泊沙康唑藥理學(xué)研究及其臨床療效*

朱雅靜

(天津市第一醫(yī)院 ，天津 300232)

真菌感染是危害人類健康的一種非常嚴(yán)重的疾病，近年，對(duì)于某些特殊疾病患者，如人免疫缺陷病毒(HIV)的患者、接受細(xì)胞毒藥物化療的急性髓系白血病患者、異基因造血干細(xì)胞移植患者和移植后使用免疫抑制劑防止移植物抗宿主治療等的免疫缺陷患者，深部真菌感染已經(jīng)成為特別重要的致病和致死原因。運(yùn)用第一代三唑類藥物如氟康唑，雖然可以減少念珠菌感染的病死率，但對(duì)其他多種真菌感染敏感性不強(qiáng)，以致非常嚴(yán)重的真菌類感染的病死率逐年升高。

為了應(yīng)對(duì)這些真菌類感染疾病，抗真菌藥物如三唑類抗菌藥應(yīng)運(yùn)而生，其對(duì)真菌活性高、對(duì)病人危害小，在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用。但是，由于第一代三唑類藥物存在如耐藥的發(fā)生、抗菌譜不廣、對(duì)真菌的抗性不足、有藥物間的相互作用等問(wèn)題，使其在臨床中的應(yīng)用受到局限，第二代三唑類抗真菌藥物的問(wèn)世，上述問(wèn)題得以解決，代表藥物有泊沙康唑、伏立康唑和拉夫康唑。

先靈葆雅公司研制的泊沙康唑，于2005年末在德國(guó)上市，F(xiàn)DA也于次年9月批準(zhǔn)其上市。上市時(shí)劑型為口服懸浮液，通過(guò)抑制真菌甾醇的合成達(dá)到藥效，用于治療難治性或其他藥物耐藥引起的真菌感染，對(duì)念珠菌屬(包括第一代三唑類抗菌藥耐藥株)、新型隱球菌、申克孢子絲菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌屬、鐮刀菌屬、足放線菌屬和接合菌屬等均具有良好抗菌活性[2]，該藥是廣譜抗真菌新藥，可口服，能透過(guò)血腦脊液屏障，在腦中具有較高的生物利用度[3]。

泊沙康唑(posaconazole，POS，商品名：Noxafil)，是德國(guó)先靈葆雅公司首先研制成功，相對(duì)第一代三唑類抗真菌藥物有很多優(yōu)勢(shì)，例如抗真菌譜明顯強(qiáng)于第一代，且對(duì)真菌的抗性強(qiáng)，對(duì)第一代三唑類抗真菌藥耐藥的患者和侵襲性真菌感染的患者療效仍然很好。

1 作用機(jī)制

泊沙康唑的作用機(jī)理主要是減少麥角甾醇的合成而發(fā)揮作用。麥角甾醇是真菌細(xì)胞合成過(guò)程中必不可少的物質(zhì)，其參與細(xì)胞上一些重要蛋白質(zhì)的合成，是真菌細(xì)胞中必須的物質(zhì)。當(dāng)泊沙康唑作用于真菌細(xì)胞后，與真菌內(nèi)羊毛甾醇14a-去甲基化酶(P45014DM)相競(jìng)爭(zhēng)作用，降低其活性，使細(xì)胞內(nèi)羊毛甾醇積累而麥角甾醇缺少，導(dǎo)致細(xì)胞膜無(wú)法合成，從而發(fā)揮泊沙康唑的藥效[4]。

從分子水平上來(lái)說(shuō)，泊沙康唑進(jìn)入真菌細(xì)胞后，與真菌內(nèi)羊毛甾醇14a-去甲基化酶相競(jìng)爭(zhēng)，使羊毛甾醇14a-去甲基化反應(yīng)受到抑制，使得氮唑環(huán)上的氮原子(咪唑3位N，三唑4位N)上的孤對(duì)電子與P45014DM血紅素輔基鐵原子形成配位鍵結(jié)合減少，血紅蛋白與氧原子結(jié)合減少，不被氧化則無(wú)法被羥基化，真菌細(xì)胞內(nèi)羊毛甾醇得到累積，而麥角甾醇的合成受到抑制。由于麥角甾醇是細(xì)胞膜上蛋白重要組成物質(zhì)，麥角甾醇缺乏后細(xì)胞膜的通透性有所改變，膜上相應(yīng)酶的活性也會(huì)受到影響，真菌的生長(zhǎng)隨之受到抑制。人體內(nèi)也大量存在P450酶系，所以泊沙康唑等第二代抗真菌藥也可以與人體內(nèi)P450酶系發(fā)生反應(yīng)，藥物與P450酶系血紅蛋白輔基鐵原子配位結(jié)合，人體內(nèi)血紅蛋白與氧結(jié)合減少，則會(huì)導(dǎo)致人體器官如肝、腎受損[5]。

2 藥效學(xué)研究

體外研究表明[6]，泊沙康唑有近似于兩性霉素B的抗菌譜，較其他三唑類藥物抗菌譜更廣。另有體外藥敏實(shí)驗(yàn)表明[7]，不同抗菌藥物對(duì)不一樣的菌株的敏感性不一樣，兩性霉素B現(xiàn)在仍然是抗接合菌療效最優(yōu)的藥物，然后就是泊沙康唑。有研究表明[8]，對(duì)于器官移植患者，泊沙康唑與氟康唑預(yù)防真菌感染的療效相似，而對(duì)于曲霉菌屬感染患者，泊沙康唑的療效更好。

3 藥動(dòng)學(xué)研究

本藥品口服吸收緩慢，服藥后3 h達(dá)到血藥峰濃度，高脂飲食可以提高本藥的吸收率[9]，禁食和服用制酸劑則會(huì)降低其吸收率[10]。本藥品組織分布廣[11]，血漿蛋白結(jié)合率高(超過(guò)98%)，應(yīng)用本品7～10 d 可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，平均血漿消除t1/2為7～10 h，生物利用度不受年齡、性別和人種的影響[12]。對(duì)于不同程度肝功能不全患者的研究表明[13]，中、重度肝功能不全的患者服用藥物后，血藥濃度峰值Cmax降低，平均血漿消除t1/2延長(zhǎng)，說(shuō)明中、重度肝功能不全患者對(duì)藥物的吸收與排泄均變慢。同樣，針對(duì)輕、中、重度腎功能障礙患者的研究顯示，血藥濃度峰值Cmax、平均血漿消除t1/2和清除率均不受影響。

本藥品不通過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)代謝，在血漿中幾乎不代謝，主要是通過(guò)尿苷二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶途徑代謝，然后經(jīng)腸道糖蛋白P-ATP依賴的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從細(xì)胞內(nèi)排出。本品的血漿清除較緩慢，幾乎不從腎臟清除。

4 臨床評(píng)價(jià)

本藥品臨床主要用于頑固性侵襲性真菌感染(invasive fungal infection,IFI)的補(bǔ)救治療，包括口咽部和食管念珠菌病、侵襲性念珠菌病、侵襲性曲霉菌病、鐮刀菌病、接合菌病、地方性真菌病等。其總有效率分別為：接合菌病54%，鐮刀菌病46%，假性阿利什利菌病43%，暗色絲孢霉病80%，組織胞漿菌病100%，頑固性念珠菌感染48%，頑固性球孢子菌病69%，隱球菌感染48%，黃色釀母菌病和足菌病82%[14]。

除用于侵襲性真菌感染的補(bǔ)救治療外，隨著最近臨床研究的深入，越來(lái)越多的研究表明泊沙康唑在侵襲性真菌感染的預(yù)防治療中表現(xiàn)優(yōu)異。惡性血液病患者中IFI的患病率達(dá)5%～24%，其重要原因?yàn)榱＜?xì)胞缺乏[15]。Cornely等[16]研究表明，化療后中性粒細(xì)胞減少的急性白血病患者，為了安全起見(jiàn)，運(yùn)用三唑類藥物進(jìn)行抗真菌預(yù)防治療，實(shí)驗(yàn)中隨機(jī)分為三組，分別口服泊沙康唑(304例)、氟康唑(240例)和伊曲康唑(58例)，服用泊沙康唑組IFI的患病率、侵襲性曲霉病(IA)患病率和侵襲性真菌病病死率均低于其他兩組，但不良事件發(fā)生率較高，主要是胃腸道反應(yīng)。Veheschild等[17]將9例急性白血病合并粒細(xì)胞缺乏患者隨機(jī)分為兩組，一組服用泊沙康唑(77例)，一組服用兩性霉素B(82例)，泊沙康唑組IA的患病率更低(2.6%比13.4%)，IFI的患病率也更低(3.9%比19.5%)。Sanchez-Ortega等[18]將49例外周血造血干細(xì)胞移植(HSCT)患者隨機(jī)分為泊沙康唑組33例和伊曲康唑組16例，結(jié)果表明，泊沙康唑組IA的患病率低于伊曲康唑組(0%比12%)，而無(wú)真菌生存率(91%比56%)和總生存率(91%比63%)高于伊曲康唑組，此實(shí)驗(yàn)證明泊沙康唑在HSCT患者中對(duì)IFI有預(yù)防作用。Winston等[19]報(bào)告106例HSCT合并移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的患者，泊沙康唑預(yù)防用藥后隨訪6個(gè)月，8例患者出現(xiàn)IFI(7.5%)，3例在停藥后發(fā)生IFI，11例IFI患者的病原真菌分別為念珠菌(8例)、曲霉(2例)、曲霉合并新型隱球菌(1例)；其中4 例IFI患者死亡(3.7%)。

研究表明[20]，泊沙康唑400 mg，2次/d給藥方案在健康志愿者中耐受良好；另有研究表明[21]，臨床中泊沙康唑療效最優(yōu)的給藥方法是：在食用脂肪餐或者營(yíng)養(yǎng)餐的過(guò)程中或進(jìn)食后服藥，或用酸飲料送服。

5 不良反應(yīng)

本品經(jīng)隨機(jī)、多中心、大規(guī)模臨床試驗(yàn)，總結(jié)出與治療有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)有：膽紅素血癥、肝臟細(xì)胞受損、肝功能異常、轉(zhuǎn)氨酶波動(dòng)以及食欲不振、嘔吐，肝臟反應(yīng)在臨床中并不常見(jiàn)[22]。另有研究顯示[23]，泊沙康唑不良反應(yīng)少，健康人口服泊沙康唑2周，其不良反應(yīng)發(fā)生率類似安慰劑，且主要不良反應(yīng)相對(duì)較輕，癥狀表現(xiàn)為頭疼、口渴、頭暈、乏力與嗜睡等。

6 注意事項(xiàng)

對(duì)本藥品或藥品中任何組成成分過(guò)敏者禁用。服用麥角生物堿患者不宜服用本品。本品不宜與他汀類藥物如洛伐他汀或辛伐他汀等合用；不宜與細(xì)胞色素CYP3A4的底物合用(如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特、鹵泛群或奎尼丁)，否則會(huì)提高藥物血漿濃度，導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)或尖端扭轉(zhuǎn)型(室性)心動(dòng)過(guò)速等。

7 研究前景展望

泊沙康唑投入臨床使用已有幾年，臨床反饋良好，但也有不足之處，希望下一代三唑類抗真菌藥物的研究能在如下方面有所突破：①抗菌譜更廣，對(duì)于各類真菌都有比較顯著療效。②研究出更方便的給藥途徑，降低耐藥率，改善生物利用度。③考慮多學(xué)科交叉研究，比如將組合化學(xué)技術(shù)融入到真菌藥物的研究中，實(shí)現(xiàn)快速合成并量產(chǎn)，且能快速篩選。

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