經(jīng)皮穿刺左心耳閉合裝置的研制及臨床應(yīng)用

周勇，蔣逸風

血栓栓塞是心房顫動（atrial fibrillation AF，房顫）致殘致死的主要原因，在非瓣膜疾病房顫的患者中，形成的血栓90%以上來源于左心耳［1-2］。封閉左心耳，是預(yù)防血栓栓塞事件的較為可行的方法［3］。介入方法封閉左心耳，以及一系列的左心耳閉合器械 如Watchman、PLAATO、Amplatzer Cardiac Plug、LARIAT等的研制及臨床應(yīng)用，為近年來介入治療房顫的熱點。

1 Watchman封堵器

Watchman封堵器由鎳鈦合金絲作骨架，左心房面覆蓋一層可通過紅細胞的聚脂纖維，左心耳面設(shè)計了數(shù)個倒鉤，防止封堵器移位。植入左心耳后，紅細胞進入封堵器內(nèi)部形成血栓，血栓激化，達到完全封堵的目的。目前，第四代Watchman封堵器已經(jīng)問世，其固定更為牢靠，可以反復(fù)回收釋放。

PROTECT AF試驗為左心耳封堵的首個多中心前瞻性隨機對照實驗，研究設(shè)計為Watchman左心耳封堵器在預(yù)防缺血性腦卒中不亞于華法林抗凝治療［4］。研究選取了707例陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性的非瓣膜房顫的患者，CHADS2評分均≥1分，按2∶1隨機分配到器械植入組（463例）和單純?nèi)A法令抗凝組（244例）。Watchman封堵器成功植入88%患者體內(nèi)，其中92%患者在術(shù)后6個月后停用華法林。封堵器植入組術(shù)后出現(xiàn)缺血或出血性腦卒中、心源性或不能解釋的死亡、系統(tǒng)性血栓的發(fā)生率為3.0%，而華法林抗凝組的發(fā)生率為4.9%（RR=0.62，95%CI：0.35～1.25），封堵器組不遜于華法林組的概率大于99%。所有原因的腦卒中的發(fā)生率，封堵器組為2.3%，華法林組為3.2%（RR=0.71，95%CI：0.35～1.64）；出血性腦卒中的發(fā)生率，封堵器組為0.1%，而華法林組為1.6%（RR=0.09，95%CI：0.0～0.45）。PROTECT AF試驗證明了在預(yù)防非瓣膜病房顫缺血性腦卒中方面，Watchman封堵器療效不遜于華法林抗凝治療。隨后，Gangireddy等［5］納入了1 623例使用Watchman封堵的患者進行凈臨床受益分析發(fā)現(xiàn)，對于有缺血性腦卒中高風險患者，Watchman封堵器組較華法林抗凝組有更大的臨床獲益。但是在封堵器植入后，發(fā)生嚴重需要引流的心包積液的發(fā)生率高達4.8%，同時也有植入后10個月封堵器內(nèi)皮化不完全的病例報道［6］。最近，Reddy等［7］又報道了PROTECT AF試驗的中晚期的隨訪結(jié)果，平均隨訪2.3年，發(fā)現(xiàn)Watchman封堵器的主要的不良事件發(fā)生率為3.0%，而華法林抗凝組的發(fā)生率為4.3%，說明Watchman封堵器封堵左心耳的療效在隨訪的中晚期，也不遜于華法林抗凝治療組。

2 PLAATO封堵器

PLAATO封堵器為自膨式鎳鈦合金籠，籠四周設(shè)計三排倒刺樣的錨釘，固定左心耳防止脫落。合金籠外覆聚四氟乙烯，阻止血液通過封堵器。

一項較大樣本的PLAATO封堵器的臨床試驗來自于歐洲和北美的多個中心［8］，共入選111例患者，成功封堵108例，成功率為97.3%。平均操作時間為68 min。5例（4.5%）出現(xiàn)心包積液的患者有1例出現(xiàn)了心臟壓塞。隨訪超過17個月，6例死亡，死因是非血栓性疾病和心源性死亡。2例出現(xiàn)腦卒中，與預(yù)計的年腦卒中率比較，PLAATO手術(shù)使腦卒中的風險下降了65%。近年來，歐洲PLAATO試驗［9］又入選了180例非瓣膜病房顫、華法林抗凝禁忌且有腦卒中高風險患者，使用PLAATO封堵器封堵左心耳，其中162例患者成功植入封堵器，封堵成功率90%，其中2例術(shù)后24 h死亡，6例心臟壓塞（其中2例需要外科手術(shù)治療），1例患者因選擇封堵器過小而脫落至主動脈。隨訪2個月，140例完成經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography TEE）檢查，129例達到完全封堵，另外3例患者出現(xiàn)缺血性腦卒中，該試驗進一步證明了PLAATO封堵器封堵左心耳的療效和安全性。

3 Amplatze Cardiac Plug（ACP）封堵器

ACP是由鎳鈦合金編制而成，內(nèi)襯滌綸膜阻隔血流，封堵器有3部分組成，植入左心耳內(nèi)主要起封堵作用的部分為高度6.5 mm、直徑16～30 mm的圓柱狀結(jié)構(gòu)。

注冊前的回顧性數(shù)據(jù)顯示，ACP封堵器具有良好的手術(shù)成功率，141例患者中有132例成功植入封堵器（94%）［10］。10例（7%）患者發(fā)生嚴重的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，包括3例缺血性腦卒中，2例封堵器血栓（均經(jīng)皮回收成功），5例有臨床意義的心包積液；輕微的并發(fā)癥包括4例無明顯臨床癥狀的心包積液，2例短暫心肌缺血，和1例封堵器脫落在靜脈系統(tǒng)內(nèi)。ACP歐洲上市后注冊研究的中期數(shù)據(jù)顯示了相似的手術(shù)成功率，手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥和早期的不良事件沒有顯著的不同，和前期數(shù)據(jù)相比，在術(shù)后7 d內(nèi)共發(fā)生了8例次并發(fā)癥（8/145，5.5%），其中3例嚴重的心包積液，3例封堵器相關(guān)的栓塞，1例心臟穿孔，和1例動靜脈瘺。

為了更貼合不同左心耳的解剖結(jié)構(gòu)，盡量避免植入過程及術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥，AGA公司設(shè)計了ACP2封堵器，ACP2封堵器是在不改變ACP1的整體框架下，增大了封堵器的盤片直徑，盤葉和腰部也相應(yīng)拉長，并增加了封堵器尺寸的范圍以適應(yīng)不同大小的左心耳，使用0.014英寸鎳鈦合金絲編織使整個封堵器更柔軟，2013年1月報道已經(jīng)成功植入1例患者體內(nèi)［11］。

目前ACP已經(jīng)被歐洲批準應(yīng)用于臨床。另外，ACP正在進行1期臨床隨機對照試驗，試驗成功后可能會獲得FDA批準。

4 WaveCrest系統(tǒng)

WaveCrest左心耳封堵器的結(jié)構(gòu)與Watchman封堵器類似，也由鎳鈦合金編制的框架結(jié)構(gòu)，框架上纏繞伸縮自如的線圈和錨，以實現(xiàn)最佳的封堵定位而不至于脫落。鎳鈦合金框架左房面由多孔有膨脹能力的聚四氟乙烯覆蓋，另覆一層致密不透血液的聚四氟乙烯阻隔層，覆蓋左心耳面的材料為具有膨脹能力的泡沫材料，從而最大限度的減少殘余分流。WaveCrest封堵器的初期臨床試驗表明有9例患者出現(xiàn)栓塞事件，從而促使對封堵器的結(jié)構(gòu)和材料進行改進，包括增加的雙向錨釘，簡化結(jié)構(gòu)，增加徑向強度，改進封堵器的幾何形狀。WaveCrest封堵器迄今為止已植入52例患者。目前數(shù)據(jù)極其有限，只有參加試驗的一個中心分析其10例患者資料，沒有發(fā)生心包積液或血栓形成［12］。目前正在等待進一步的臨床試驗數(shù)據(jù)來證實其安全性和有效性。

5 LARIAT左心耳縫扎系統(tǒng)

LARIAT系統(tǒng)是目前唯一的被美國FDA批準用于臨床的左心耳閉合裝置。該系統(tǒng)是經(jīng)過心內(nèi)膜和心外膜途徑聯(lián)合封閉左心耳，經(jīng)心內(nèi)膜的球囊導管植入左心耳內(nèi)，充盈對比劑的球囊作為左心耳影像學標記，再經(jīng)胸心包穿刺，對已經(jīng)標記的左心耳進行結(jié)扎。術(shù)前必須對左心耳的形態(tài)結(jié)構(gòu)進行CT檢查，具有雙葉狀的左心耳或其他解剖變異則不能使用本系統(tǒng)進行閉合。

早期的臨床研究納入82例非瓣膜病永久性房顫患者，成功封堵78例［13］。未成功的4例患者包括2例心包積液，1例心包粘連，1例患者不合適進行房間隔穿刺。另外術(shù)前有13例患者因左心耳血栓而放棄了封堵治療。有70例患者完成了1個月隨訪，經(jīng)食管超聲檢查（TEE）證實，96%患者左心耳完全閉合，4%患者多普勒超聲檢測發(fā)現(xiàn)左心耳仍然存在直徑小于2 mm的花色血流。最近，Bartus等［14］報道了89例非瓣膜病房顫患者，進行左心耳結(jié)扎術(shù)，手術(shù)即刻成功率達95%，其中3例發(fā)生＜2 mm的殘余分流，1例＞3 mm的殘余分流，術(shù)后并發(fā)癥包括2例嚴重心包炎，1例心臟壓塞，2例無明顯原因的猝死，和1例非栓塞性的腦卒中發(fā)生。其1到3個月的完全閉合左心耳的成功率達95%，隨訪1年，有65例進行TEE檢查，完全閉合率達98%。由于經(jīng)心外膜縫扎左心耳，左心耳內(nèi)不殘留任何殘留物，也不會導致植入物血栓、脫落、摩擦左心耳導致心臟壓塞等并發(fā)癥的優(yōu)點，LARIAT系統(tǒng)具有較廣闊的臨床應(yīng)用前景。

6 其他左心耳閉合系統(tǒng)

除了以上封堵系統(tǒng)以外，國內(nèi)外已經(jīng)研制成功的封堵器包括Occlutech、新型Coherex、Custom等各種材質(zhì)和形狀的封堵器，這些封堵系統(tǒng)有的正在對結(jié)構(gòu)進行改進，有的已經(jīng)進入臨床試驗階段。

隨著介入技術(shù)不斷的進步、新的介入器械的不斷研究，大量的經(jīng)皮左心耳封閉裝置已經(jīng)應(yīng)用到臨床。LARIAT縫扎系統(tǒng)已經(jīng)被FDA和歐洲CE批準，Watchman，ACP封堵器被歐洲批準。但是以上左心耳閉合裝置在成功封閉左心耳的同時，也伴隨著較高的圍手術(shù)期不良事件的發(fā)生率，甚至導致死亡。所以避免或減少介入手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，為今后左心耳閉合系統(tǒng)研制的重點。

［1］Fuster V，Rydén LE，Cannom DS，et al.2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines［J］.Circulation，2011，123：e269-e367.

［2］Roger VL，Go AS，Lloyd-Jones DM，et al.Heart disease and stroke statistics—2011 update：a report from the American Heart Association［J］.Circulation，2011，123：e18-e209.

［3］Healey JS，Crystal E，Lamy A，et al.Left atrial appendage occlusion study（LAAOS）：results of a randomized controlled pilot study of left atrial appendage occlusion during coronary bypass surgery in patients at risk for stroke［J］.Am Heart J，2005，150：288-293.

［4］Holmes DR，Reddy VY，Turi ZG，et al.Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation：a randomised noninferiority trial［J］.Lancet，2009，374：534-542.

［5］Gangireddy SR，Halperin JL，F(xiàn)uster V，et al.Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prevention in patients with atrial fibrillation：an assessment of net clinical benefit［J］.Eur Heart J，2012，33：2700-2708.

［6］Massarenti L，Yilmaz A.Incomplete endothelialization of left atrial appendage occlusion device 10 months after implantation［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2012，23：1384-1385.

［7］Reddy VY，Doshi SK，Sievert H，et al.Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prophylaxis in patients with atrial fibrillation：2.3 year Follow-Up of the PROTECT AF trial［J］.Circulation，2013，127：720-729.

［8］Ostermayer SH，Reisman M，Kramer PH，et al.Percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion（PLAATO system）to prevent stroke in high-risk patients with nonrheumatic atrial fibrillation：results from the international multi-center feasibility trials［J］.J Am Coll Cardiol，2005，46：9-14.

［9］Bayard YL，Omran H，Neuzil P，et al.PLAATO（percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion）for prevention of cardioembolic stroke in non-anticoagulation eligible atrial fibrillation patients：results from the European PLAATO study［J］.EuroIntervention，2010，6：220-226.

［10］Park JW，Bethencourt A，Sievert H，et al.Left atrial appendage closure with Amplatzer cardiac plug in atrial fibrillation：initial European experience［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2011，77：700-706.

［11］Freixa X，Chan JL，Tzikas A，et al.The amplatzerTMcardiac plug 2 for left atrial appendage occlusion：novel features and first-in-man experience［J］.Eurointervention，2013，8：1094-1098.

［12］Muller D.Crest：device design and human results［J］.Proceed Transcatheter Cardiovasc Therapeutics，2011：1094-1098.

［13］Lee RJ，Bartus K，Bednarek J，et al.Long-term efficacy of a percutaneous approach for LAA ligation in patients with atrial fibrillation［J］.Heart Rhythm，2011，8：379-380.

［14］Bartus K，Han FT，Bednarek J，et al.Percutaneous left atrial appendage suture ligation using the LARIAT device in patients with atrial fibrillation：initial clinical experience［J］.J Am Coll Cardiol，2012，pii：S0735-1097（12）03035-5.