肝硬化食管靜脈曲張出血的循證治療

徐 超

（長江大學臨床醫(yī)學院 荊州市第一人民醫(yī)院消化內科，湖北 荊州434000）

靜脈出血是指內鏡檢查時見有食管和胃底曲張靜脈出血，或存在大的曲張靜脈和胃內血液而無其他可以識別的出血原因。出血發(fā)作24h內需要輸注2個單位或更多的血液，且入院時收縮壓＜100 mmHg，血壓體位性改變＞20 mm Hg，及脈率＞100次／min時認為在臨床上有顯著性。曲張靜脈再出血是指急性出血發(fā)作后生命體征及血細胞壓積／血紅蛋白穩(wěn)定24h或以上后出現(xiàn)的新的嘔血和黑便。

1 臨床資料

患者女，45歲，因 “嘔血黑便1d”入院。患者1d前出現(xiàn)嘔血黑便，在當?shù)蒯t(yī)院治療 （生長抑素，奧美拉唑），出血量減少后轉入我院。有乙肝病史，無肝炎、結核、手術、外傷，無輸血及輸血制品史，無藥物、食品過敏史。家庭成員均健康，無遺傳病史。人院體檢：體溫36.8℃，脈率98次／min，血壓96／65 mm Hg，神志清楚，發(fā)育正常，檢查合作。無肝掌、蜘蛛痣。皮膚粗糙、無黃染，鞏膜輕度黃染。雙肺呼吸音清。心率齊。腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝、脾未觸及，無肝區(qū)叩擊痛。無移動性濁音，雙下肢無浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。實驗實檢查：血、便常規(guī)、腎功能、全胸片、心電圖均正常。尿常規(guī)：URO （－），BIL（一）。凝血酶原活動度58.6% 。肝炎病毒指標 （甲、丙、丁、戊、庚）及EBV、CMV均陰性，乙肝三系示大三陽，HBV－DNA （＋）；肝功能：SB 65.5μmol／L、結合膽紅素35.5μmol／L、間接膽紅素30μmol／L，ALT 163 U／L、AST 178 U／L、r GT 572 U／L、AKP 266 U／L、A／G為42.2／36、膽堿脂酶4390μmol／L、總膽汁酸33.5μmol／L、總膽固醇7.07μmol／L、HDL－膽固醇1.85μmol／L、LDL－膽固醇3.32μmol／L、甘油三脂2.44μmol／L。B 超：肝硬化、門靜脈內徑15 mm。胃鏡示食管靜脈重度曲張 （紅色征）。

2 評估患者情況并提出相應的臨床問題

根據(jù)患者的病情，我們提出下列臨床問題：①治療目的是什么？藥物預防再出血治療效果如何？②繼發(fā)性靜脈出血預防的內鏡治療手段各有何優(yōu)缺點，選擇何種內鏡介入治療手段及其具體實施策略？

3 檢索策略及結果

表1 與肝硬化食管靜脈曲張出血有關治療的研究結果

3.1 檢索策略

針對以上問題，計算機檢索美國Cochrane圖書館 （網(wǎng)絡版1990年到2010年）、Medline（Pub Med 1980年到2010年）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 （1994年到2009年）。

中文檢索詞：肝硬化、食管靜脈曲張出血、生長抑素、β－受體阻滯劑、套扎治療、硬化劑治

療、抗生素、手術治療、聯(lián)合治療、系統(tǒng)評價、Meta分析、隨機對照試驗。

英文檢索詞：Liver cirr hosis，esophageal varices bleeding，STT，Beta bl ockers，infl uence t herapy，har dener treat ment，antibiotics，sur ger y，co mbination t herapy，system eval uation，Meta anal ysis，randomized controlled trial.

3.2 檢索結果

通過計算機檢索，與肝硬化食管靜脈曲張出血有關治療的研究結果見表1。

4 評價證據(jù)

通過閱讀文獻，根據(jù)循證醫(yī)學的原則對所有證據(jù)的真實性、重要性和實用性進行評價，主要指標包括是否有明確的納入標準，是否隨機分組、治療結果是否有量化評價、是否采用盲法及基線情況、對失訪率是否有明確的交代等，高質量的Meta分析、Cochrane系統(tǒng)評價、多中心大樣本量的RCT為1級證據(jù)；低質量的Meta分析、單個大樣RCT為2級證據(jù)；有對照的非隨機研究為3級證據(jù)；無對照的系列病例觀察為4級證據(jù)；專家意見、病例報告為5級證據(jù)。我們所納入的文獻經(jīng)過嚴格的評價和篩選，產(chǎn)生偏倚小，混雜因素少，論證強度均較高。

5 適應性評價

5.1 治療目的是什么？藥物預防再出血治療效果如何？

檢索到2008年肝硬化食管靜脈曲張出血的診斷與治療指南，治療目的是控制急性食管靜脈曲張出血，預防食管靜脈曲張首次出血 （一級預防）和再次出血 （二級預防），以及改善肝臟功能儲備［1］。藥物預防再出血主要選用非選擇性β－受體阻滯劑，其劑量是逐步增加到將心率從基線水平降低25%［2－3］。11個試驗對1189例患者評估了非選擇性β－受體阻滯劑 （如普萘洛爾，納多洛爾）與未積極治療或安慰劑治療在預防再次出血的作用，顯示β－受體阻滯劑明顯降低再次靜脈曲張出血的風險 （對照組30%，β－受體阻滯劑治療組14%）［4－5］，提示用β－受體阻滯劑治療的患者每十個人可避免一次出血，與對照組相比，β－受體阻滯劑的死亡率也較低［6－7］。

5.2 繼發(fā)性靜脈出血預防的內鏡治療的優(yōu)缺點，選擇何種內鏡介入治療手段及其具體實施策略

繼發(fā)性靜脈出血預防的內鏡治療手段有套扎術、硬化劑注射治療。硬化劑治療所需物品主要為纖維內鏡、注射針、硬化劑3種。硬化劑治療的目的是通過硬化劑，將食管曲張的靜脈閉塞，治療或預防食管靜脈出血。目前市場上有多種硬化劑可供選擇，1%乙氧硬化醇效果好，副作用相對較小，但價格昂貴；無水乙醇雖然價格便宜，但其缺點是潰瘍發(fā)生率高；5%的魚肝油酸鈉便宜，止血效果亦佳，不良反應的發(fā)生率亦不高。雖然硬化劑在治療食管靜脈曲張中止血效果明顯，但是其并發(fā)癥也較多，主要是發(fā)熱、胸骨后疼痛、食管狹窄、吞咽困難，食管潰瘍、穿孔、菌血癥等［8－10］。內鏡下曲張食管靜脈套扎術是近年來開展的治療食管曲張靜脈出血和預防再出血的新方法。其機理與用彈性皮圈圈扎肛門內痔相似。使用一次性套扎器將曲張的粗大食管靜脈通過胃鏡吸引后，用特制的皮圈連續(xù)進行套扎。幾天后，局部潰瘍形成，被套扎住的靜脈脫落，血管完全栓塞，曲張靜脈變細或程度減輕。此種療法無食管穿孔等并發(fā)癥，無全身不良反應，療效與硬化劑療法相似。因為經(jīng)過一次套扎后曲張靜脈不會完全消失，一般在10～14d后還須進一步作硬化劑注射。套扎方法操作簡單，療效可靠，便于推廣應用。但需要指出的是在套扎后7～14d時，套扎部位可出現(xiàn)出血現(xiàn)象，有時出血量很大，甚至可能引起大出血死亡。這就要求在脫落期間，除要求病人嚴格流食或半流食外，應常規(guī)給予吉胃樂、舒可捷等膠制劑，保護食管粘膜，預防出血。缺點是細小突出不顯著的曲張靜脈無法結扎［11－13］。

從CBMdisc和cnki收集有關套扎與硬化劑比較治療肝硬化食管靜脈曲張出血的隨機對照試驗（Rct）和半隨機對照試驗 （CCT），由兩名評價員獨立對納入文獻進行質量評價和數(shù)據(jù)提取，并使用Rev man4.2.7軟件進行meta分析。結果共納入9個RCT，包括1371例患者，其中套扎組688例，硬化劑組683例。Meta分析結果顯示：對于死亡率，兩組間差異有統(tǒng)計學意義 ［RR＝0.60，95%CI（0.36，0.98）］，套扎治療組低于硬化劑治療組；對于急診止血率、出血復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率，套扎治療組也顯示出更好的療效趨勢；而對于曲張靜脈消失率和曲張靜脈復發(fā)率，硬化劑治療組則顯示出更好的療效趨勢［14－16］。結論在治療肝硬化食管靜脈曲張出血患者時，套扎較硬化劑治療顯示出更好的療效及更少的并發(fā)癥［17－19］。內鏡下食管曲張靜脈套扎術，是近年來開展的治療食管曲張靜脈出血和預防再出血的新方法。其機制與彈性皮圈圈扎肛門內痔相似。使用一次性套扎器將曲張的粗大食管靜脈通過胃鏡負壓吸引后，用特制的皮圈連續(xù)進行套扎。幾天后，局部潰瘍形成，被套扎住的靜脈脫落，血管完全栓塞，曲張靜脈變細或程度減輕。此種療法無食管穿孔并發(fā)癥，無全身不良反應。

5.3 內鏡聯(lián)合藥物治療是否優(yōu)于二者單獨實施

食管靜脈曲張?zhí)自g聯(lián)合藥物治療可降低食管靜脈曲張復發(fā)、食管靜脈曲張出血再發(fā)率，減少食管潰瘍、門脈高壓性胃病發(fā)生率［20－22］。食管靜脈曲張?zhí)自g是治療食管靜脈曲張出血安全有效的方法，療效確切，提高了患者生存率。對8個試驗進行的薈萃分析顯示，與單獨內鏡下治療 （硬化療法或EVL）相比，內鏡治療加用藥物治療 （普奈洛爾）會提高對出血的初期控制和5d止血效果，而在死亡率或嚴重不良事件方面沒有差異［23－25］。兩個隨機試驗證明了聯(lián)合療法相對單獨療法的優(yōu)勢［26－27］。

5.4 外科手術治療的效果

總共包括302例患者的4項研究的薈萃分析顯示，門－腔分流術減少曲張靜脈出血 ［OR＝0.31，95%CI（0.17，0.56）］，但顯著增加肝性腦病的危險性 ［OR＝2，95%CI（1.2，1.3）］和死亡率 ［OR＝1.6，95%CI （1.02，2.57）］［28－29］。目前盡管血管硬化劑或套扎治療是急性靜脈曲張出血的基本處理手段，但對治療失敗及不宜外科手術者可行經(jīng)皮肝門靜脈胃冠狀靜脈栓塞或經(jīng)頸靜脈肝內門體支架分流術 （transjugular Intr hepaticportosystemic shut，TIPS）。TIPS是近年來用于治療門脈高壓癥的新技術，由于方法新穎，創(chuàng)傷性小，有潛在的應用前景，因而受到臨床醫(yī)學界的高度重視［30］。最近美國醫(yī)學會診治技術評估調查后認為，TIPS是食管靜脈曲張破裂大出血的有效止血方法，具有良好的短期及長期控制靜脈曲張出血的效果。TIPS尤其適用于保守治療無效，不宜手術分流，肝功能C級的食管靜脈破裂大出血的擇期或急診治療。對于TIPS術較高的并發(fā)癥應引起重視。文獻報道，累計并發(fā)率為26%～45%，主要有肝包膜破裂、膽道損傷、肝性腦病、溶血性貧血、門靜脈血栓和敗血癥等［31］。

目前，TIPS術主要是針對那些無法手術而出血又不能控制或準備做肝移植的患者。

5.5 預防性抗生素的使用問題

約20%伴有上胃腸道出血的肝硬化患者在入院48h內出現(xiàn)細菌感染，2周內增至35%～66%［32］。再出血率、出血控制率和治療后果與細菌感染有密切關系?？股貙︻A防院內感染、菌血癥和一過性腹膜炎有效，支持肝硬化伴出血患者需要預防性抗生素治療。因此所有肝硬化急性靜脈曲張出血的患者應常規(guī)短期使用抗生素預防感染。推薦的抗生素治療方案：口服諾氟沙星400 mg，Bid，7d。近期有研究發(fā)現(xiàn)靜脈使用頭孢曲松鈉比口服諾氟沙星更有效地預防大多數(shù)由革蘭氏陰性細菌導致的感染［33］。

6 制定治療方案及后效評價

針對本患者的具體病情并結合上述臨床證據(jù)，我們?yōu)樵摶颊咧贫藗€體化的治療方案：①綜合治療，恢復血容量，讓血紅蛋白水平維持在80g／L以上。②應用降低門靜脈壓力藥物 （奧曲肽）以及其他藥物 （抗生素以及PPI等）。③內鏡下套扎治療加用非選擇性β－受體阻滯劑 （普奈洛爾）。④使用護肝藥物 （肝暢）。⑤2周后復查胃鏡，必要時再次套扎治療。

經(jīng)上述方案治療2周后，患者出血完全停止，肝功能好轉明顯，復查胃鏡示曲張靜脈已消失，遂按照用藥方案維持服用普奈洛爾，觀察半年，患者病情穩(wěn)定，未出現(xiàn)再次出血。

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