帕金森病的非運(yùn)動癥狀及研究進(jìn)展①

黃星會，霍麗濤，吳慶文，梁偉

帕金森病的非運(yùn)動癥狀及研究進(jìn)展①

黃星會1，霍麗濤1，吳慶文1，梁偉2

非運(yùn)動癥狀是帕金森病的臨床表現(xiàn)的重要組成部分，主要包括神經(jīng)精神癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、感覺障礙等。本文主要介紹帕金森病的非運(yùn)動癥狀的表現(xiàn)、相關(guān)因素、發(fā)病機(jī)制和治療。

帕金森?。环沁\(yùn)動癥狀；綜述

[本文著錄格式]黃星會，霍麗濤，吳慶文，等.帕金森病的非運(yùn)動癥狀及研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2013,19(11): 1013-1015.

帕金森病(Parkinson's disease)是一組以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和步態(tài)失調(diào)伴姿勢不穩(wěn)等運(yùn)動障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病。隨著對該疾病臨床認(rèn)識的提高，人們發(fā)現(xiàn)帕金森病除了運(yùn)動障礙表現(xiàn)外，還有自主神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)精神癥狀、感覺障礙、睡眠障礙等一些復(fù)雜的非運(yùn)動障礙；它們會加重運(yùn)動障礙，嚴(yán)重影響帕金森病患者的生活質(zhì)量。非運(yùn)動癥狀在帕金森病患者發(fā)病的各期均可出現(xiàn)，有的癥狀發(fā)生在運(yùn)動癥狀之前[1]，如疼痛、抑郁伴焦慮；與運(yùn)動障礙同時出現(xiàn)的有幻覺、吞咽困難、摔倒、疼痛等；有的隨帕金森病運(yùn)動癥狀的加重而更加嚴(yán)重，如流涎、睡眠障礙等。

1 發(fā)病機(jī)制

帕金森病非運(yùn)動癥狀的發(fā)病機(jī)制是多方面的，可能與帕金森病的運(yùn)動癥狀相關(guān)或有其自身的病理基礎(chǔ)；還可能與抗帕金森病的用藥和停藥有關(guān)；衰老對非運(yùn)動癥狀的發(fā)展也有一定關(guān)系[2]。

Braak[3]等提出了Braak假說。Braak 1期代表嗅球以及前部嗅神經(jīng)核的變性，臨床上可出現(xiàn)嗅覺障礙。Braak 2期退行性變逐漸進(jìn)展，累及低位腦干，包括舌咽神經(jīng)及迷走神經(jīng)運(yùn)動核、中間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、中縫核、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核以及藍(lán)斑下核復(fù)合體；延髓的核團(tuán)，如迷走神經(jīng)背核、疑核、延髓腹外側(cè)核、腹內(nèi)側(cè)核等的退行性變與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)；中縫核、藍(lán)斑及腦橋腳核等的變性會導(dǎo)致睡眠覺醒環(huán)路功能障礙，從而出現(xiàn)睡眠障礙。

典型的震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩等運(yùn)動三聯(lián)征出現(xiàn)于Braak 3期和4期。此時，病變已累及到黑質(zhì)、中腦深部核團(tuán)及前部腦葉，帕金森病臨床診斷的確立通常也在此期。Braak 5期和6期是邊緣系統(tǒng)以及成熟新皮層出現(xiàn)Lewy小體[4]，此期患者可能出現(xiàn)抑郁、認(rèn)知損害、視幻覺等神經(jīng)精神方面癥狀。但是，Braak分期仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 神經(jīng)精神癥狀

神經(jīng)精神癥狀是帕金森病患者致殘和生活質(zhì)量下降的主要原因，僅有30%帕金森病患者不伴有神經(jīng)精神問題。主要包括抑郁、焦慮、癡呆、錯覺、幻覺、妄想等。

2.1.1 抑郁 抑郁是帕金森病患者最常見的神經(jīng)精神癥狀，發(fā)病率在帕金森病患者中達(dá)40%～50%，嚴(yán)重抑郁、輕度抑郁及心境惡劣在帕金森病患者中的發(fā)病率分別為17%、22%和13%[5]。

帕金森病患者的抑郁主要表現(xiàn)為輕中度抑郁和惡劣心境、易怒、缺乏負(fù)罪感和失敗感，自殺想法常會出現(xiàn)，但是自殺率非常低[6]。此外，抑郁的發(fā)生與帕金森病的發(fā)病年齡、疾病的嚴(yán)重程度可能無關(guān)；但是抑郁與帕金森病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，并可能發(fā)生在運(yùn)動癥狀之前，促進(jìn)帕金森病運(yùn)動癥狀的發(fā)展[7]。

對于抑郁患者的治療不規(guī)范，抗抑郁藥物的使用應(yīng)觀察抑郁癥狀的發(fā)展情況。此外，多巴胺受體激動劑除了改善帕金森病患者的運(yùn)動癥狀外，對抗抑郁也非常有效[8]。

帕金森病患者常出現(xiàn)情感淡漠。情感淡漠的患者會表現(xiàn)出對周圍事物漠不關(guān)心，面部表情呆板，但其心境為中性。而抑郁患者心境為負(fù)性，常出現(xiàn)負(fù)性情緒，表現(xiàn)為抱怨、沮喪、落淚、厭食、失眠及自殺觀念[9]。

最近有研究發(fā)現(xiàn)，述情障礙也是帕金森病患者的一個的非運(yùn)動癥狀[10]。述情障礙主要表現(xiàn)為患者不能明確表達(dá)自己的情感，或者不能適當(dāng)?shù)乇磉_(dá)自己的情緒。帕金森病并發(fā)輕度抑郁的患者發(fā)生述情障礙的概率是無抑郁帕金森病患者的2倍；而述情障礙在帕金森病重度抑郁患者中則是無抑郁帕金森病患者的4倍。述情障礙與帕金森病病情的進(jìn)展有關(guān)。述情障礙可能與多巴胺傳輸改變有關(guān)，導(dǎo)致情緒改變[11]。

2.1.2 焦慮 焦慮在帕金森病患者中常與抑郁癥狀并存[12]。有高達(dá)40%的患者會出現(xiàn)焦慮癥狀，包括呼吸困難、出汗、胸悶不適、胃疼、煩躁不安、頭暈等。更嚴(yán)重的焦慮表現(xiàn)為害怕、精神失常和死亡。所以焦慮比抑郁的生理和心理壓力更大，對生活質(zhì)量的影響更大。

2.1.3 癡呆 癡呆在帕金森病患者中以智力遲鈍、記憶和視力缺乏、定向消失、執(zhí)行功能損失為主要特征。主要表現(xiàn)為穿衣、進(jìn)食有困難，感情淡漠，與家庭生活遠(yuǎn)離，并且在活動組織上有困難，不能完成安排的任務(wù)。帕金森病患者中，癡呆的發(fā)病率為20%～50%，發(fā)生癡呆的風(fēng)險是正常人的6倍[13]。有研究顯示，帕金森病患者發(fā)病9年后，發(fā)生癡呆的概率是26%，病程13年的患者發(fā)生癡呆的概率可達(dá)52%[14]。帕金森病患者發(fā)生癡呆可能與皮質(zhì)的改變有關(guān)。癡呆的治療主要通過減少對認(rèn)知功能有影響的藥物，如抗膽堿能藥物，并且應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑[15]。

2.1.4 幻覺及其他精神癥狀 幻覺及其他精神癥狀在帕金森病患者中的發(fā)病率可達(dá)30%，其中幻覺的發(fā)病率可以達(dá)到40%[16]?；糜X主要表現(xiàn)為思維混亂和激越，使患者在生動的幻覺生活中難以辨別真?zhèn)?，?yán)重影響患者的生活質(zhì)量。有尸檢證實(shí)，帕金森病患者發(fā)生視幻覺主要與Lewy小體有關(guān)，那些未發(fā)現(xiàn)Lewy小體的患者生前不伴有視幻覺。視幻覺還是帕金森病患者出現(xiàn)癡呆的先兆[17]?；糜X等精神癥狀主要通過使用抗精神病藥物進(jìn)行治療。雖然此類藥物對精神癥狀有一定的作用，但對運(yùn)動癥狀則有不同程度的加重作用[18]。

2.2 睡眠障礙

睡眠障礙在帕金森病患者中的發(fā)病率約40%～60%，在病程的各個階段都會出現(xiàn)，甚至在運(yùn)動癥狀之前就可能已經(jīng)出現(xiàn)睡眠障礙[19]。

睡眠障礙主要包括入睡困難、片段睡眠、睡眠行為障礙和白天嗜睡。睡眠障礙與年齡，帕金森病的疾病程度和多巴胺能、非多巴胺能藥物的應(yīng)用有關(guān)。主要由于腦干睡眠調(diào)節(jié)中樞和丘腦-皮質(zhì)通路發(fā)生退行性病變。還有研究顯示，在帕金森病患者中，睡眠障礙的產(chǎn)生是對左旋多巴治療的反應(yīng)，可能是除黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失外的生化和病理學(xué)異常所致[20]。不寧腿綜合征睡眠障礙的重要影響因素，主要表現(xiàn)為患者在休息時，尤其夜間睡眠時，肢體出現(xiàn)難以忍受的不適感，必須活動肢體才能緩解。

睡眠障礙的治療主要是減少、替換或停用一些可以導(dǎo)致白天睡眠的藥物，鼓勵患者增加白天活動量，增強(qiáng)睡眠教育。不寧腿癥狀可通過應(yīng)用多巴胺能類藥物和氯硝西泮等緩解。

2.3 自主神經(jīng)功能障礙

自主神經(jīng)功能障礙在帕金森病患者中的發(fā)病率也非常高，甚至在帕金森病運(yùn)動癥狀出現(xiàn)之前，自主神經(jīng)功能就已經(jīng)受累。自主神經(jīng)功能障礙主要包括心血管調(diào)節(jié)障礙、泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙、胃腸道功能障礙和體溫調(diào)節(jié)障礙。

2.3.1 心血管調(diào)節(jié)障礙 體位性低血壓是最常見的心血管癥狀，尤其在帕金森病晚期，發(fā)病率達(dá)到50%[21]。體位性低血壓主要表現(xiàn)為突然站起時出現(xiàn)頭暈、全身乏力、惡心嘔吐甚至?xí)炟?。體位性低血壓主要與交感神經(jīng)受損后壓力反射障礙有關(guān)；迷走神經(jīng)功能障礙與體位性低血壓也有關(guān)系。另外，高齡、飽餐、飲酒、激烈運(yùn)動、食物、藥物也能誘導(dǎo)或加重體位性低血壓。

體位性低血壓的治療主要通過停用或減少或從小劑量開始使用一些藥物，如多巴胺受體激動劑、金剛烷胺等。在生活上，應(yīng)注意高鹽飲食，注意增加液體攝入量；注意患者的睡眠姿勢，采取頭低腳高位；讓患者穿彈力襪。

2.3.2 泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙 泌尿系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為排尿困難、尿頻、尿急、尿失禁、夜尿等，隨著疾病的加重而加重。泌尿系癥狀是帕金森病的晚期表現(xiàn)，在帕金森病患者中的發(fā)病率為57%～83%，且男性較多[22]。尿路刺激癥狀與抗膽堿能藥物有關(guān)[14]。膀胱的儲存功能障礙(主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁)與逼尿肌的高反應(yīng)性有關(guān)。

泌尿系癥狀主要以行為治療為主，也可使用抗膀胱痙攣的藥物。

性功能障礙主要包括性冷淡、性欲亢進(jìn)、勃起障礙、快感缺失等。性功能障礙在帕金森病患者中普遍存在，有80%的男性和40%的女性存在性活動減少。性功能障礙可能與抑郁、運(yùn)動障礙、自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)[23]，也可能與年齡、社會壓力、婚姻關(guān)系、藥物副作用有關(guān)。性功能障礙的治療可使用昔多芬、多巴胺受體激動劑。

2.3.3 胃腸功能障礙 胃腸道癥狀在帕金森病患者中主要表現(xiàn)為流涎、味覺缺失、吞咽困難、惡心、嘔吐、便秘、便不盡感等。其中便秘發(fā)病率最高，可達(dá)70%～80%。便秘是自主神經(jīng)功能障礙中最常見癥狀之一，并且在疾病的各個階段都會發(fā)生，甚至在運(yùn)動癥狀之前[24]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。便秘可能與年齡、運(yùn)動減少或者運(yùn)動不能、使用乙酰膽堿類藥物等有關(guān)。已經(jīng)證實(shí)左旋多巴胺可以使胃腸道運(yùn)動減慢[14]?；颊呖赏ㄟ^調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、加強(qiáng)運(yùn)動、服用藥物等方法來緩解便秘。吞咽困難的患者可以加強(qiáng)吞咽功能訓(xùn)練，流涎者可以考慮肉毒毒素注射。

2.3.4 體溫調(diào)節(jié)障礙 體溫調(diào)節(jié)障礙主要表現(xiàn)為對冷和熱的不耐受、排汗異常、頭頸部汗液分泌增多而雙下肢皮膚干燥，在疾病的中晚期更容易出現(xiàn)。主要出現(xiàn)在“關(guān)”期，可能與皮膚的交感神經(jīng)功能減退有關(guān)。

2.4 感覺障礙

感覺障礙在帕金森病患者中也較普遍，發(fā)病率最多可達(dá)50%[25]。主要包括嗅覺障礙、疼痛、感覺異常等癥狀。

2.4.1 嗅覺障礙 近年研究表明，嗅覺障礙與帕金森病有著密切的關(guān)系，甚至是帕金森病的首發(fā)癥狀，并且隨著病情的加重而加重[20]。大于70%的帕金森病患者存在嗅覺障礙。Ross等對2263例正常老年人進(jìn)行了5年隨訪，主要是進(jìn)行嗅覺檢查，得出的結(jié)論是患嗅覺障礙的主要因素與帕金森病有關(guān)系，而且嗅覺障礙患者發(fā)生帕金森病概率是嗅覺正常人患帕金森病的5.2倍；嗅覺障礙比帕金森病的特征性運(yùn)動癥狀早出現(xiàn)大約4年[26]。最新的研究表明，帕金森病患者的嗅覺障礙與海馬和杏仁核膽堿能活性下調(diào)高度相關(guān)，而與神經(jīng)遞質(zhì)活性相關(guān)性低，與皮質(zhì)膽堿能活性無關(guān)[27]。這就證明了紋狀體單胺能活性的改變影響帕金森病患者嗅覺。

對于嗅覺障礙的治療出現(xiàn)了新的電刺激的方法[28]，即對有嗅覺障礙的帕金森病患者下丘腦核團(tuán)進(jìn)行深部電刺激。這種刺激對嗅覺察覺閾沒有多大影響，但在電刺激開期，嗅覺辨別力還是有很大改善。

2.4.2 疼痛 在帕金森病患者中，疼痛也是一種重要的癥狀，但是往往被忽略，甚至有時嚴(yán)重的疼痛癥狀會掩蓋帕金森病患者的運(yùn)動癥狀。大約40%的患者會出現(xiàn)不同程度的疼痛[29]。疼痛主要包括單側(cè)肢體疼痛、骨骼肌疼痛、運(yùn)動障礙性疼痛、口腔痛、生殖器疼痛等。研究發(fā)現(xiàn)，疼痛主要與中樞傳導(dǎo)通路的改變有關(guān)[12]。對于疼痛一般無需處理，可通過談話、運(yùn)動來轉(zhuǎn)移患者對疼痛的注意力。多巴胺類藥物對部分帕金森病患者也有效。

3 總結(jié)

綜上所述，帕金森病非運(yùn)動癥狀種類繁多，癥狀復(fù)雜，個體表現(xiàn)各異，發(fā)生率高，識別率低，有時難以與其他神經(jīng)變性疾病所致的非運(yùn)動癥狀相區(qū)別。非運(yùn)動癥狀存在于帕金森病患者發(fā)病的整個過程中。臨床工作中要識別和掌握每個非運(yùn)動癥狀的特點(diǎn)，以便早期診斷、早期干預(yù)，改善患者非運(yùn)動癥狀，提高生活質(zhì)量。

[1]Fasano A,Daniele A,Albanese A.Treatment of motor and non-motor features of Parkinson's disease with deep brain stimulation[J].Lancet Neurol,2012,11(5):429-442.

[2]Truong DD,Bhidayasiri R,Wolters E.Management of non-motor symptoms in advanced Parkinson disease[J].J Neurol Sci, 2008,266(1-2):216-228.

[3]Braak H,Rüb U,Jansen Steur EN,et al.Cognitive status correlates with neuropathologic stage in Parkinson disease[J].Neurology,2005,64(8):1404-1410.

[4]Hayes MW,Fung VS,Kimber TE,et al.Current concepts in the management of Parkinson disease[J].Med J Aust,2010, 192(3):144-149.

[5]Reijnders JS,Ehrt U,Weber WE,et al.A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson's disease[J]. Mov Disord,2008,23(2):183-189.

[6]Chaudhuri KR,Healy DG,Schapira AH.Non-motor symptoms of Parkinson's disease:diagnosis and management[J].Lancet Neurol,2006,5(3):235-245.

[7]Lindgren HS,Dunnett SB.Cognitive dysfunction and depression in Parkinson's disease:what can be learned from rodent models?[J].Eur J Neurosci,2012,35(12):1894-1907.

[8]Kano O,Ikeda K,Kiyozuka T,et al.Beneficial effect of pram ipexole for motor function and depression in Parkinson's disease[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2008,4(4):707-710.

[9]Skuban T,Flohrer J,Klosterk?tter J,et al.Psychiatric side effects of deep brain stimulation in Parkinson's disease[J]. Fortschr Neurol Psychiatr,2011,79(12):703-710.

[10]Assogna F,Palmer K,Pontieri FE,et al.Alexithymia is a non-motor symptom of Parkinson disease[J].Am J Geriatr Psychiatry,2012,20(2):133-141.

[11]Poletti M,Frosini D,Pagni C,et al.Alexithymia is associated with depression in de novo Parkinson's disease[J].Psychother Psychosom,2011,80(4):251-253.

[12]Chaudhri KR,Schapira AH.Non-motor symptoms of Parkinson's disease:dopaminergic pathophysiology and treatment[J]. Lancet Neurol,2009,8(5):464-474.

[13]Aarsland D,Andersen K,Larsen JP,et al.Risk of dementia in Parkinson's disease:a community-based,prospective study[J]. Neurology,2001,56(6):730-736.

[14]Ziemssen T,Reichmann H.Non-motor dysfunction in Parkinson's disease[J].Parkinsonism Relate Disord,2007,13(6): 323-332.

[15]Miyasaki JM,Shannon K,Voon V,et al.Practice parameter: evaluation and treatment of depression,psychosis,and dementia in Parkinson disease(an evidence-based review):report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[J].Neurology,2006,66(7):996-1002.

[16]Borek LL,Amick MM,Friedman JH.Non-motor aspects of Parkinson's disease[J].CNC Spectr,2006,11(7):541-554.

[17]Bertram K,Williams DR.Visual hallucinations in the differential diagnosis of parkinsonism[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012,83(4):448-452.

[18]Horstink M,Tolosa E,Bonucclli U,et al.Review of the therapeutic management of Parkinson's disease[J].Eur J Neurol, 2006,13(11):1186-1202.

[19]Yong MH,Fook-Chong S,Pavanni R,et al.Case control polysomnographic studies of sleep disorders in Parkinson's disease[J].PLoS One,2011,6(7):e22511.

[20]Müller T,Hellwig R,Muhlack S.Levodopa induces synthesis of nerve growth factor and growth hormone in patients with Parkinson disease[J].Clin Neuropharmacol,2011,34(3): 101-103.

[21]Ziemssen T,Reichamann H.Cardiovascular autonomic dysfunction in Parkinson's disease[J].J Neurol Sci,2010,289 (1-2):74-80.

[22]Uchiyama T,Sakakibara R,Yamamoto T,et al.Urinary dysfunction in early and untreated Parkinson's disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatr,2011,82(12):1382-1386.

[23]Bronner G,Vodu?ek DB.Management of sexual dysfunction in Parkinson's disease[J].Ther Adv Neurol Disord,2011,4(6): 375-383.

[24]Dubow JS.Autonomic dysfunction in Parkinson's disease[J]. Dis Mon,2007,53(5):265-274.

[25]Santos-García D,Aneiros-DíazA,Macias-Arribi M,et al.Sensory symptoms in Parkinson's disease[J].Rev Neurol,2010,50 (Suppl 2):S65-S74.

[26]Ross GW,Petrovitch H,Abbott RD,et al.Association of olfactory dysfunction with risk for future Parkinson's disease[J]. Ann Neurol,2008,63(2):167-173.

[27]Bohnen NI,Müller ML,KotagaL V,et al.Olfactory dysfunction,central cholinergic integrity and cognitive impairment in Parkinson's disease[J].Brain,2010,133(6):1747-1754.

[28]Guo X,Gao G,Wang X,et al.Effects of bilateral deep brain stimulation of the subthalamic nucleus on olfactory function in Parkinson's disease patients[J].Stereotact Funct Neurosurg, 2008,86(4):237-244.

[29]Santos-García D,Abella-Corral J,Aneiros-Díaz á,et al.Pain in Parkinson's disease:prevalence,characteristics,associated factors,and relation with other non motor symptoms,quality of life,autonomy,and caregiver burden[J].Rev Neurol,2011,52 (7):385-393.

Non-motor Symptoms in Parkinson's Disease(review)

HUANG Xing-hui,HUO Li-tao,WU Qing-wen,et al.College of Nursing and Rehabilitation,Hebei United University,Tangshan 063000,Hebei,China

Non-motor symptoms are important components of the manifestations of Parkinson's disease,usually including neuropsychotic symptoms,sleep disorder,autonomic dysfunction,feels obstacle,and so on.This paper reviewed the manifestation,relevant factors, pathogenesis and treatment of non-motor symptoms of Parkinson's disease.

Parkinson's disease;non-motor symptoms;review

R742.5

A

1006-9771(2013)11-1013-03

2012-10-21

2012-11-28)

1.河北聯(lián)合大學(xué)護(hù)理與康復(fù)學(xué)院，河北唐山市063000；2.河北聯(lián)合大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北唐山市063000。作者簡介：黃星會(1985-)，女，河北邢臺市人，碩士研究生，護(hù)師，主要研究方向：康復(fù)護(hù)理學(xué)。通訊作者：吳慶文。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.11.004