鉑聯(lián)合依托泊苷方案治療小細(xì)胞肺癌近期療效的觀察

于清清 王明玉

(濟南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院山東省腫瘤醫(yī)院院 山東濟南 250117)

洛鉑(Lobaplatin，LBP)是由德國ASAT公司創(chuàng)新研發(fā)的第三代鉑類抗腫瘤藥物，其化學(xué)名為1，2－二氨基－環(huán)丁烷－乳酸合鉑，它作用機理與順鉑(pDD)相似，可與DNA鏈共價結(jié)合形成Pt－GG和Pt－AG的鏈內(nèi)交叉連接，阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，干擾腫瘤細(xì)胞的正常細(xì)胞周期，致其生長停滯甚至死亡[1，2]。另外，洛鉑比PDD有更好的水溶性，抗瘤譜廣，且與PDD沒有交叉耐藥性[3]。雖然國外研究認(rèn)為LBP單藥治療SCLC的療效欠佳，如Fiebig等[4]對19例早期化療后復(fù)發(fā)SCLC給予 LBP單藥化療，未觀察到CR或PR，2例SD，可能與多程化療后的繼發(fā)耐藥性和累積毒性相關(guān)，但國內(nèi)學(xué)者馮光麗等的研究[5]發(fā)現(xiàn)，單藥LBP治療34例的RR為38.3% ，其中復(fù)治者RR可達(dá)25.0%，且國內(nèi)關(guān)于EL方案(即洛鉑聯(lián)合依托泊苷的)治療SCLC的研究[6]表明，EL方案治療初治的小細(xì)胞肺癌療效也較好，如楊振剛[6]等關(guān)于EL方案治療廣泛期SCLC的研究顯示，其有效率為72.4%。本研究選擇2011年6月至2013年1月我科采用EL方案治療的初治SCLC患者56例的近期療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

資料與方法

1.一般資料:56例初治小細(xì)胞肺癌患者均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診。納入標(biāo)準(zhǔn)包括:全身體質(zhì)狀態(tài)評分 PS(WHO ECOG)為0～2;預(yù)期生存時間＞3個月;均經(jīng)CT或PET－CT證實至少有一處可測量的病灶;骨髓儲備正常，血常規(guī)檢查:白細(xì)胞＞4.0×109/L，血小板 ＞100 ×109/L，血紅蛋白 ＞10.0g/L;心肝腎功能基本正常;無嚴(yán)重合并癥且無第二原發(fā)腫瘤。臨床分期采用國際肺癌研究協(xié)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，分為局限期(limited disease，LD)和廣泛期(extended disease，ED)，局限期是指病變局限于一側(cè)胸腔或縱隔，但不包括有有明顯的上腔靜脈壓迫、聲帶麻痹和胸腔積液;廣泛期是指有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，即除LD外的其他情況，同時參考2012年的NCCN指南，將惡性胸腔積液、心包積液歸為ED。56例小細(xì)胞肺癌的患者基本臨床特征如下，男性:35例，女性:21例;年齡:40～73歲，中位年齡:64歲;局限期:20例，廣泛期:36例;其中腦轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移15例，肝轉(zhuǎn)移7例，腎上腺轉(zhuǎn)移2例，對側(cè)鎖骨上及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各2例，胸腔積液5例，心包積液8例(表1)。

表156 例患者的基本臨床特征(例數(shù)，%)

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2.治療方法:EL方案的具體用藥:洛鉑30mg/m2加入5%葡萄糖注射液溶液中靜脈滴注lh，d1;依托泊苷100mg/m2加入生理鹽水250～500 ml中靜滴1h，d1～3;每3周為1個周期?；熐俺Ｒ?guī)應(yīng)用5－HT3受體拮抗劑(如鹽酸昂丹司瓊、托換司瓊等)預(yù)防胃腸道反應(yīng)，出現(xiàn)骨髓抑制的患者給予對癥支持治療，其中白細(xì)胞減少者，給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，若伴有粒細(xì)胞減少性感發(fā)熱染者，還應(yīng)同時給予抗生素治療;中重度貧血者可給予輸血治療;血小板降低者，應(yīng)用白介素－11治療。

3.評價標(biāo)準(zhǔn):按照"實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版"(RECIST1.1)評價近期療效，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進展(progression disease，PD)。連續(xù)用藥2個周期或以上評價療效以CR和PR的總例數(shù)計算有效率(response rate，RR)?；颊咴谥委熎陂g每周血常規(guī)檢查2次，每周期行心電圖、肝腎功能檢查各一次。不良反應(yīng)按照"NCI分度標(biāo)準(zhǔn)第3版"(NCI－CTC－3)判斷，分為0～I(xiàn)V度，完成1周期化療后即可評價，若出現(xiàn)III～I(xiàn)V度不良反應(yīng)者可進行相應(yīng)的劑量調(diào)整或更換化療方案。

結(jié) 果

1.治療情況及近期療效:56例患者完成2～6個周期化療，總化療周期為218個，平均3.9個周期，中位化療周期為3.3個。所有患者均可進行療效評價，其中CR 6例(12.5%)，PR 39例(69.6%)，SD 10 例(17.8%)，PD 1 例(1.8%);總有效率為 82.1%(45/56)。

2.不良反應(yīng):患者的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，貧血的發(fā)生率為58.9%(33/56)，未出現(xiàn)III～I(xiàn)V度貧血;白細(xì)胞下降的發(fā)生率為89.3%(50/56)，Ⅲ度為28.6%(16/56)，未出現(xiàn) IV 度白細(xì)胞下降，有10例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少感染，給予抗生素及集落細(xì)胞刺激因子治療后好轉(zhuǎn)，1例患者因III度白細(xì)胞下降于下1周期對洛鉑進行了劑量調(diào)整，減少原劑量的40%;血小板下降發(fā)生率為42.9%(24/56)，3例出現(xiàn)Ⅲ度血小板下降，未發(fā)現(xiàn)明顯的出血傾向，預(yù)防性應(yīng)用止血藥物及IL－11治療后，血小板恢復(fù)正常，此后未再出現(xiàn)III～I(xiàn)V度血小板降低。惡心/嘔吐的發(fā)生率為62.5%(35/56)，僅有2例發(fā)生了III度惡心/嘔吐。BUN/Cr升高的發(fā)生率為33.9%(19/56)，未出現(xiàn)III～I(xiàn)V度BUN/Cr升高。3例患者發(fā)生脫發(fā)。未見Ⅲ～Ⅳ度的腹瀉及神經(jīng)毒性，未觀察到III～I(xiàn)V度心肝腎功能損傷，無治療相關(guān)死亡(表2)。

表2 EL方案治療非小細(xì)胞肺癌的主要不良反應(yīng)(例，%)

討 論

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是一種高度惡性且預(yù)后較差的惡性腫瘤，約占肺癌總數(shù)的約15%[8]，SCLC具有癌細(xì)胞倍增時間短、增殖速度快，并有高度侵襲性，往往診斷時已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。約2/3的SCLC患者確診時已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了根治性手術(shù)的機會[9]，對于中晚期SCLC患者而言，化療仍然是重要的治療方法[10，11]，可以延長生存期、減輕臨床癥狀，提高生存質(zhì)量。初治的 SCLC對化療藥物的敏感性比較高[9，12－13]。目前，SCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案仍然是EP方案[14－15]，但PDD的胃腸道反應(yīng)、腎毒性及耳毒性等都較重，尤其是胃腸道反應(yīng)[16－17]，有些患者由于不能耐受III～I(xiàn)V度胃腸道反應(yīng)而終止治療，這極大地限制了EP方案在SCLC治療中的臨床應(yīng)用。然而，國內(nèi)許多針對洛鉑治療小細(xì)胞肺癌的研究越來越多[5－6]，其結(jié)果表明LBP單藥或者聯(lián)合VP－16治療SCLC的療效較好，毒副反應(yīng)小，患者耐受性好。

本研究顯示EL方案治療初治小細(xì)胞肺癌的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制，III～I(xiàn)V度白細(xì)胞降低及血小板降低發(fā)生分別為28.6%、5.4%，未出現(xiàn)III～I(xiàn)V度貧血，僅3例患者出現(xiàn)III度血小板降低，查體未發(fā)現(xiàn)明顯的皮膚出血點及其他出血傾向，應(yīng)用升血小板藥物后血小板可恢復(fù)正常。值得注意的是，EL方案出現(xiàn)III～I(xiàn)V惡心/嘔吐的發(fā)生率僅為3.4%，僅2例出現(xiàn)III度惡心嘔吐，未出現(xiàn)嚴(yán)重的水電解質(zhì)紊亂癥狀，給予止吐及補液治療后，患者惡心嘔吐減輕，并與下一周期加強了止吐治療，未再出現(xiàn)III～I(xiàn)V度惡心嘔吐。ALT/AST及BUN/Cr均未出現(xiàn)III～I(xiàn)V度升高，因此EL方案的肝腎毒性較小。

綜上所述，EL方案對于初治的SCLC療效好，不良反應(yīng)主要為骨髓抑制作用，胃腸道反應(yīng)輕，肝腎毒性小，安全耐受性好。但本研究的樣本量仍較少，有待更大樣本量的研究以期獲得更確切的結(jié)論。

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