尼妥珠單抗放療增敏作用研究進(jìn)展

陳 靜 綜述 馮林春 審校

解放軍總醫(yī)院 放射治療科，北京 100853

隨著放射物理、放射生物及相關(guān)學(xué)科的進(jìn)展，放療在腫瘤治療中的作用日益提高。然而，放射線(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞造成損傷的同時(shí)也會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞啟動(dòng)一系列修復(fù)機(jī)制，從而導(dǎo)致放射抗拒，降低放療效果。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是細(xì)胞分化和生長(zhǎng)的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在正常細(xì)胞表達(dá)很低，當(dāng)其過(guò)表達(dá)或異?；罨瘯r(shí)，不僅促進(jìn)腫瘤形成而且參與放射誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞損傷修復(fù)機(jī)制，與放射抗拒和不良預(yù)后密切相關(guān)。近年來(lái)，以西妥昔單抗為代表的抗EGFR單克隆抗體在腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用。同時(shí)，西妥昔單抗聯(lián)合放療的臨床前及臨床研究進(jìn)展為尼妥珠單抗聯(lián)合放療的研究奠定了基礎(chǔ)。尼妥珠單抗是我國(guó)第一個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)上市的人源化單克隆抗體，能夠識(shí)別人EGFR的表達(dá)，特異性結(jié)合于EGFR胞外結(jié)構(gòu)域Ⅲ區(qū)，阻斷EGFR與配體的結(jié)合及其下游信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)揮增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞放射敏感性，提高放療療效和抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)的作用。尼妥珠單抗單藥臨床前研究顯示h-R3在過(guò)度表達(dá)EGFR的腫瘤組織中具有抗腫瘤增殖和促細(xì)胞凋亡的活性。與此同時(shí)，h-R3可導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在RNA和蛋白質(zhì)水平表達(dá)的下調(diào)，抑制腫瘤血管的生成。此外，h-R3可以使細(xì)胞周期停滯在對(duì)放療相對(duì)敏感的G0/G1期，使對(duì)放療抗拒的S期細(xì)胞合成減少[1]。

單克隆抗體的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們的特異性很強(qiáng)，然而，當(dāng)它們包括很大比例的外源異種組分時(shí)可能會(huì)引起致命的免疫應(yīng)答反應(yīng)。由于尼妥珠單抗是人源化的抗體，上述的情況并不適合該單克隆抗體。與此同時(shí)，尼妥珠單抗與EGFR的親和力和其他EGFR單抗有所不同，它與EGFR為雙價(jià)結(jié)合，而其他單抗為單價(jià)、雙價(jià)同時(shí)結(jié)合，導(dǎo)致尼妥珠單抗選擇性結(jié)合EGFR中高度表達(dá)的組織細(xì)胞，與低度表達(dá)EGFR的組織細(xì)胞結(jié)合不穩(wěn)定。因此，尼妥珠單抗發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)其不良反應(yīng)較其他抗EGFR單克隆抗體低[2]。隨著EGFR高表達(dá)的腫瘤對(duì)放射治療抵抗性的增加，尼妥珠單抗作為一種安全性更高的放射增敏劑成為可能。本文就尼妥珠單抗在放療中的作用進(jìn)行綜述。

1 尼妥珠單抗聯(lián)合放療的臨床前研究

Akashi等[3]通過(guò)尼妥珠單抗聯(lián)合放療作用于EGFR不同表達(dá)水平的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株的體內(nèi)外研究顯示，尼妥珠單抗抑制H292細(xì)胞株(EGFR高表達(dá)，野生型)和Ma-1細(xì)胞株(EGFR高表達(dá)，突變型)EGFR磷酸化，增強(qiáng)了放療的抗腫瘤效應(yīng)。而尼妥珠單抗對(duì)EGFR低表達(dá)的H460細(xì)胞株(EGFR野生型)、H1299細(xì)胞株(EGFR野生型)、G1975細(xì)胞株(EGFR突變型)未起到上述作用。該研究表明尼妥珠單抗具有增強(qiáng)放療對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株抗腫瘤效應(yīng)的作用，這種作用與EGFR的表達(dá)水平有關(guān)，而與突變類(lèi)型無(wú)關(guān)。在尼妥珠單抗聯(lián)合X射線(xiàn)照射對(duì)肺腺癌細(xì)胞A549的體外研究中，尼妥珠單抗單獨(dú)應(yīng)用對(duì)A549細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖未見(jiàn)明顯抑制作用，而尼妥珠單抗聯(lián)合照射組的A549存活細(xì)胞數(shù)明顯少于單純照射組，說(shuō)明尼妥珠單抗增加了照射對(duì)A549細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用[4]。

古巴最近一項(xiàng)尼妥珠單抗與西妥昔單抗對(duì)外陰鱗狀細(xì)胞癌A431細(xì)胞株放療增敏作用的對(duì)比性研究表明，兩種單抗分別聯(lián)合放療都可以使死亡細(xì)胞比例增加，表現(xiàn)出放療增敏作用。盡管西妥昔單抗的這種細(xì)胞毒效應(yīng)是尼妥珠單抗的1.7倍，但兩者之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]。

顏瑩等[6]進(jìn)行的尼妥珠單抗聯(lián)合γ射線(xiàn)對(duì)人食管癌Ec109細(xì)胞生長(zhǎng)影響的研究顯示，尼妥珠聯(lián)合照射對(duì)Ec109細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用最強(qiáng)(45.77%)，明顯高于尼妥珠單抗組(31.48%)和單純照射組(35.71%)。尼妥珠單抗聯(lián)合照射組細(xì)胞出現(xiàn)明顯的G2期阻滯和細(xì)胞凋亡，G2期細(xì)胞和凋亡細(xì)胞所占比例最高。

德國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)尼妥珠單抗與西妥昔單抗對(duì)惡性腦膠質(zhì)瘤U87MG裸鼠模型放療敏感性的體內(nèi)研究，兩種單抗均提高了惡性腦膠質(zhì)瘤U87MG的放射敏感性，提高了放療的抗腫瘤效應(yīng)。另外，尼妥珠單抗縮小了皮下腫瘤血管的面積，抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖。西妥昔單抗并沒(méi)有表現(xiàn)出這種明顯的抗腫瘤血管形成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的效應(yīng)，只是西妥昔單抗阻滯EGFR下游信號(hào)通路的效應(yīng)比尼妥珠單抗更明顯[7]。

花永虹等[8]選用尼妥珠單抗與放療聯(lián)合，研究其對(duì)鼻咽癌CNE-2細(xì)胞放療敏感性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CNE-2細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)與放射劑量、尼妥珠單抗?jié)舛却嬖谝欢▌┝?濃度依賴(lài)關(guān)系，隨著尼妥珠單抗?jié)舛鹊脑黾?，CNE-2細(xì)胞的放療敏感性也相應(yīng)增加。CNE-2細(xì)胞經(jīng)單純X線(xiàn)照射、尼妥珠單抗處理后的凋亡率分別為10.6%、15.3%，較空白對(duì)照組細(xì)胞凋亡率均升高，而X線(xiàn)照射聯(lián)合尼妥珠單抗組的凋亡率(37.5%)升高更為顯著。此外，X線(xiàn)照射聯(lián)合尼妥珠單抗處理組G0/G1期細(xì)胞比例較對(duì)照組增多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

武獻(xiàn)珍等[9]進(jìn)行的尼妥珠單抗聯(lián)合放療對(duì)人胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC-1凋亡影響的體外研究發(fā)現(xiàn)，尼妥珠單抗單獨(dú)應(yīng)用于胰腺癌細(xì)胞系PANC-1時(shí)沒(méi)有顯示出明顯的抑制增殖作用，尼妥珠單抗聯(lián)合放療組與單純放療組的腫瘤細(xì)胞抑制率分別為51.19±16.26、27.03±13.53，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。尼妥珠單抗組細(xì)胞凋亡率(3.94±0.16)高于空白對(duì)照組的凋亡率(1.12±0.08)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。尼妥珠單抗聯(lián)合放療組細(xì)胞凋亡率(8.81±0.09)高于單純放療組的凋亡率(5.55±0.16)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。

以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，尼妥珠單抗與放療聯(lián)合后抑瘤效應(yīng)具有一定程度的協(xié)同作用，作用于某些惡性腫瘤細(xì)胞比單純放療或單獨(dú)使用尼妥珠單抗更有優(yōu)勢(shì)，可作為這些惡性腫瘤的放療增敏劑。

2 尼妥珠單抗聯(lián)合放療的臨床研究

2.1 尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療頭頸部鱗癌 2004年，Crombet等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱa期臨床研究。通過(guò)尼妥珠單抗聯(lián)合放療一線(xiàn)治療晚期頭頸部腫瘤，結(jié)果24例無(wú)法手術(shù)切除晚期頭頸部腫瘤患者，經(jīng)過(guò)每周注射一次不同劑量(50 mg、100 mg、200 mg、400 mg)尼妥珠單抗，連續(xù)6周，同時(shí)聯(lián)合60Co放射治療，低劑量組(50 mg和100 mg)3年生存率為16.7%，中位生存期8.6個(gè)月。而高劑量組(200 mg和400 mg)3年生存率達(dá)66.7%，中位生存期達(dá)44.3個(gè)月，總生存數(shù)明顯高于低劑量組(P=0.03)。18例患者出現(xiàn)與尼妥珠單抗相關(guān)的輕～中度藥物不良反應(yīng)，主要是發(fā)熱、低血壓、震顫，未見(jiàn)皮疹反應(yīng)。通過(guò)治療前后腫瘤組織標(biāo)本免疫組織化學(xué)檢測(cè)，提示其發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制在于抗增殖及抗血管生成作用。該研究初步證實(shí)尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療晚期頭頸部腫瘤不良反應(yīng)較小，近期療效較好，且推斷200 mg尼妥珠單抗為治療無(wú)法切除晚期頭頸部腫瘤的理想劑量。

在此基礎(chǔ)上，2010年，Rodr í guez等[11]對(duì)尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療不能切除的頭頸部鱗癌的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。106例不可切除的頭頸部鱗癌患者納入研究，最終75例患者有效，其中放療聯(lián)合尼妥珠單抗試驗(yàn)組37例，放療聯(lián)合安慰劑對(duì)照組38例。試驗(yàn)組與對(duì)照組完全緩解率(CR)分別為59.5%、34.2%，可見(jiàn)試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P=0.038)。試驗(yàn)組與對(duì)照組的平均生存期分別為22.71、17.71個(gè)月。此外，該研究還通過(guò)腫瘤組織活檢的方法，對(duì)入選的55名患者EGFR表達(dá)及生存進(jìn)行了評(píng)價(jià)分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組EGFR陽(yáng)性患者生存期分別為16.5、7.2個(gè)月，而兩組間EGFR陰性患者無(wú)明顯差異，可見(jiàn)尼妥珠單抗可以明顯改善EGFR陽(yáng)性患者的生存質(zhì)量。31.48%的患者發(fā)生了與單抗相關(guān)的不良反應(yīng)，主要是Ⅰ~Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，未觀察到皮疹反應(yīng)。同時(shí)，尼妥珠單抗未加劇放療相關(guān)的不良反應(yīng)。

另外，在印度開(kāi)展了一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、多中心的尼妥珠單抗治療頭頸部腫瘤Ⅱb期臨床試驗(yàn)[12]。研究分為放療聯(lián)合順鉑組和單純放療組，每組再分別聯(lián)合或不聯(lián)合尼妥珠單抗治療。治療后24周，放療聯(lián)合順鉑組與尼妥珠單抗+放療聯(lián)合順鉑組總有效率分別為70%、100%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。尼妥珠單抗+放療組、單純放療組總有效率分別為76%、40%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023)。治療后30個(gè)月，在無(wú)進(jìn)展生存率、無(wú)疾病生存率及總生存率方面，放療聯(lián)合順鉑組與尼妥珠單抗+放療聯(lián)合順鉑組兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而尼妥珠單抗+放療組較單純放療組沒(méi)有表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)勢(shì)。

2.2 尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療鼻咽癌 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院進(jìn)行的尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅰb期臨床研究，將尼妥珠單抗分為50 mg、100 mg、200 mg三個(gè)劑量組，每組3例，放療前每周1次，聯(lián)合放療7~8周。該研究證實(shí)，尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌近期療效較好，不良反應(yīng)輕微，患者的耐受性和依從性良好。根據(jù)藥物的不良反應(yīng)和初步試驗(yàn)結(jié)果，推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)嵬字閱慰褂昧繛?00 mg/次。

在Ⅰ期臨床研究的基礎(chǔ)上，對(duì)尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療鼻咽癌進(jìn)行了多中心、隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[13]。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的137例晚期鼻咽癌患者隨機(jī)分為單放組(67例)和聯(lián)合組(70例)，兩組患者均接受總劑量70~76 Gy/7~8周單純根治性放射治療，聯(lián)合治療組同時(shí)給予每周1次100 mg尼妥珠單抗治療。結(jié)果表明，聯(lián)合組治療結(jié)束時(shí)、治療后第5周、治療后第17周腫瘤完全緩解率均顯著高于單放組。聯(lián)合治療組和單放組治療后第17周有效率分別為100%、90.91%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。尼妥珠單抗不良反應(yīng)輕微，主要為發(fā)熱(4.28%)、皮疹(1.43%)、惡心(1.43%)、頭暈伴血壓下降(2.86%)，均未影響正常放療。兩組的放療不良反應(yīng)發(fā)生率相近，可見(jiàn)尼妥珠單抗未增加放療的不良反應(yīng)。聯(lián)合治療組治療后17周，患者體重恢復(fù)情況明顯好于單放組，生存質(zhì)量得到改善。

此外，2008年解放軍總醫(yī)院對(duì)34例根治性螺旋斷層聯(lián)合抗表皮生長(zhǎng)因子受體單抗治療鼻咽癌進(jìn)行臨床研究[14]。病人分為兩組，放療期間分別聯(lián)合應(yīng)用尼妥珠單抗及西妥昔單抗，中位隨訪(fǎng)時(shí)間22個(gè)月。初步結(jié)果表明兩組近期療效及1年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但尼妥珠單抗組急性口腔黏膜反應(yīng)、體重下降程度及皮疹均較西妥昔單抗組輕。

2.3 尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌 Bebb等[15]發(fā)表了一項(xiàng)尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療不適宜放療或放化療的中晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ期臨床研究結(jié)果。18例加拿大Ⅱb~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者入組，尼妥珠單抗采用100 mg、200 mg、400 mg三個(gè)劑量水平，每周1次，連續(xù)8周，同時(shí)聯(lián)合姑息性放射治療。如果腫瘤得到控制，從第10周開(kāi)始繼續(xù)每?jī)芍芙o予尼妥珠單抗，直至不可耐受的不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展。結(jié)果表明，客觀反應(yīng)率為66%，疾病控制率為94%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為16周，中位總生存期為60周，1年生存率為52%。觀察到的不良反應(yīng)主要是Ⅰ~Ⅱ級(jí)，包括乏力、厭食、寒戰(zhàn)、疼痛、低磷酸血癥，未見(jiàn)皮疹或過(guò)敏反應(yīng)，未見(jiàn)劑量限制性毒性。

此外，韓國(guó)Choi等[16]采用相同的治療方案，進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于尼妥珠單抗的Ⅰ期臨床研究。受試的15例Ⅱb~Ⅳ期不適宜放療或放化療的非小細(xì)胞肺癌患者中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少及無(wú)力，多為Ⅰ~Ⅱ級(jí)，未見(jiàn)皮疹或過(guò)敏反應(yīng)，200 mg尼妥珠單抗組出現(xiàn)了Ⅳ級(jí)嗜中性粒細(xì)胞減少?？陀^反應(yīng)率和疾病控制率分別為46.7%、100%?？梢?jiàn)，尼妥珠單抗聯(lián)合放療能提高中晚期不適宜放療或放化療患者的客觀反應(yīng)率及疾病控制率，不良反應(yīng)輕至中度，耐受性良好。

2.4 尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療惡性膠質(zhì)瘤 Ramos等[17]報(bào)道了尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療高分級(jí)惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究成果，給予入組的29例患者每周1次200 mg尼妥珠單抗，連續(xù)6周，同時(shí)聯(lián)合全腦放射治療?；颊邔?duì)尼妥珠單抗耐受性好，未發(fā)現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，僅8名患者出現(xiàn)Ⅰ~Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，包括寒戰(zhàn)、惡心、發(fā)熱、無(wú)力、厭食、嗜睡、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶的升高，未見(jiàn)皮疹及過(guò)敏反應(yīng)?？陀^反應(yīng)率為37.9%，其中17.2%患者完全緩解(CR)，20.7%患者部分緩解(PR)，41.4%患者部分穩(wěn)定(SD)，中位生存時(shí)間為22.17個(gè)月。

2009年，汪洋等[18]采用尼妥珠單抗聯(lián)合替莫唑胺(temozolomide，TMZ)和放療治療高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤患者。17例入組患者均接受TMZ同期放化療加TMZ輔助化療，放療期間每周靜脈滴注200 mg尼妥珠單抗1次。臨床上觀察到的急性不良反應(yīng)多為Ⅰ~Ⅱ級(jí)，沒(méi)有Ⅲ級(jí)以上的急性不良反應(yīng)。1例發(fā)生Ⅱ級(jí)濕疹性皮炎，其他未見(jiàn)與尼妥珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)。16例可作近期療效評(píng)價(jià)，4例PR，10例SD，2例疾病進(jìn)展(PD)。6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為72.1%和86.3%。

高偉等[19]又觀察了再程放療聯(lián)合尼妥珠單抗治療10例復(fù)發(fā)性高分級(jí)膠質(zhì)瘤(high grade gliomas，HGG)的療效與不良反應(yīng)。首程放療與再程放療間隔中位時(shí)間為20個(gè)月，再程放療劑量為40~51 Gy，26~40 d，同時(shí)聯(lián)合每周靜脈滴注200 mg尼妥珠單抗1次。結(jié)果顯示，10例患者中，3例PR，6例SD，1例PD。中位疾病進(jìn)展時(shí)間為6.5個(gè)月，6個(gè)月和1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為60%和20%。中位生存時(shí)間為11.5個(gè)月，6個(gè)月和1年總生存率分別為80%和50%。急性不良反應(yīng)主要是Ⅰ~Ⅱ級(jí)，對(duì)癥處理后均有所緩解，未觀察到Ⅲ級(jí)以上的急性不良反應(yīng)。未發(fā)現(xiàn)靶向藥物相關(guān)的發(fā)熱、皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)。初步顯示尼妥珠單抗聯(lián)合再程放療治療復(fù)發(fā)性高分級(jí)膠質(zhì)瘤安全有效。

2.5 尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療食管癌 最近，在古巴進(jìn)行了一項(xiàng)尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療不可切除的惡性上皮源性食管癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[20]。納入研究的總共有63名患者，其中，對(duì)照組的30名患者給予順鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合60Co放射治療，實(shí)驗(yàn)組的33名患者在與對(duì)照組相同的放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合每周200 mg，連續(xù)6周的尼妥珠單抗聯(lián)合治療。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的客觀反應(yīng)率分別為47.8%、15.4%，疾病控制率分別是60.9%、26.9%，各有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.014，P=0.017)，尤其在EGFR高表達(dá)的腫瘤患者其客觀反應(yīng)率及疾病控制率明顯升高。與尼妥珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)主要是Ⅰ~Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，包括發(fā)熱(11.1%)、頭痛(22.2%)、 高 血 壓(11.1%)、 惡 心(11.1%)、 靜 脈 炎(22.2%)、吞咽疼痛(22.2%)，未見(jiàn)皮疹及過(guò)敏反應(yīng)，并且尼妥珠單抗未加劇放療相關(guān)的不良反應(yīng)。研究證實(shí)尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療食管癌不良反應(yīng)可耐受，近期療效較好。

上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院進(jìn)行了Ⅰ期劑量學(xué)研究，考察了尼妥珠單抗聯(lián)合化放療治療局部晚期食管癌的療效、安全性及耐受性[21]。11例局部晚期食管癌患者進(jìn)入試驗(yàn)，最終9例完成計(jì)劃治療?；颊呔邮芸倓┝?1.2 Gy/34次的常規(guī)分割放療，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用4周期的PF方案化療。尼妥珠單抗劑量分為三組：100 mg/周、200 mg/周、400 mg/周，每組3例，放化療前每周用藥1次，連續(xù)6周。結(jié)果表明，1年局部無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為100%和67%。1例患者發(fā)生了與尼妥珠單抗相關(guān)的Ⅰ級(jí)皮疹，未見(jiàn)Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)。400 mg/周尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療的患者耐受性良好。

3 結(jié)語(yǔ)

上述臨床及實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，尼妥珠單抗能提高腫瘤的放射敏感性。同時(shí)，臨床試驗(yàn)也表明尼妥珠單抗不會(huì)增加放療的毒性，與其他抗EGFR的單克隆單體相比，尼妥珠單抗特異性高，相關(guān)的不良反應(yīng)輕，患者耐受性較好。隨著研究的不斷深入，我們也面臨這許多需要解決的問(wèn)題。比如目前無(wú)論基礎(chǔ)研究還是臨床試驗(yàn)，在頭頸部腫瘤、鼻咽癌及腦膠質(zhì)瘤中開(kāi)展較多，有待于在其他腫瘤疾病中展開(kāi)及進(jìn)一步研究；如何更大程度的發(fā)揮療效，降低不良反應(yīng)，豐富遠(yuǎn)期療效資料等等?？傊嵬字閱慰棺鳛橐环N新型的靶向藥物，為惡性腫瘤的治療以及提高放療療效提供了一種新的手段，患者生存期獲益明顯，生存質(zhì)量提高，具有很好的臨床應(yīng)用前景，其長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步深入研究。

1 Crombet-Ramos T， Rak J， Pérez R， et al. Antiproliferative，antiangiogenic and proapoptotic activity of h-R3： A humanized anti-EGFR antibody［J］. Int J Cancer， 2002， 101（6）：567-575.

2 Garrido G， Tikhomirov IA， Rabasa A， et al. Bivalent binding by intermediate affinity of nimotuzumab： a contribution to explain antibody clinical profile［J］. Cancer Biol Ther， 2011， 11（4）：373-382.

3 Akashi Y， Okamoto I， Iwasa T， et al. Enhancement of the antitumor activity of ionising radiation by nimotuzumab， a humanised monoclonal antibody to the epidermal growth factor receptor， in nonsmall cell lung Cancer cell lines of differing epidermal growth factor receptor status［J］. Br J Cancer， 2008， 98（4）： 749-755.

4 González JE， Barquinero JF， Lee M， et al. Radiosensitization induced by the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies cetuximab and nimotuzumab in A431 cells［J］. Cancer Biol Ther， 2012， 13（2）： 71-76.

5 張榮新，曹永珍，李進(jìn)，等. 尼妥珠單抗聯(lián)合γ射線(xiàn)對(duì)人食管癌Ec109細(xì)胞生長(zhǎng)的影響［J］. 中國(guó)輻射衛(wèi)生，2011，20（3）：270-272.

6 顏瑩，劉園，高純子，等. 尼妥珠單抗聯(lián)合X射線(xiàn)照射對(duì)肺腺癌細(xì)胞A549的作用［J］. 中國(guó)腫瘤臨床，2011，38（8）：433-436.

7 Diaz Miqueli A， Rolff J， Lemm M， et al. Radiosensitisation of U87MG brain tumours by anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies［J］. Br J Cancer， 2009， 100（6）： 950-958.

8 花永虹，馬勝林，付真富，等. 尼妥珠單抗對(duì)鼻咽癌CNE-2細(xì)胞放射敏感性的影響［J］. 浙江醫(yī)學(xué)，2011，33（6）：836-839.

9 武獻(xiàn)珍，韓波，顏瑩，等. 尼妥珠單抗聯(lián)合放療對(duì)人胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC-1凋亡的影響［J］. 實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2011， 25（5）：453-456.

10 Crombet T， Osorio M， Cruz T， et al. Use of the humanized antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody h-R3 in combination with radiotherapy in the treatment of locally advanced head and neck Cancer patients［J］. J Clin Oncol， 2004， 22（9）：1646-1654.

11 Rodríguez MO， Rivero TC， del Castillo Bahi R， et al. Nimotuzumab plus radiotherapy for unresectable squamous-cell carcinoma of the head and neck［J］. Cancer Biother， 2010， 9（5）： 343-349.

12 Ramakrishnan MS， Eswaraiah A， Crombet T， et al. Nimotuzumab， a promising therapeutic monoclonal for treatment of tumors of epithelial origin［J］. MAbs， 2009， 1（1）： 41-48.

13 黃曉東，易俊林，高黎，等. 抗表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體h-R3聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究［J］. 中華腫瘤雜志，2007，29（3）：197-201.

14 侯俊，馮林春，蔡博寧，等. 螺旋斷層放療聯(lián)合抗表皮生長(zhǎng)因子受體單抗治療鼻咽癌的初步臨床觀察［J］. 中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2011，31（3）：329-332.

15 Bebb G， Smith C， Rorke S， et al. Phase I clinical trial of the anti-EGFR monoclonal antibody nimotuzumab with concurrent external thoracic radiotherapy in Canadian patients diagnosed with stageⅡb，ⅢorⅣnon-small cell lung cancer unsuitable for radical therapy［J］ .Cancer Chemother Pharmacol， 2011， 67（4）：837-845.

16 Choi HJ， Sohn JH， Lee CG， et al. A phase I study of nimotuzumab in combination with radiotherapy in stagesⅡB-Ⅳnon-small cell lung cancer unsuitable for radical therapy： Korean results［J］. Lung Cancer， 2011， 71（1）：55-59.

17 Ramos TC， Figueredo J， Catala M， et al. Treatment of high-grade glioma patients with the humanized anti-epidermal growth factor receptor （EGFR） antibody h-R3： report from a phaseⅠ/Ⅱtrial［J］ .Cancer Biol Ther， 2006， 5（4）：375-379.

18 汪洋，潘力，毛穎，等．尼妥珠單抗聯(lián)合放療加同期替莫唑胺治療高分級(jí)膠質(zhì)瘤的初步研究［J］.中國(guó)癌癥雜志，2009，19（11）：856-860．

19 高偉，汪洋，盛曉芳，等．再程放療聯(lián)合尼妥珠單抗治療復(fù)發(fā)性高分級(jí)膠質(zhì)瘤的初步研究［J］.腫瘤，2012，32（7）：551-554.

20 Ramos-Suzarte M， Lorenzo-Luaces P， Lazo NG， et al. Treatment of malignant， non-resectable， epithelial origin esophageal tumours with the humanized anti-epidermal growth factor antibody nimotuzumab combined with radiation therapy and chemotherapy［J］. Cancer Biother， 2012， 13（8）： 600-605.

21 Zhao KL， Hu XC， Wu XH， et al. A phase I dose escalation study of Nimotuzumab in combination with concurrent chemoradiation for patients with locally advanced squamous cell carcinoma of esophagus［J］. Invest New Drugs， 2012， 30（4）：1585-1590.