奧拉西坦的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用相關(guān)性評(píng)價(jià)

杜 杰（綜述），張志清，楊秀嶺（審校）

（1.河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院藥劑科，河北邢臺(tái)054016；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，河北石家莊050000）

·綜 述·

奧拉西坦的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用相關(guān)性評(píng)價(jià)

杜 杰（綜述）1，張志清2，楊秀嶺（審校）2

（1.河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院藥劑科，河北邢臺(tái)054016；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，河北石家莊050000）

奧拉西坦；分子作用機(jī)制；藥代動(dòng)力學(xué)；綜述文獻(xiàn)

奧拉西坦（oxiracetam），1974年首先由ISF公司研制成功，1987年在意大利以Neuromet批準(zhǔn)上市。自從上市以來，由于其療效肯定而得到廣泛應(yīng)用，已有注射劑、膠囊劑等劑型。奧拉西坦經(jīng)美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)，除作為老年癡呆治療藥物外，還可用來治療多種原因引起的學(xué)習(xí)、記憶衰退（如低氧、外傷及神經(jīng)退行性病變和慢性腦功能不全），兒童

智障，老年性衰退綜合征等，奧拉西坦目前還被用于治療血管性癡呆、各種癡呆、器質(zhì)性腦病綜合征等。

1 奧拉西坦的結(jié)構(gòu)

奧拉西坦是一種環(huán)γ-氨基丁酸類的促智藥，其化學(xué)名稱為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式為C6H10N2O3，相對(duì)分子質(zhì)量為158 160。

2 奧拉西坦的作用機(jī)制

2．1 作用于膽堿能系統(tǒng)：奧拉西坦可以逆轉(zhuǎn)或者阻止由于東莨菪堿導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶能力降低，拮抗其引起的逆行性遺忘。其作用機(jī)制為調(diào)節(jié)相應(yīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元，對(duì)中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生擬膽堿作用，提高乙酰膽堿的濃度，并利用突觸后膽堿能受體的負(fù)反饋機(jī)制而發(fā)生作用［1］。國(guó)外還有相關(guān)文獻(xiàn)［2］報(bào)道，奧拉西坦可以增強(qiáng)大鼠腦部海馬區(qū)釋放由K＋導(dǎo)介的乙酰膽堿，對(duì)于老年大鼠的作用尤為明顯，但不能影響乙酰膽堿酯酶的活性。

2．2 作用于蛋白酶A：促智藥大多是通過激活蛋白酶A而發(fā)生作用［3］。比較奧拉西坦實(shí)驗(yàn)組和生理鹽水對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組前后患者認(rèn)知能力和空間記憶能力均有顯著提高，且升高的程度與蛋白酶A活性升高程度成正比。研究［4］還證實(shí)，奧拉西坦通過影響γ-蛋白激酶A活化進(jìn)程，從而增加蛋白激酶A的活性，提高D2小鼠的記憶功能。

2．3 作用于中樞谷氨酸系統(tǒng)：興奮性氨基酸受體有代謝性谷氨酸受體、離子型谷氨酸受體，后者又可以分為N-甲基-D-門冬氨酸受體、海人藻酸受體和α-氨基羥甲基惡唑丙酸3種受體亞型。對(duì)于α-氨基羥甲基惡唑丙酸敏感受體，奧拉西坦可以起到正性調(diào)節(jié)的作用，從而促使小腦細(xì)胞的Ca2＋內(nèi)流，使得大鼠大腦皮層中的α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體與配體最大程度的結(jié)合［5］。大腦長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)與大腦學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)，是其電生理基礎(chǔ)。奧拉西坦可以促進(jìn)大腦海馬區(qū)突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。N-甲基-D-門冬氨酸受體與奧拉西坦結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮加強(qiáng)記憶的功效。國(guó)外文獻(xiàn)［6］報(bào)道，在大鼠相關(guān)性試驗(yàn)中，預(yù)先給予奧拉西坦，可以對(duì)抗N-甲基-D-門冬氨酸受體拮抗劑對(duì)于被動(dòng)回避條件反射的損傷。

2．4 作用于外周皮質(zhì)類固醇激素：Mondadori等［6］研究發(fā)現(xiàn)，切除腎上腺后，口服1、10、100、1 000、3 000mg/kg奧拉西坦、茴拉西坦、吡拉西坦均不產(chǎn)生療效，由此可以推斷γ-氨基丁酸衍生物類促智藥提高記憶的作用與劑量不存在相關(guān)關(guān)系，進(jìn)而可以得到結(jié)論，抑制內(nèi)源性甾體合成或抑制醛固酮受體可以阻斷奧拉西坦的促智作用［7］。

3 奧拉西坦的藥動(dòng)學(xué)

劉治軍等［8］對(duì)奧拉西坦的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物體內(nèi)奧拉西坦消除迅速，血漿蛋白結(jié)合率低，平均為10.5％。在大鼠體內(nèi)，奧拉西坦的代謝符合一室模型，T1/2與劑量無關(guān)，AUC與Cmax與劑量成正比。給予小鼠奧拉西坦灌胃液100mg/kg后，3h內(nèi)有80％藥物代謝，藥物吸收后臟器內(nèi)藥物濃度從高到低分別是心臟、肝臟、腎臟、肌肉組織和腦。

國(guó)外相關(guān)研究［9］證明奧拉西坦對(duì)于心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)不存在影響。在人體試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，24h內(nèi)藥物中84％從尿中排出。0.8g，2次/d，連續(xù)給藥7d后，沒有發(fā)生藥物蓄積，表觀分布容積沒有明顯改變。

魏春敏等［10］對(duì)奧拉西坦的研究表明，10例健康受試者單次靜脈注射2g和多次給藥，劑量為2g，1次/d，連續(xù)7d。血清中奧拉西坦的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Tmax均為30min。2組的半衰期分別為（3.84±0.64）h、（4.14±0.82）h，平均滯留時(shí)間分別為（4.39±0.39）h、（4.87±0.69）h。且在男性、女性間藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 奧拉西坦的毒理學(xué)

奧拉西坦的毒性較小。大鼠和小鼠靜脈注射給藥，半數(shù)致死量都大于10g/kg，比格犬靜脈注射給藥的半數(shù)致死量為5g/kg，口服給藥的半數(shù)致死量大于10g/kg。無三致反應(yīng)。Son等［11］對(duì)奧拉西坦人體的耐受性進(jìn)行了研究，結(jié)論是在0.4～2g/d的劑量范圍內(nèi)，無不良反應(yīng)發(fā)生，血壓、呼吸、心率、肝功能、腎功能均正常。

5 奧拉西坦的臨床應(yīng)用

5．1 奧拉西坦治療輕型腦傷的臨床應(yīng)用：張濤等［12］對(duì)于入選的48例受試者進(jìn)行觀察，利用事件相關(guān)電位P300的檢測(cè)，評(píng)價(jià)奧拉西坦的治療效果。實(shí)驗(yàn)分2個(gè)階段進(jìn)行。第1階段，試驗(yàn)組和對(duì)照組個(gè)24例，采用隨機(jī)雙盲陽性藥物對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)每位患者在接受藥物治療前、后進(jìn)行P300測(cè)定。第2階段為開放模式，分別對(duì)2組進(jìn)行P300測(cè)定，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，經(jīng)過21d的藥物治療后，平均反應(yīng)時(shí)間和波潛伏期均縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提

示2組藥物對(duì)患者的認(rèn)知功能有所改善。

方波等［13］對(duì)符合實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的86例患者進(jìn)行研究，受試者年齡21～55歲，均存在不同程度的記憶力減退。對(duì)照組給予尼莫地平，口服20mg/次，3次/d，連續(xù)30d。治療組在口服尼莫地平基礎(chǔ)上加用奧拉西坦，口服0.8g/次，3次/d，連續(xù)30d。在治療前和療程結(jié)束后，使用簡(jiǎn)易智力狀況檢查法（mini-mental state state examination，MMSE）分值和日常生活表（barthel-index，BI）分?jǐn)?shù)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。治療組30d后的MMSE值為8.26±1.54，對(duì)照組30d后的MMSE值為1.12±0.23，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明奧拉西坦顯著提高了MMSE值。治療組30d后的BI增加值為1.22±0.21，對(duì)照組30d后的BI增加值為13.30±2.37，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明奧拉西坦也可以顯著提高BI值。從而可以認(rèn)為奧拉西坦對(duì)治療輕型腦傷患者有效。

5．2 奧拉西坦對(duì)CPB心臟手術(shù)患者腦損傷的作用：患者在體外循環(huán)下進(jìn)行心臟手術(shù)，術(shù)后會(huì)出現(xiàn)部分神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，對(duì)此預(yù)防和治療的主要思路是減少危險(xiǎn)因素和加用神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑。在對(duì)60例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)，奧拉西坦能明顯降低手術(shù)前后的MMSE值，試驗(yàn)組的降幅略小于對(duì)照組，可以得出結(jié)論，奧拉西坦對(duì)于減輕CPB患者大腦損傷具有顯著療效［14］。

5．3 奧拉西坦對(duì)于腦出血患者的療效：田學(xué)文等［15］采用隨機(jī)、雙盲、多中心、空白對(duì)照研究方法，對(duì)于符合高血壓腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)的159例患者進(jìn)行研究。給藥方法，經(jīng)過2周洗脫期后，隨機(jī)給予奧拉西坦或安慰劑6粒（奧拉西坦0.4g/粒），每月進(jìn)行Barthel分?jǐn)?shù)、長(zhǎng)谷川癡呆量表、神經(jīng)功能缺損、血壓、心率、生化檢查。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組Barthel分?jǐn)?shù)每月都高于對(duì)照組（P＜0.05），證明奧拉西坦能促進(jìn)患者提高自理能力。長(zhǎng)谷川癡呆表的數(shù)值每月高于對(duì)照組，提示奧拉西坦對(duì)于提高患者的認(rèn)知能力具有明顯效果。對(duì)于神經(jīng)功能損量表的比較結(jié)果同上。說明奧拉西坦能促進(jìn)高血壓腦出血患者術(shù)后恢復(fù)，可作為治療選擇藥物。

5．4 奧拉西坦對(duì)于癡呆的療效：寧彤等［16］選擇符合阿爾茨海默癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的200例患者研究，其中奧拉西坦組用藥0.8g，3次/d，療程2個(gè)月，對(duì)照組給予吡拉西坦0.8g，3次/d，療程2個(gè)月。治療結(jié)束后，利用MMSE、自發(fā)性腦功能障礙表進(jìn)行分析測(cè)試，結(jié)果表明奧拉西坦能改善阿爾茨海默病患者的生活質(zhì)量和認(rèn)知能力。

5．5 奧拉西坦在兒童型腦病治療中的效果：兒童的大腦在未發(fā)育成熟的階段，由于損傷而易產(chǎn)生腦性癱瘓，其典型癥狀為姿勢(shì)異常、中樞性活動(dòng)障礙。此病的治療難度大，預(yù)后差，是兒童主要致殘?jiān)蛑?。孟慶萍等［17］對(duì)64例腦癱合并癲癇的患兒進(jìn)行觀察。對(duì)照組治療方案，日常生活、運(yùn)動(dòng)、器械訓(xùn)練，丙戊酸鈉，按摩。試驗(yàn)組治療方案，在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用奧拉西坦，10mg/kg，靜脈滴注，1次/d，14d為1個(gè)療程，進(jìn)行4～6個(gè)療程。2組的應(yīng)答、認(rèn)人識(shí)物、運(yùn)動(dòng)等多項(xiàng)功能都有提高，治療組提高的幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.85，P＜0.05）。而奧拉西坦的作用機(jī)制使得在用于此類疾病的過程中，既可以起到保護(hù)腦細(xì)胞的作用，又能對(duì)抗癲癇起到一定的協(xié)同作用，解決了傳統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物的弊端，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

6 奧拉西坦與相關(guān)性藥物聯(lián)合使用

6．1 奧拉西坦＋尼莫地平：血管性癡呆是一種獲得性腦功能損傷，發(fā)病原因是腦血管疾病引發(fā)的功能障礙，表現(xiàn)為腦皮質(zhì)及其神經(jīng)元的缺血缺氧，進(jìn)而會(huì)造成大腦的慢性損傷引發(fā)癡呆。尼莫地平是雙氫吡啶類鈣拮抗劑，通過擴(kuò)張腦血管增加血流量，拮抗各種原因引起的腦血管痙攣。尼莫地平作為常規(guī)治療藥物，在治療血管性癡呆時(shí)被大量使用。梁雁等［18］根據(jù)奧拉西坦的藥理作用，認(rèn)為其與尼莫地平聯(lián)合應(yīng)用，效果應(yīng)該優(yōu)于單獨(dú)使用尼莫地平。為證實(shí)這一理論，選擇150例患者進(jìn)行觀察比較。150例患者隨機(jī)分為3組，每組50例，為別為奧拉西坦組、尼莫地平組和聯(lián)合用藥組。治療前、后利用MMSE積分法評(píng)價(jià)藥效。結(jié)果，奧拉西坦組總有效率82％，尼莫地平組總有效率60％，聯(lián)合用藥組總有效率92％。奧拉西坦組藥效優(yōu)于尼莫地平組（χ2＝4.86，P＜0.05），聯(lián)合用藥組藥效優(yōu)于尼莫地平組（χ2＝14.0，P＜0.01）。兩藥聯(lián)合使用能夠明顯提高患者的智力，減輕癡呆。

6．2 奧拉西坦＋血塞通：對(duì)于高血壓腦出血的治療，臨床常用藥物是血塞通。血塞通是中成藥制劑，其主要成分是三七總皂甙，它能清除氧自由基和改善機(jī)體的抗氧化能力，阻止水腫的發(fā)生，同時(shí)對(duì)缺血組織起到保護(hù)作用，促進(jìn)缺血組織的功能恢復(fù)。而奧拉西坦對(duì)神經(jīng)功能的作用，療效確定，兩者聯(lián)合使用，對(duì)于治療腦出血具有突出的效果。張艷華［19］發(fā)現(xiàn)血塞通和奧拉西坦聯(lián)合使用，對(duì)于腦水腫、改善腦

部供血和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等方面都取得顯著效果。

7 奧拉西坦的不良反應(yīng)

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)有關(guān)奧拉西坦的不良反應(yīng)報(bào)道較少，該藥使用后可出現(xiàn)焦慮、失眠、頭痛、心悸、胃部不適、皮疹、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶一過性升高等癥狀，但以上出現(xiàn)的癥狀均較輕，不用做特殊處理，未經(jīng)治療，療程結(jié)束停藥后自動(dòng)消失。趙桂萍等［20］進(jìn)行的327例患者奧拉西坦臨床觀察中，沒有發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。華金寶［21］對(duì)50例高血壓腦出血患者所做的研究中，僅發(fā)現(xiàn)2例不良反應(yīng)，1例為頭痛，1例為腹瀉，癥狀輕微，發(fā)生在增加劑量的過程中，未作任何處理，癥狀自行緩解消除，沒有因?yàn)椴荒苣褪芏顺鲅芯康牟±?。所有患者均未出現(xiàn)重要臟器的不良反應(yīng)。

劉曉東等［22］報(bào)道了1例奧拉西坦新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)；患者，男性，44歲，因腰椎管內(nèi)占位性病變?nèi)朐盒猩窠?jīng)鞘瘤切除術(shù)，術(shù)后給予預(yù)防感染、降顱壓、改善神經(jīng)細(xì)胞功能等常規(guī)治療；奧拉西坦滴注后15min，患者出現(xiàn)抽搐、大汗，面部、四肢紫紺；立刻停藥，給予心電監(jiān)護(hù)，腎上腺素1mg、地塞米松5mg靜脈注射后，癥狀緩解，搶救成功。

可見，奧拉西坦自從上市以來，越來越受到關(guān)注，醫(yī)學(xué)界、藥學(xué)界對(duì)于它的藥理作用及藥效已達(dá)成共識(shí)。隨著醫(yī)學(xué)界和藥學(xué)界同仁們的不斷探索，奧拉西坦將會(huì)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用。

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（本文編輯：劉斯靜）

R962

A

1007-3205（2013）05-0617-04

2012－05－02；

2012－06－20

河北省2011年醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃（20110202）

杜杰（1981－），女，河北邢臺(tái)人，河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院藥師，理學(xué)碩士，從事藥物代謝和藥物相互作用研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.05.049