丙戊酸鈉治療急性腦出血臨床療效觀察

郭熙雄，張美彪

（浙江省蘭溪市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，浙江蘭溪321100）

·論 著·

丙戊酸鈉治療急性腦出血臨床療效觀察

郭熙雄，張美彪

（浙江省蘭溪市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，浙江蘭溪321100）

目的評價丙戊酸鈉治療急性自發(fā)性腦出血的臨床療效。方法發(fā)病6h內(nèi)的急性自發(fā)性腦出血患者124例隨機分為治療組和對照組。除常規(guī)治療外，治療組給予丙戊酸鈉600mg/d口服治療3周，對照組給予相同療程的安慰劑治療。結(jié)果2組在年齡、體質(zhì)量、血壓、血腫量及Glasgow昏迷量表等評分基線值上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；入院72h后2組血腫量差異無統(tǒng)計學(xué)意義；入院7d后2組血腫量變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但2組腦水腫量差異無統(tǒng)計學(xué)意義；發(fā)病3個月后治療組美國國立衛(wèi)生研究院卒中評估量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、Bartgek指數(shù)評分及改良Rankin量表評分較對照組均有顯著的改善；治療組預(yù)后不良率顯著降低。兩組藥物不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論丙戊酸鈉早期干預(yù)急性自發(fā)性腦出血安全且有效。

腦出血；丙戊酸；血腫

原發(fā)性腦出血具有很高的病死率和致殘率，然而迄今尚無特殊的治療方法，對于沒有明確手術(shù)指針的患者，目前仍以脫水、止血、控制血壓、防治并發(fā)癥等常規(guī)治療為主，但藥物療效差強人意［1－2］。丙戊酸鈉作為抗癲癇的一線藥物在臨床已應(yīng)用多年，最近研究［3］發(fā)現(xiàn)丙戊酸除抑制γ-氨基丁酸受體外，還能調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)并具有調(diào)控凋亡等作用。國外學(xué)者研究［4］發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉在腦出血動物模型中具有顯著神經(jīng)保護(hù)作用，本研究的目的在于探

索丙戊酸鈉早期干預(yù)對腦出血患者是否安全和有效。

1 資料與方法

1．1 研究對象：2008年8月—2011年12月我院收治的起病6h內(nèi)的自發(fā)性腦出血患者130例（其中6例中途因病情變化采取手術(shù)治療而排除），診斷均經(jīng)頭顱CT證實。均排除年齡＜18歲及＞75歲的患者；計劃手術(shù)的患者；病前服用抗凝劑及凝血障礙患者；妊娠或哺乳；既往腦卒中病史并遺留明顯的神經(jīng)功能障礙；創(chuàng)傷、動脈瘤、動靜脈畸形、腫瘤等引起的繼發(fā)性出血；Glasgow昏迷量表評分（Glasgow Coma Scale，GCS）≤5分；嚴(yán)重肝腎功能障礙。

1．2 分組及干預(yù)：124例患者隨機分為丙戊酸鈉治療組（63例）和安慰劑對照組（61例）。入院后按中國急性腦出血治療指南接受脫水、止血、控制血壓、防治并發(fā)癥等常規(guī)治療，所用藥物種類2組基本一致。治療組3次/d服用丙戊酸鈉（湖南湘中制藥）600mg共3周；對照組予相同療程的安慰劑片口服治療。有吞咽功能困難的患者予胃管注入藥物或安慰劑。

1．3 臨床評價：入院即刻、72h和7d后復(fù)查頭顱CT，估算血腫量和水腫量。在入組即刻和（或）3個月時評估美國國立衛(wèi)生研究院卒中評估量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）、Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）以及GCS。以mRS 4～6分定義為預(yù)后不良。所有評估者均需對分組不知情。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS11.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 基線特征：2組年齡、體質(zhì)量、血壓、血腫量凝血酶原時間、GCS和NIHSS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。2．2 影像學(xué)分析：丙戊酸對腦出血早期期血腫擴(kuò)大作用效果與安慰劑類似。入院7d后，丙戊酸鈉治療組對血腫的吸收明顯快于安慰劑對照組（P＜0.05），但對水腫作用效果不明顯。見表2。

表1 2組基線特征比較Table 1 Com parison of baseline characteristics between two groups ±s）

表1 2組基線特征比較Table 1 Com parison of baseline characteristics between two groups ±s）

MAP：mean arterial pressure；Hematoma vol：hematoma volume；PT：prothrombin time；GCS：Glasgow Coma Scale；NIHSS：National Institutes of Health Stroke Scale

Groups n Age（years）Bodymass（kg）MAP（mmHg）Hematoma vol（mL）PT（s）GCS（scores）NIHSS（scores ）Contral 61 58.7±13.6 68.4±17.3 132.4±10.3 23 22.1±8.6 11.9±2.7 13.8±3.1 11.2±2.8 .5±9.7 12.6±3.2 14.2±2.9 10.6±2.7 Treatment 63 60.1±16.4 65.7±19.6 129.9±11.6

表2 2組不同時間點影像學(xué)表現(xiàn)Table 2 Change in volumetry of hemorrhage and edema overtime between two grups ±s，mL）

表2 2組不同時間點影像學(xué)表現(xiàn)Table 2 Change in volumetry of hemorrhage and edema overtime between two grups ±s，mL）

*P＜0.05 vs contral group by t testC.H.V：the change of hematoma volume

Groups n 72h 7d Hematoma C.H.V Edema Contral 61 26.1±10.0 2.6±2.8 10.3±4.3 22.0±9 Hematoma C.H.V Edema 18.5±8.8 .7 4.1±2.0 17.4±7.8 Treatment 63 24.2±9.4 2.1±2.2 9.2±3.6 19.3±8.5 4.9±2.1*

2．3 臨床療效：發(fā)病3個月后治療組NIHSS、mRS及BI評分較對照組均有顯著改善，同時丙戊酸治療能顯著降低3個月后的預(yù)后不良率。見表3。

表3 2組3個月后臨床評價比較Table 4 Com parison of clinical outcom e at 3 months between two groups ±s，scores）

表3 2組3個月后臨床評價比較Table 4 Com parison of clinical outcom e at 3 months between two groups ±s，scores）

*P＜0.05 vs contral group by t test ＃P＜0.05 vs contral group byχ2testmRS：Modified Rankin Scale；NIHSS：National Institutes of Health Stroke Scale；BI：Barthel index；P.O.R：the poor outcome rate

Groups n MRS NIHSS BI P.O.R（％）Contral 61 3.8±1.1 17.2±1.7 44.7±13.6 29.5 Treatment 63 1.5±1.0*3.8±1.4*65.4±16.2*12.7＃

2．4 不良反應(yīng)：2組均無明顯藥物不良反應(yīng)事件報告。2組治療前后血檢未見明顯肝功能及骨髓抑制現(xiàn)象。無患者因為藥物耐受問題退出本試驗。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示在急性自發(fā)性腦出血患者中早期應(yīng)用丙戊酸鈉能加快血腫吸收和神經(jīng)功能恢復(fù)，減少不良預(yù)后且無明顯不良反應(yīng)。但是應(yīng)用該藥并不能顯著減少發(fā)病后72h內(nèi)的血腫擴(kuò)大，對腦水腫也無顯著療效。

本研究的納入對象絕大部分是高血壓腦出血患者，這也是臨床上所能見到的最主要的腦出血發(fā)病類型。迄今為止腦出血的治療仍是一個神經(jīng)內(nèi)外科的難題，手術(shù)效果不明確［5］，也缺乏特異性的內(nèi)科治療方法［6］。理論上針對血腫擴(kuò)大的治療最有可能獲得最明顯的治療效果，但是現(xiàn)有的大型隨機雙盲對照臨床試驗對減少血腫擴(kuò)大所能達(dá)到的治療效果證據(jù)不足［7］。有學(xué)者［4］在動物模型研究中發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉顯示能顯著減少24h內(nèi)血腫量，但是這一現(xiàn)象并沒有在本研究中出現(xiàn)。盡管丙戊酸鈉治療組患者72h內(nèi)的血腫擴(kuò)張有所減輕，但與安慰劑對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與丙戊酸鈉所用劑量差異相關(guān)。動物模型研究中多應(yīng)用600mg· kg－1·d－1［4］，而臨床研究中為減少并發(fā)癥應(yīng)用劑量約為10mg·kg－1·d－1。在腦出血超早期給予大劑量丙戊酸鈉短期的沖擊治療是否安全有效，還需要進(jìn)一步的臨床驗證。

丙戊酸鈉加快腦血腫吸收的機制目前并不明了，這可能與丙戊酸通過抑制組蛋白去乙?；刚{(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用相關(guān)，這一作用可能會通過某種機制加快吞噬細(xì)胞向血腫部位聚集并提升吞噬等功能從而促使血腫加快吸收。盡管加快血腫吸收在理論上能加快神經(jīng)功能的恢復(fù)，但是這可能并非丙戊酸取得療效的惟一原因，在腦出血動物模型研究中發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉通過顯著抗凋亡作用發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［4］，這或許是丙戊酸鈉能使腦出血患者獲益的另一重要原因。

丙戊酸鈉由于其影響多種重要底物的基因轉(zhuǎn)錄而越來越受重視。在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中，大量關(guān)于丙戊酸鈉治療非癲癇的臨床研究已經(jīng)展開［8］，但大部分并沒有取得令人興奮的結(jié)果［9］。本研究結(jié)果提示丙戊酸鈉可能在腦卒中治療中取得令人意想不到的結(jié)果，其確切療效有待大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步觀察。

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（本文編輯：劉斯靜）

EFFICACY AND SAFETY OF VALPROIC ACID FOR ACUTE INTRACEREBRAL HEMORRHAGE

GUO Xixiong，ZHANG Meibiao
（Department of Neurosurgery，the People′s Hospital of Lanxi City，Zhejiang Province，Lanxi321100，China）

Objective The purpose of the study was to investigate the efficacy and safety of valproic acid in patientswith intracerebral hemorrhage.MethodsA total of 124 patients within 6 hours of acute intracerebral hemorrhagewere randomly divided into treatment group and contral group whowere treated by valproic acid 600mg/d，ormatching placebo，in addition to standard care.The volumes of the hematoma and edema were analyzed with brain CT scans.Efficacy measuresweremodified Rankin Scale（mRS），Barthel index（BI）and the National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）.ResultsBoth groupswere well matched for prognostic variable including Glasgow Coma，body mass，age，and initial volumes of the lesions.The volume of the hematoma and edema at 72 hours were similar in two groups. Valproic acid treatment significantly reduced the volumes of hematoma but not edema at 7d as compared with the volumes in the control group（P＜0.05）.NIHSS，mRS and BI in patients treated with valproic acid were ameliorated significantly greater than in patients of control group.Mortality and adverse events were similar in both groups，while the poor outcome rate was significantly lower in valproic acid-treated group than that in control group.ConclusionThese Results suggest that valproic acid may be safe and efficacious in patientswith acute intracerebral hemorrhage.

cerebral hemorrhage；valproic acid；hematoma

R743.3

A

1007-3205（2013）05-0519-03

2012－05－02；

2012－09－20

郭熙雄（1972－），男，湖北武穴人，浙江省蘭溪市人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事顱腦外傷、腦血管疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.05.009