TACC蛋白與腫瘤

程 杉，李天薇，賀俊崎

(首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系，北京100069)

由于中心體在染色體分離過(guò)程中發(fā)揮重要作用［1］，而多種腫瘤細(xì)胞都表現(xiàn)出有染色體或其片段丟失或被其他細(xì)胞獲取的情況，因此最近腫瘤細(xì)胞的中心體異?，F(xiàn)象激起了越來(lái)越多人的興趣［2］。TACC 蛋白(transforming acidic coiled-coil proteins)家族的成員在中心體處聚集，調(diào)控微管蛋白的穩(wěn)定性，在細(xì)胞有絲分裂期間調(diào)節(jié)紡錘體的形成，并且具有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的活性，與多種腫瘤的形成相關(guān)［3］。本文綜述了近年來(lái)TACC 蛋白在腫瘤中作用，以及TACC 蛋白調(diào)控腫瘤形成機(jī)制的研究。

1 TACC 蛋白與腫瘤關(guān)系

TACC 蛋白家族的成員是中心體主軸的組成蛋白［2］。它們因?yàn)樽陨砭哂休^強(qiáng)酸性，羧基末端出現(xiàn)卷曲螺旋區(qū)域(現(xiàn)被稱作TACC 結(jié)構(gòu)域)，并且具有促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力，所以被命名為酸性卷曲轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白(transforming acidic coiled-coil proteins，TACC)。在哺乳動(dòng)物中共有3 種TACC 蛋白:TACC-1［4］、TACC-2(又名AZU-1 或ECTACC)［3］、TACC-3(又名AINT 或ERIC1)［5］。3 種人類TACC蛋白基因編碼所存在的位置都處于在特定種類癌癥中會(huì)發(fā)生重排的染色體區(qū)域，并且根據(jù)發(fā)生腫瘤的組織不同，這些基因的表達(dá)也會(huì)相應(yīng)發(fā)生變化。

研究發(fā)現(xiàn)TACC1 在雌激素治療耐受的病人中高表達(dá)［4］，提示TACC1 可能與乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療耐受性具有相關(guān)性。然而在研究中也發(fā)現(xiàn)，卵巢和乳腺的癌癥組織細(xì)胞中TACC1 的表達(dá)有所下降［6］。在對(duì)TACC2 的研究中，人們最初認(rèn)為TACC2 蛋白是乳腺癌的腫瘤抑制物［7］。但是，最新的研究發(fā)現(xiàn)，TACC2 在乳腺癌組織中表達(dá)量上調(diào)，并且與乳腺癌患者的存活時(shí)間負(fù)相關(guān)，提示TACC2可能具有癌基因的作用［8］。TACC3 在一些癌癥細(xì)胞系中高表達(dá)，包括乳腺癌細(xì)胞［6］，但是在其后的研究中又發(fā)現(xiàn)在卵巢和甲狀腺的癌癥組織中，檢測(cè)不到TACC3 的表達(dá)，或者表達(dá)量降低［9］。在應(yīng)用紫杉醇處理P53 失活的細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞內(nèi)TACC3 的表達(dá)量影響了紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞G2/M 期阻滯和凋亡，可見，TACC3 影響了細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐受性，這一作用可能與P53 蛋白的作用具有相關(guān)性［10］。過(guò)表達(dá)TACC3 與宮頸癌細(xì)胞的化學(xué)耐藥性、細(xì)胞增殖和遷移均具有相關(guān)性。

上述研究中對(duì)TACC 蛋白在腫瘤中的作用，存在一些相互矛盾的結(jié)果，可能是由于在這些研究中所采用的方法不同，例如蛋白水平和RNA 水平，或者組織特異性。也可能是在不同種類的癌癥，或者在相同種類癌癥的不同階段中，這些蛋白質(zhì)的表達(dá)都不一致。這很可能是由于TACC 蛋白在細(xì)胞中參與復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程，同時(shí)也受到細(xì)胞內(nèi)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的精細(xì)調(diào)控，細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)及微環(huán)境的變化都有可能影響細(xì)胞內(nèi)TACC 的表達(dá)及功能，所以在不同的組織細(xì)胞中呈現(xiàn)不同的狀態(tài)?，F(xiàn)有的研究尚不能明確TACC 蛋白在腫瘤中的確切作用。

2 TACC 蛋白調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

TACC 蛋白在中心體處聚集，調(diào)控微管蛋白的穩(wěn)定性，在一個(gè)正常細(xì)胞中，TACC 蛋白水平的正負(fù)增長(zhǎng)分別對(duì)中心體微管起到了穩(wěn)固或者破壞的作用。無(wú)論在哪一種情況下，紡錘體的功能都遭受了損害，影響細(xì)胞正常的有絲分裂，該種缺陷會(huì)導(dǎo)致基因的不穩(wěn)定，可能誘發(fā)腫瘤的形成。

研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠的TACC3 基因敲除可引起大量的細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致了細(xì)胞數(shù)量的急劇減少，這些被敲除了TACC3 基因的小鼠在胚胎形成晚期死亡［11］。細(xì)胞凋亡數(shù)量增加的原因尚不可知，但除去一個(gè)或兩個(gè)P53 基因的副本在一定程度上可以挽救含有致命性TACC3 蛋白缺失的小鼠［12］。一種可能性就是，缺失TACC3 的胚胎在有絲分裂紡錘體上存有缺陷，并借由P53 通路引發(fā)了細(xì)胞凋亡。但令人驚奇的是，缺乏TACC－/－P53－/－的造血細(xì)胞，在染色體的非正常方面只表現(xiàn)出了部分增長(zhǎng)［12］。因此，TACC3 的缺失很可能不會(huì)引發(fā)由有絲分裂缺陷導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，而是傾向于TACC3 與P53 有更多直接的相互作用，調(diào)節(jié)P53 的功能，比如TACC3 的一些功能可能會(huì)使P53 在有絲分裂時(shí)期保持活性。事實(shí)上，在最近的研究中顯示，P53 可以在中心體中聚集［13］。

這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于在人類細(xì)胞中，中心體蛋白比如TACC 蛋白對(duì)癌癥可能有何種作用有重要的提示意義。在一個(gè)正常細(xì)胞中，如果TACC 的水平有所改變，那么紡錘體的功能可能也會(huì)受損，但此時(shí)P53 依賴性的檢查點(diǎn)便會(huì)檢測(cè)出有絲分裂并沒有正常進(jìn)行，從而在下一個(gè)細(xì)胞周期觸發(fā)細(xì)胞凋亡通路。在缺乏P53 基因的細(xì)胞中，細(xì)胞無(wú)法正常進(jìn)行有絲分裂，但是TACC 水平的改變并不足以導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。這就有可能使得基因產(chǎn)生不穩(wěn)定性，從而可能誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。

除此之外，TACC 蛋白，或者其他可能與腫瘤相關(guān)的中心體蛋白，它們促進(jìn)腫瘤的發(fā)生可能并不依賴于作為中心體蛋白的功能。比如Maskin，一個(gè)現(xiàn)今唯一已知的存在于青蛙細(xì)胞中的TACC 蛋白，可以調(diào)控存在于卵母細(xì)胞中mRNAs 的轉(zhuǎn)錄［14］。TACC2 與核組蛋白甲基基轉(zhuǎn)移酶的相互作用說(shuō)明TACC2 可能在基因轉(zhuǎn)錄上有作用［15］。TACC1 可能作為支架蛋白與核激素受體形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，從而參與腫瘤形成不同階段的調(diào)節(jié)作用［16］。TACC1 與FHL(four and a half LIM-only)家族蛋白相互作用，TACC1 的過(guò)表達(dá)抑制血清誘導(dǎo)的C-FOS 和C-JUN基因的轉(zhuǎn)錄，抑制ERK 信號(hào)傳導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的重要信號(hào)傳導(dǎo)通路［17］。因此，TACC蛋白很可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)腫瘤相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而影響了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移等生理功能，影響了乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。然而迄今為止，人們還沒有發(fā)現(xiàn)TACC 在整個(gè)進(jìn)程中的通用作用。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

TACC 蛋白近來(lái)以細(xì)胞分裂期微管動(dòng)態(tài)復(fù)雜進(jìn)程中的有力作用者走進(jìn)了人們的視野。任何一種存在于細(xì)胞中可以造成基因不穩(wěn)定性的異常，都可能會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)展。細(xì)胞內(nèi)TACC 水平的改變可能就是如此推動(dòng)了癌癥的發(fā)生。然而僅僅是基因不穩(wěn)定性的增長(zhǎng)并不足以解釋TACC 蛋白水平變化引起的復(fù)雜的細(xì)胞生理變化以及癌癥的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，TACC 蛋白對(duì)基因轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)必將引起細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)分子以及相應(yīng)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的變化，這些都是目前研究領(lǐng)域的空白，需要更加深入詳細(xì)的研究。

［1］Bakhoum SF，Compton DA．Cancer:CINful centrosomes［J］．Curr Biol，2009，19:R642－5．

［2］Nigg EA，Raff JW．Centrioles，centrosomes，and cilia in health and disease［J］．Cell，2009，139:663－78．

［3］Peset I，Vernos I．The TACC proteins:TACC-ling microtubule dynamics and centrosome function［J］．Trends Cell Biol，2008，18:379－88．

［4］Ghayad SE，Vendrell JA，Bieche IS，et al．Identification of TACC1，NOV，and PTTG1 as new candidate genes associated with endocrine therapy resistance in breast cancer［J］．J Mol Endocrinol，2009，42:87－103．

［5］Jeng JC，Lin YM，Lin CH，et al．Cdh1 controls the stability of TACC3［J］．Cell Cycle，2009，8:3529－3536．

［6］Conte N，Delaval B，Ginestier C，et al．TACC1-chTOGAurora A protein complex in breast cancer［J］．Oncogene，2003，22:8102－8116．

［7］Chen HM，Schmeichel KL，Mian IS，et al．AZU-1:a candidate breast tumor suppressor and biomarker for tumor progression［J］．Mol Biol Cell，2000，11:1357－1367．

［8］Cheng S，Douglas-Jones A，Yang X，et al．Transforming acidic coiled-coil-containing protein 2 (TACC2)in human breast cancer，expression pattern and clinical/prognostic relevance［J］．Cancer Genomics Proteomics，2010，7:67－73．

［9］Ulisse S，Baldini E，Toller M，et al．Transforming acidic coiled-coil 3 and Aurora-A interact in human thyrocytes and their expression is deregulated in thyroid cancer tissues［J］．Endocr Relat Cancer，2007，14:827－837．

［10］Yim EK，Tong SY，Ho EM，et al．Anticancer effects on TACC3 by treatment of paclitaxel in HPV-18 positive cervical carcinoma cells［J］．Oncol Rep，2009，21:549－557．

［11］Schneider L，Essmann F，Kletke A，et al．TACC3 depletion sensitizes to paclitaxel-induced cell death and overrides p21WAF-mediated cell cycle arrest［J］．Oncogene，2008，27:116－125．

［12］Piekorz RP，Hoffmeyer A，Duntsch CD，et al．The centrosomal protein TACC3 is essential for hematopoietic stem cell function and genetically interfaces with p53 regulated apoptosis［J］．EMBO J，2002，21:653－664．

［13］Fukasawa K．P53，cyclin-dependent kinase and abnormal amplification of centrosomes［J］．Biochim Biophys Acta，2008，1786:15－23．

［14］Siemer C，Smiljakovic T，Bhojwani M，et al．Analysis of mRNA associated factors during bovine oocyte maturation and early embryonic development［J］．Mol Reprod Dev，2009，76:1208－1219．

［15］Abu-Farha M，Lambert JP，Al-Madhoun AS，et al．The tale of two domains:proteomics and genomics analysis of SMYD2，a new histone methyltransferase［J］．Mol Cell Proteomics，2008，7:560－572．

［16］Guyot R，Vincent S，Bertin J，et al．The transforming acidic coiled coil (TACC1)protein modulates the transcriptional activity of the nuclear receptors TR and RAR［J］．BMC Mol Biol，2010，11:3．

［17］Lauffart B，Sondarva GV，Gangisetty O，et al．Interaction of TACC proteins with the FHL family:implications for ERK signaling［J］．J Cell Commun Signal，2007，1:5－15．