6-羥基多巴胺誘導(dǎo)帕金森病動(dòng)物模型及其研究進(jìn)展①

楊謙謙，孫芳玲，艾厚喜，張麗，蔣瑩，王文

6-羥基多巴胺誘導(dǎo)帕金森病動(dòng)物模型及其研究進(jìn)展①

楊謙謙1,2，孫芳玲1，艾厚喜1，張麗1，蔣瑩1，王文1

帕金森病是中老年人常見的神經(jīng)變性疾病。6-羥基多巴胺誘導(dǎo)類帕金森病的模型對(duì)研究帕金森病主要病理機(jī)制和治療藥物起重要作用。

帕金森?。粍?dòng)物模型；病理機(jī)制；藥物治療；綜述

[本文著錄格式]楊謙謙，孫芳玲，艾厚喜，等.6-羥基多巴胺誘導(dǎo)帕金森病動(dòng)物模型及其研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐, 2013,19(11):1006-1009.

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要病理改變是黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元的大量丟失，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩或減少、姿勢(shì)異常等。帕金森病嚴(yán)重影響患者的運(yùn)動(dòng)和生活能力，是一種致殘率高、病期長、給患者及其家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)的疾病。

幾十年來，對(duì)帕金森病的研究越來越受到關(guān)注。無論研究其發(fā)病機(jī)制，還是探索新的治療方法都離不開帕金森病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。目前建立帕金森病?dòng)物模型的方法主要有兩種：①將6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)注入腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)或內(nèi)側(cè)前腦束，損毀多巴胺能神經(jīng)元，以制作大鼠、幾內(nèi)亞豬、貓、猴、鳥類等動(dòng)物帕金森病模型[1-2]；②用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl 4-phenyl 1,2,3,6-tetrahydropyrid ine,MPTP)誘發(fā)靈長類動(dòng)物(猴)和小鼠的帕金森病模型。盡管MPTP誘發(fā)猴的運(yùn)動(dòng)障礙與人相似，但局部解剖顯示，損傷與帕金森病患者不完全一樣，且MPTP損傷后有時(shí)可自發(fā)恢復(fù)。6-OHDA誘發(fā)的帕金森病模型動(dòng)物來源廣泛(以大鼠最常用)，制作成本較低，行為學(xué)變化易于觀察且持續(xù)時(shí)間長，故目前在帕金森病的研究中應(yīng)用最廣。其他如魚藤酮[3]，為容易透過血腦屏障的天然有機(jī)殺蟲劑，它對(duì)腦組織線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ的活性具有強(qiáng)大而廣泛的抑制作用，選擇性引起黑質(zhì)-紋狀體多巴胺(dopamine,DA)系統(tǒng)變性。

1 6-OHDA模型及其評(píng)估

1.1 6-OHDA模型

6-OHDA是神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的羥基化衍生物，于1959年首先被Senoh等成功分離，能高選擇地引起交感神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng)末梢急性潰變。1968年，Ungerstedt的研究顯示，向黑質(zhì)致密部注射6-OHDA能導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體多巴胺系統(tǒng)順行性變性，從而生成第一個(gè)動(dòng)物模型的制備[4]。

6-OHDA不能通過血腦屏障，需立體定向注入腦內(nèi)。經(jīng)典的方法是向黑質(zhì)致密部、黑質(zhì)紋狀體或內(nèi)側(cè)前腦束注射，能夠產(chǎn)生巨大甚至完全的黑質(zhì)多巴胺細(xì)胞體損傷。當(dāng)6-OHDA注射至大鼠紋狀體后，可被多巴胺神經(jīng)元末梢通過軸突逆轉(zhuǎn)運(yùn)至黑質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞體內(nèi)；注射至大鼠黑質(zhì)內(nèi)時(shí)，6-OHDA與多巴胺競(jìng)爭攝取位點(diǎn)，被攝取到細(xì)胞中。胞體的膜轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)6-OHDA到細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)氧化生成神經(jīng)毒物質(zhì)，如羥自由基和醌類，破壞多巴胺神經(jīng)元的抗氧化系統(tǒng)，線粒體功能損傷，膜穩(wěn)定性和DNA完整性破壞，細(xì)胞變性、死亡，黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能減退，產(chǎn)生類似帕金森病的癥狀。

由于雙側(cè)注入6-OHDA后，往往因?yàn)橥萄收系K(aphagia)、渴感缺乏(adipsia)及運(yùn)動(dòng)不能(akinesia)等而使動(dòng)物的死亡率極高[5]，所以6-OHDA對(duì)腦黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的損毀通常為單側(cè)；單側(cè)注射內(nèi)側(cè)前腦束能夠產(chǎn)生顯著地肌肉震顫行為[6-7]。使用不同劑量、不同濃度6-OHDA，損毀不同位點(diǎn)所制作的帕金森病大鼠模型不同。如第8周大劑量組(16 μg)比中劑量組(8 μg)和小劑量組(4 μg)在行為學(xué)上變化更明顯。當(dāng)細(xì)胞丟失達(dá)70%時(shí)，帕金森病癥狀會(huì)更明顯；然而丟失40%時(shí)，能夠被觀察到一些重要的變化。增加注射劑量可以產(chǎn)生持續(xù)擴(kuò)大的細(xì)胞丟失和行為學(xué)變化[8]。

1.2 評(píng)估

模型是否制作成功可用阿樸嗎啡旋轉(zhuǎn)測(cè)試。阿樸嗎啡是一種突觸后多巴胺受體激動(dòng)劑；由于損毀側(cè)紋狀體內(nèi)多巴胺受體密度上調(diào)，敏感性增強(qiáng)，出現(xiàn)去神經(jīng)超敏感現(xiàn)象，故給藥后使損毀側(cè)多巴胺活動(dòng)增強(qiáng)，導(dǎo)致帕金森病模型大鼠向損傷對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)。通常給予0.2～0.5mg/kg阿樸嗎啡即可出現(xiàn)向?qū)?cè)旋轉(zhuǎn)的行為，共記錄30 min，若旋轉(zhuǎn)圈數(shù)＞7 r/min或＞210 r/30 min，則視為造模成功。

2 主要病理變化

帕金森病的神經(jīng)退行性活動(dòng)涉及的毒理機(jī)制有氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡、炎癥和影響神經(jīng)元數(shù)量及放電等方面。

2.1 氧化應(yīng)激反應(yīng)

6-OHDA引起神經(jīng)損傷的主要原因是毒素引起的大規(guī)模氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激能夠廣泛破壞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，導(dǎo)致多種機(jī)制的細(xì)胞死亡，包括不同的凋亡細(xì)胞信號(hào)分子的激活[9]。在生物體內(nèi)，腦組織更易受氧化應(yīng)激的損傷，因?yàn)榇竽X有大量、高濃度不飽和脂肪酸(脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的底物)，又需要較多氧供，且自由基清除機(jī)制相對(duì)缺乏。通常，未經(jīng)調(diào)節(jié)的活性氧使鈣的調(diào)節(jié)異常，細(xì)胞損傷和線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致凋亡級(jí)聯(lián)酶激活，促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)激活并介導(dǎo)炎癥過程。

6-OHDA具有高親和力，通過和多巴胺競(jìng)爭多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體而進(jìn)入黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，在胞質(zhì)內(nèi)積聚并促使自動(dòng)氧化，產(chǎn)生大量自由基，如H2O2、超氧化物和相應(yīng)的醌。生成的大量活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)超出了多巴胺能神經(jīng)元自身抗氧化清除能力，表現(xiàn)出神經(jīng)毒作用。H2O2在Fe2+存在下發(fā)生Fenton反應(yīng)，生成羥自由基(-OH)，攻擊細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸，造成脂質(zhì)過氧化，從而損傷細(xì)胞。

2.2 線粒體損傷

線粒體功能障礙通過生成活性氧，也參與了氧化損傷和在細(xì)胞信號(hào)通路中導(dǎo)致細(xì)胞死亡。帕金森病藥物體外研究顯示，6-OHDA通過誘導(dǎo)線粒體破碎來破壞線粒體動(dòng)力學(xué)。這時(shí)可通過對(duì)動(dòng)力相關(guān)蛋白1(dynamin related protein 1,DRP1)從胞質(zhì)遷移到線粒體來監(jiān)測(cè)線粒體裂變的激活[10]。

因?yàn)樯窠?jīng)元細(xì)胞的代謝需要高能量，故更加依賴線粒體供能，線粒體損傷是神經(jīng)退行性疾病的一大病因。有人報(bào)道，6-OHDA能直接抑制線粒體呼吸酶復(fù)合體Ⅰ(NADH脫氫酶)和復(fù)合體Ⅳ(細(xì)胞色素氧化酶)活性，從而抑制線粒體呼吸鏈的功能，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ATP耗竭，引起細(xì)胞死亡。另外，由于氧化應(yīng)激中NADH的消耗，致使發(fā)生在線粒體上的電子轉(zhuǎn)移受限，也可導(dǎo)致ATP合成減少。

2.3 誘發(fā)細(xì)胞凋亡

6-OHDA是神經(jīng)毒素，通常誘導(dǎo)多巴胺通路損傷。研究發(fā)現(xiàn)，它通過抑制線粒體復(fù)合酶Ⅰ、釋放細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)、激活caspases-9和caspases-3、激酶信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制、NF-κB介導(dǎo)的炎性反應(yīng)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9]。用6-OHDA誘導(dǎo)帕金森病模型鼠中腦黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，透射電鏡下可見模型組中腦黑質(zhì)致密部部分細(xì)胞出現(xiàn)染色質(zhì)致密或凝固成邊界清晰的塊狀物，有些出現(xiàn)核膜破裂，形成多個(gè)凋亡小體；對(duì)照組未見有此典型的凋亡形態(tài)學(xué)改變。最近研究顯示，6-OHDA可引起一氧化氮(NO)含量增加，在體外誘導(dǎo)pc12細(xì)胞凋亡；也可以通過細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶5(cell cycle dependent protein kinase 5,CDK-5)介導(dǎo)的肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2(myocyte enhancer factor 2,MEF2)的高度磷酸化，引起MEF2D顯著下調(diào)，從而使pc12細(xì)胞死亡。這表明，由6-OHDA造成的細(xì)胞死亡和MEF2D下降依賴于CDK-5的活性。這種現(xiàn)象可以由CDK-5抑制劑加以保護(hù)，但6-OHDA產(chǎn)生的蛋白酶失活卻不能緩解[11]。

2.4 介導(dǎo)炎性反應(yīng)

6-OHDA注入黑質(zhì)紋狀體內(nèi)出現(xiàn)的損傷與炎性反應(yīng)有關(guān)，這在帕金森病的其他毒性模型(MPTP和魚藤酮)中也能觀察到，主要表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞激活、巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，它們?cè)诿庖弑O(jiān)視和即時(shí)免疫反應(yīng)中扮演著重要角色。

激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β (interleukin 1β,IL-1β)、白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和干擾素-γ(IFN-γ)等，細(xì)胞因子水平在局部持續(xù)增高可誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，對(duì)多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致帕金森病。脂多糖/IFN-γ不僅可通過干擾素調(diào)節(jié)因子-1誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮；還可誘導(dǎo)caspase-11表達(dá)，啟動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞不依賴于一氧化氮的細(xì)胞凋亡。干擾素調(diào)節(jié)因子-1和caspase-11是小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的必需物質(zhì)。因此，脂多糖/干擾素-γ激活小膠質(zhì)細(xì)胞可對(duì)多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。

2.5 丘腦底核神經(jīng)元放電和代謝活性的變化

除了黑質(zhì)致密部病變，6-OHDA也對(duì)其他基底神經(jīng)核的代謝活動(dòng)產(chǎn)生影響。大量研究證實(shí)，紋狀體多巴胺去神經(jīng)在基底神經(jīng)節(jié)電路中能夠觸發(fā)一連串功能性改變，這最終導(dǎo)致丘腦底核(STN)功能的過度興奮。

在嚙齒類動(dòng)物紋狀體內(nèi)注射6-OHDA后，可觀察到一種細(xì)胞色素酶活性在腦半球的不對(duì)稱，它是一種線粒體酶，用于標(biāo)記所有基底神經(jīng)節(jié)核中神經(jīng)元的代謝活性[12]。向黑質(zhì)致密部微量注射6-OHDA制作選擇性損毀多巴胺神經(jīng)元大鼠模型，結(jié)果顯示丘腦底核神經(jīng)元放電頻率加快，且在損毀后的第6、8周顯著，呈爆發(fā)性放電的細(xì)胞數(shù)也較對(duì)照組明顯增多[13]。向大鼠內(nèi)側(cè)前腦束(MFB)定量注射6-OHDA后，可觀察到蒼白球(GP)神經(jīng)元內(nèi)陽性小清蛋白(PV)的大量丟失，繼而活性減退，造成丘腦底核區(qū)過度活躍，從而引起運(yùn)動(dòng)不能[14]。也有研究顯示，大鼠紋狀體背側(cè)單側(cè)定量注射6-OHDA后28 d，腦免疫組化顯示，紋狀體背側(cè)和中央?yún)^(qū)的酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxy-lase,TH)陽性纖維密度減少41%，而腹側(cè)被蓋區(qū)無影響；逆行到黑質(zhì)神經(jīng)元(SN)，最嚴(yán)重的損傷發(fā)生在腹側(cè)區(qū)(55%)[15]。蒼白球背側(cè)和皮層扣帶區(qū)損傷明顯，產(chǎn)生嚴(yán)重的多巴胺能神經(jīng)軸突損傷，這可能是造成帕金森后遺癥的原因之一。

2.6 細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載

由于線粒體呼吸抑制可造成多巴胺能神經(jīng)元能量供應(yīng)障礙，導(dǎo)致線粒體Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能下降，胞漿內(nèi)Ca2+濃度上升，激活磷酸酶和蛋白酶等降解酶，使細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架降解，從而損害細(xì)胞功能并間接損傷細(xì)胞。另外，谷氨酸受體在異常情況下被過度刺激，也可造成胞外Ca2+過度內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。Ca2+濃度升高造成一些鈣依賴性酶活性增加，包括一氧化氮合酶(NOS)，致使細(xì)胞內(nèi)一氧化氮含量增加，而一氧化氮又可與超氧陰離子(O2-)結(jié)合形成過氧化亞硝酸離子(ONOO-)，造成多巴胺能神經(jīng)元損害；另一方面，O2-可在Cu、Fe離子存在的情況下，轉(zhuǎn)化為H2O2，并進(jìn)一步形成-OH，最終也造成對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的損害。

3 新藥開發(fā)中的應(yīng)用

3.1 抗氧化應(yīng)激

最近研究發(fā)現(xiàn)，防止多巴胺神經(jīng)元氧化應(yīng)激的一個(gè)策略是使用植物化學(xué)物作為誘導(dǎo)劑，產(chǎn)生內(nèi)源性抗氧化劑和第二期的酶。異硫氰酸酯(ER)是一種十字花科類提取的化合物，能夠使總谷胱甘肽(GSH)含量增多，總抗氧能力增強(qiáng)，增大細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元抗死亡能力，減少細(xì)胞凋亡[16]。α-硫辛酸(LA)是一種強(qiáng)抗氧化劑，發(fā)現(xiàn)于線粒體，參與其代謝，具有神經(jīng)保護(hù)和抗凋亡作用，能顯著改善6-OHDA造成的對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)行為，是治療由6-OHDA造成的線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激的潛在藥物[17]。已證實(shí)其對(duì)由魚藤酮造成的帕金森病模型有神經(jīng)保護(hù)和抗凋亡作用。向內(nèi)側(cè)前腦束內(nèi)注射6-OHDA造成黑質(zhì)多巴胺系統(tǒng)完全損毀，口服沒食子酸(GA)能顯著改善6-OHDA造成的被動(dòng)回避記憶降低，總硫醇和谷胱甘肽過氧化物酶抗氧化劑的含量也有所增加，并降低了丙二醛在海馬和紋狀體的含量[18]。

3.2 抗線粒體損傷

目前正在研究針對(duì)線粒體的抗氧化劑，如MitoQ、半胱氨酸[19]，防治線粒體氧化性損傷和改變活性氧在信號(hào)通路中的參與。證據(jù)顯示，小分子抑制劑在治療帕金森病線粒體裂變的潛力，可減少線粒體裂變和自噬細(xì)胞的數(shù)量[20]。有文獻(xiàn)報(bào)道，雷帕霉素，一種抗生素，在減少氧化應(yīng)激和保護(hù)線粒體方面起著關(guān)鍵作用。雖然其機(jī)制尚未明確，但用于動(dòng)物模型的結(jié)果顯示，它能夠防止多巴胺能神經(jīng)元損失，減輕線粒體超微結(jié)構(gòu)損傷，使過氧化氫水平降低，抗氧化活性增高[21]。

3.3 抗細(xì)胞凋亡

體外研究顯示，姜黃素Ⅰ，一種從姜黃中提取的純化合物，能夠阻止6-OHDA對(duì)多巴胺神經(jīng)元產(chǎn)生的毒性，減少活性氧的生成，顯著降低P53的磷酸化水平，減少細(xì)胞凋亡，具有神經(jīng)保護(hù)活性[22]。由6-OHDA造成的細(xì)胞死亡和MEF2D下降依賴于CDK-5的活性，所以可以用CDK-5抑制劑對(duì)多巴胺神經(jīng)元加以保護(hù)[11]。證據(jù)顯示，食用抗氧化食物，如螺旋藻中提取的有效成分，也能有效減少自由基產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化和調(diào)節(jié)抗氧化酶系統(tǒng)，防止細(xì)胞凋亡[23]。橄欖葉提取物(OLE)和橄欖苦苷對(duì)6-OHDA誘導(dǎo)pc12細(xì)胞的凋亡有抗氧化保護(hù)作用，已被世界范圍內(nèi)的人們作為飲料添加劑使用，以期改善患者的健康[24]。

3.4 抗炎性反應(yīng)

主要是從抑制炎性因子的生成和神經(jīng)保護(hù)方面著手。目前研究的關(guān)于炎性介質(zhì)的神經(jīng)保護(hù)藥物，如羅格列酮，能夠明顯阻止TH蛋白表達(dá)的降低，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，減少環(huán)氧合酶-2(COX-2)和TNF-α的合成[25]，有效減少多巴胺損耗。普羅布考，一種低脂酚類化合物，具有降脂、抗炎和抗氧化活性，最近報(bào)道在神經(jīng)毒性和神經(jīng)退行性模型中被用作保護(hù)劑[26]。

4 展望

6-OHDA帕金森病大鼠模型為探討帕金森病的發(fā)病機(jī)制及藥物療效判定、細(xì)胞移植治療、基因治療、神經(jīng)保護(hù)治療方面的研究提供了必要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，在病理、行為學(xué)等方面的表現(xiàn)與人類有不少相似之處。但此模型仍屬急性損傷模型，也沒有細(xì)胞內(nèi)Lewy小體的表現(xiàn)，這與人類帕金森病有一定差異。故不太符合患者自然病程較長、病情進(jìn)展緩慢、黑質(zhì)多巴胺進(jìn)行性退變的特點(diǎn)。因此如何從分子、細(xì)胞、整體三方面實(shí)現(xiàn)機(jī)能與形態(tài)研究的相互對(duì)應(yīng)，找到動(dòng)物、藥物、劑量、靶位、方法等多因素作用的完美結(jié)合，全面地反映帕金森病病因、病機(jī)、病理、病程等特點(diǎn)；如何利用現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)、信息化處理手段來全程記錄和定量分析去除人為因素的干擾，將是帕金森病動(dòng)物模型進(jìn)一步探討的問題。

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Model of Parkinson's Disease Induced with 6-hydroxydopamine:Modeling and Pathology(review)

YANG Qian-qian,SUN Fang-ling,AI Hou-xi,et al.Department of Pharmacology,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China

Parkinson's disease is a common progressive neurodegenerative disorder among old people.Parkinson's disease model induced with 6-hydroxydopamine has been used to research pathology and medication of Parkinson's disease.

Parkinson's disease;animal model;pathology;medication;review

R742.5

A

1006-9771(2013)11-1006-04

2013-03-14

2013-04-16)

1.“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(No.2012ZX09102-201-016)；2.國家自然科學(xué)基金(No.81173575)；3.北京市自然科學(xué)基金(No.7062031)；4.北京市教委科技創(chuàng)新平臺(tái)項(xiàng)目(No.111219)；5.2011年北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目(No.2011-3-097)；6.中國博士后基金(No.106455)。

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，北京市100053；2.河北北方學(xué)院，河北張家口市075000。作者簡介：楊謙謙(1988-)，女，漢族，河北邢臺(tái)市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)藥理。通訊作者：王文。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.11.002