糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理機(jī)制和新型藥物研究進(jìn)展

祝 偉 蘇冠方 王晨光 劉 鑫 (吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院，吉林 長春 130041)

目前全球糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)患者約9 300萬，其中增殖性DR(PDR)患者1 700萬，糖尿病性黃斑水腫患者2 100萬，威脅視力的DR患者2 800萬〔1〕。DR屬于糖尿病引起的微血管病變，是一種涉及多種細(xì)胞、分子的非常復(fù)雜的視網(wǎng)膜疾病。目前已經(jīng)證實(shí)，糖尿病可以損害所有主要的視網(wǎng)膜細(xì)胞，如上皮細(xì)胞，Muller細(xì)胞，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞，這一過程是由多種因子參與的復(fù)雜病理過程，目前其機(jī)制未完全闡明，治療方法也在不斷探索中。進(jìn)一步闡明DR的發(fā)病機(jī)制以期早期診斷和早期治療是眼科醫(yī)生的首要任務(wù)之一。本文對目前DR的發(fā)病機(jī)制以及治療方法研究進(jìn)展作一綜述。

1 DR病理機(jī)制

1.1 非酶糖基化作用 糖尿病患者由于長期體內(nèi)高糖環(huán)境的刺激，葡萄糖與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)結(jié)合，經(jīng)過緩慢而復(fù)雜的重新排列，變成了不可逆性的晚期糖基化終末產(chǎn)物 (AGEs)〔2，3〕。許多研究提示在糖尿病血管病變中，血清AGE的水平與DR的發(fā)病率相關(guān)。糖尿病患者AGEs的加速產(chǎn)生可以導(dǎo)致高交聯(lián)長壽命的蛋白質(zhì)的硬化和血管功能喪失。此外AGEs與細(xì)胞表面的AGE受體 (RAGE)結(jié)合可以介導(dǎo)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，氧化應(yīng)激，以及前炎癥細(xì)胞因子和前鞏膜細(xì)胞因子，蓄積的AGE使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞的表面RAGE表達(dá)上調(diào)，二者的結(jié)合增加，細(xì)胞的氧化應(yīng)激性損傷增加，激活了核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，引起周細(xì)胞的選擇性喪失，促使糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生和發(fā)展〔4〕。

1.2 蛋白激酶C β1/2(PKCβ1/2) 糖尿病患者血糖介導(dǎo)的PKC β1/2的激活通過二?；视?DAG)引起內(nèi)皮細(xì)胞滲透性和收縮性改變、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白變化、血流動力學(xué)變化、VEGF表達(dá)變化及胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化〔5，6〕。高糖環(huán)境介導(dǎo)的 PKC β1/2的激活同樣被認(rèn)為是引起毛細(xì)血管周細(xì)胞減少的因素之一。PKC的激活可引起細(xì)胞改變、基底膜增厚、視網(wǎng)膜血管滲透性增強(qiáng)、血流動力學(xué)改變以及新生血管形成。

實(shí)驗(yàn)表明，高糖環(huán)境下，血管組織中PKC活性及其激活劑二酰甘油濃度均會升高。高糖環(huán)境下，血管組織主要激活的蛋白激酶亞型是PKC-β，是 VEGF的一種重要的信號成分，在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞滲透性方面起重要作用。由于PKC參與多種細(xì)胞水平的生理生化過程，選擇性抑制β1/2亞型可以阻止和逆轉(zhuǎn)糖尿病視網(wǎng)膜病微血管并發(fā)癥的發(fā)生及視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致的新生血管形成，并可抑制由于VEGF導(dǎo)致的視網(wǎng)膜滲漏和內(nèi)皮細(xì)胞生長，已經(jīng)有相關(guān)臨床試驗(yàn)證實(shí)上述研究〔7〕。

1.3 炎癥 最近許多研究提示，局部的炎癥反應(yīng)在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病過程中起到重要的作用，但DR的炎癥并不像葡萄膜炎等產(chǎn)生顯著的炎癥反應(yīng)〔8〕。這與很早人們就觀察到的使用阿司匹林等抗炎藥物治療風(fēng)濕病的患者罹患DR的風(fēng)險較低的情況相吻合。血清中前炎癥細(xì)胞因子、黏附分子以及免疫細(xì)胞的激活對于增強(qiáng)免疫應(yīng)答起到了重要的作用。這種作用還引起了DR患者眼底的血管系統(tǒng)的早期特征性變化，如白細(xì)胞滯留和增加的VEGF導(dǎo)致的血管滲透性的改變。白細(xì)胞的滯留，可以導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞，血流減少甚至消失，這種作用很大程度上影響了DR患者的預(yù)后〔9〕。

1.4 多元醇旁路 在細(xì)胞中正常有很少一部分葡萄糖是通過多元醇途徑代謝的，而糖尿病患者通過這條途徑代謝的葡萄糖增加。大致過程是，首先由醛糖還原酶將葡萄糖變?yōu)樯嚼娲?，然后由山梨醇脫氫酶將其變成果糖。在?xì)胞中過多累積的山梨醇被認(rèn)為是導(dǎo)致DR患者視網(wǎng)膜細(xì)胞損害的首要因素〔10〕。山梨醇旁路的激活引起許多生物學(xué)效應(yīng)，如氧化應(yīng)激、PKC的激活和AGE的積累，并且可以產(chǎn)生VEGF〔11〕?；蚨鄳B(tài)性研究證實(shí)，醛糖還原酶(AR)與DR之間存在關(guān)聯(lián)〔12，13〕。實(shí)驗(yàn)研究表明，AR的抑制劑法地司他有抗氧化應(yīng)激作用和抗VEGF，從而可以明顯阻斷AR的作用并預(yù)防糖尿病的眼部并發(fā)癥〔13〕。然而，在DR發(fā)病中醛糖還原酶的具體作用仍然存在爭議。此外，有基因多態(tài)性研究顯示相對于醛糖還原酶，山梨醇脫氫酶與DR之間存在更密切的聯(lián)系〔14〕。

1.5 生長因子

1.5.1 胰島素樣生長因子(IGFs) 可由體內(nèi)大多數(shù)組織產(chǎn)生，在細(xì)胞生長、分化和變形中起重要的作用。PDR患者玻璃體和血清中IGF-1水平明顯增高。近年來，對于生長激素和IGF軸在視網(wǎng)膜病變中的作用機(jī)制的研究逐漸增多，目前IGF-1在DR中的確切機(jī)制仍未明確，但有臨床研究證實(shí)，降低體內(nèi)血清IGF-1的水平是治療早期DR的有效方法〔15〕。

1.5.2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 是在視網(wǎng)膜缺血時產(chǎn)生的一種可溶性的血管生長因子，特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體，對血管再生和血管滲透性增加起到重要作用。視網(wǎng)膜缺血加重時，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞合成和分泌VEGF增加，使玻璃體VEGF含量增加。顏華等人研究發(fā)現(xiàn)，VEGF含量的增加促進(jìn)了視網(wǎng)膜新生血管的生長，從而加重了PDR的進(jìn)展〔16〕。通過激光治療，可以降低DR患者 VEGF水平〔17〕。動物實(shí)驗(yàn)表明阻斷VEGF可以預(yù)防小鼠的增生性視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展〔18〕。

1.5.3 轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)TGF-β主要由 T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，是細(xì)胞增殖分化的重要調(diào)節(jié)因子，可從外周循環(huán)招募、活化單核細(xì)胞，促進(jìn)單核細(xì)胞參與血管生成，在傷口愈合、腫瘤生長及炎癥中發(fā)揮重要作用。van Geest等〔19〕檢測牛視網(wǎng)膜血管細(xì)胞在TGF-β1刺激下引起的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，提示 TGF-β通過與視網(wǎng)膜血管細(xì)胞尤其是周細(xì)胞上 TGF-β受體結(jié)合引起毛細(xì)血管基底膜增厚，從而在臨床前期DR中發(fā)揮作用。

1.6 氧化應(yīng)激 視網(wǎng)膜是富含多種不飽和脂肪酸的組織，具有較強(qiáng)的葡萄糖氧化和氧的攝取能力，糖尿病時視網(wǎng)膜容易受到氧化應(yīng)激損傷。高糖環(huán)境可以引起線粒體活性氧(ROS)產(chǎn)生過多，當(dāng)ROS產(chǎn)生和細(xì)胞利用抗氧化劑去除或中和ROS的能力之間失去平衡時就產(chǎn)生了氧化應(yīng)激，是導(dǎo)致包括DR在內(nèi)的多種糖尿病并發(fā)癥的病理過程之一〔20〕?，F(xiàn)已明確，糖尿病與ROS過度產(chǎn)生和抗氧化酶減少有關(guān)〔21〕。同時，ROS的產(chǎn)生可以引起其他許多病理性代謝旁路，如PKC β1/2，己糖胺旁路激活，以及 AGEs的生成〔22〕。

1.7 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS系統(tǒng))RAS系統(tǒng)是調(diào)節(jié)血壓和體液的平衡的重要因素，研究表明糖尿病患者的RAS系統(tǒng)遭受損害〔23〕。視網(wǎng)膜中，所有RAS系統(tǒng)的組件都得以表達(dá)，如腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)和血管緊張素的受體〔24〕。視網(wǎng)膜中ACE表達(dá)的增加，對視網(wǎng)膜血管產(chǎn)生損害，這種作用與全身血壓無關(guān)，而且在視網(wǎng)膜病變的動物模型中，利用萊諾普利或氯沙坦可以阻斷新生血管的產(chǎn)生〔25〕。

1.8 血流動力學(xué)改變 有研究提出血管自動調(diào)節(jié)作用的缺失和視網(wǎng)膜血流量的增加是DR發(fā)生和發(fā)展的潛在機(jī)制〔26〕。DR眼視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞可以在高糖環(huán)境刺激下發(fā)生一系列的病理改變，早期毛細(xì)血管擴(kuò)張伴血流增加，隨著持續(xù)的高血糖和AGE的積累，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，出現(xiàn)血管管徑擴(kuò)張，張力下降。彩色多普勒血流成像技術(shù)可以監(jiān)測糖尿病患者眼動脈及視網(wǎng)膜中央動/靜脈血流動力學(xué)變化，動態(tài)觀察視網(wǎng)膜血供情況，及時發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，特別是視網(wǎng)膜中央靜脈血流速度的改變往往發(fā)生在視網(wǎng)膜病變之前，同時提示檢查視網(wǎng)膜中央靜脈血流速度變化不僅能反映糖尿病視網(wǎng)膜病變的程度，還可判斷疾病進(jìn)展和預(yù)后〔27〕。

2 治療方法

根據(jù)DR的病理生理機(jī)制研發(fā)的多種藥物已經(jīng)在動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中證實(shí)有很好的效果，這些藥物治療與激光治療和玻璃體切割術(shù)相結(jié)合會取得更好的療效。

2.1 蛋白激酶C β抑制劑 魯伯斯塔(Ruboxistaurin)是一種特異性的PKC β1/2抑制劑，目前在臨床上試用于對DR的治療，特點(diǎn)是耐受性良好且口服有效，并且可以使糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視網(wǎng)膜血管血流趨向于正?！?8〕。臨床試驗(yàn)證實(shí)，魯伯斯塔并不能預(yù)防DR的進(jìn)展或者替代激光治療，但可以顯著減少視力喪失的發(fā)生。魯伯斯塔的作用受血糖的影響較大，在糖化血紅蛋白HbA1c濃度超過10%的患者，效果更加明顯〔29〕。PKC-DRS2經(jīng)過一項(xiàng)36個月的大規(guī)模多中心隨機(jī)安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，報(bào)道了魯伯斯塔在3年內(nèi)可以使持續(xù)緩慢的視力下降減少40%〔30〕。雖然魯伯斯塔是一種耐受性良好的藥物，副作用較少，但尚需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)后才能供臨床使用。

2.2 抗炎藥物 雖然很早就發(fā)現(xiàn)阿司匹林等非甾體抗炎藥物可以減少DR的發(fā)病率，但是單純使用阿司匹林并不能作為有效的預(yù)防和治療DR的藥物〔31〕。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥可以顯著降低周細(xì)胞的丟失以及白細(xì)胞堆積〔32〕。奈帕芬胺滴眼液在許多糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患者中都有良好的效果〔33〕。

玻璃體腔內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇，可以減輕炎癥、血管滲漏以及VEGF的表達(dá)，減輕黃斑增厚并可以改善視力〔34〕。一項(xiàng)研究證實(shí)玻璃體腔注射曲安奈德(IVTA)可以減少白內(nèi)障、青光眼、眼內(nèi)炎等眼部并發(fā)癥〔35〕。增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變玻璃體切除時注射曲安奈德能夠加玻璃體皮質(zhì)的可視性，使視網(wǎng)膜前膜的剝離更安全有效，減少術(shù)中視網(wǎng)膜破裂風(fēng)險，且術(shù)后沒有與之相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)〔36〕。

局部使用TNF-α拮抗劑用于治療DR同樣有效。ESBA105是抗TNF-α完全人源性單鏈抗體片段系列藥物中的佼佼者，可以局部給藥。這種抗體首先用于動物模型，已經(jīng)顯現(xiàn)出其在所有眼組織中的治療濃度〔37〕。

其他類型的藥物，如英夫利昔單抗，這種抗體可以改善視敏度并減小黃斑厚度〔38〕。但其應(yīng)用安全性還需要進(jìn)一步通過Ⅳ期臨床試驗(yàn)來確定，副作用需要長期觀察。

2.3 菲諾貝特 菲諾貝特是一種調(diào)脂藥，通常用于治療高脂血癥，除此之外，還可用于2型糖尿病患者眼部并發(fā)癥的治療，其作用機(jī)制有激動PPAR-α受體，抑制新生血管生成;降低甘油三酯從而阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附因子的表達(dá)減少單核細(xì)胞浸潤，減輕炎癥損傷;改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化應(yīng)激等。研究發(fā)現(xiàn)，菲諾貝特可以減少應(yīng)用激光治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的需求〔39〕。研究發(fā)現(xiàn)，相對于單純使用辛伐他汀，如果用菲諾貝特治療2型糖尿病患者，可以使其糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病幾率減少40%〔40〕。

2.4 血管內(nèi)皮生長因子拮抗劑 目前，貝伐單抗、哌加他尼鈉、蘭尼單抗等血管內(nèi)皮生長因子抑制劑已經(jīng)被測試用于治療DR的潛在效果。目前的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了抗血管內(nèi)皮生長因子在糖尿病性視網(wǎng)膜病變和PDR中的作用〔41，42〕。由于貝伐單抗相對價廉，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)較多，將其作為玻切術(shù)前的常規(guī)附加治療手段已經(jīng)獲得了很多益處。術(shù)前行玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗治療有利于縮短手術(shù)時間，減少術(shù)中滲血和術(shù)后出血，預(yù)防再出血，加速玻璃體清潔，減少新生血管形成〔43〕。

美國白內(nèi)障與屈光手術(shù)協(xié)會(ASCRS)2012年年會上，2項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在糖尿病性黃斑水腫患者中，抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單克隆抗體蘭尼單抗能維持并改善視力，對視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)也有保護(hù)作用。在這2項(xiàng)研究中，受試者平均年齡67歲。隨訪2年結(jié)果顯示，不論是0.5 mg還是0.3 mg蘭尼單抗組，受試者的視力均優(yōu)于安慰劑組，蘭尼單抗組受試者的視力改善速度也較快，注射7 d后即有改善作用。此外，蘭尼單抗的耐受性較好，但腦卒中和其他原因死亡風(fēng)險略高于對照組〔44〕。

考慮到頻繁的玻璃體內(nèi)注射藥物會引起葡萄膜炎、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離以及眼內(nèi)感染等局部并發(fā)癥，也可能存在由于全身吸收引起的不良反應(yīng)。有研究表明，玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗并未增加藥物相關(guān)性眼病和全身不良反應(yīng)的比率，短期應(yīng)用具有安全性，但遠(yuǎn)期安全性需要進(jìn)一步充分評估〔45〕。

2.5 RAS系統(tǒng)抑制劑 以RAS系統(tǒng)為治療靶的藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARBs)，臨床試驗(yàn)取得了良好效果〔46〕。最近有學(xué)者通過試驗(yàn)對比分析ACEI和ARBs在血壓正常患者的應(yīng)用效果，以闡明其對于視網(wǎng)膜病變的保護(hù)和預(yù)防作用，結(jié)果顯示ACEI對于減緩DR的發(fā)展是有效的，但ARBs類藥物如氯沙坦可能對于這種作用更加有效〔47〕。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了RAS阻斷劑在NPDR或早期視網(wǎng)膜病變患者的重要意義，并且可以為將來DR的預(yù)防提供新的方案。

2.6 非酶糖基化抑制劑 糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的抑制劑及其受體(RAGE)的拮抗劑對于防止DR發(fā)生具有顯著的意義。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，氨基胍(匹馬吉定)可以阻斷AGE的產(chǎn)生，從而預(yù)防糖尿病小鼠的視網(wǎng)膜病變樣的變化如周細(xì)胞丟失和非細(xì)胞性血管生成〔48〕。然而，由于這種藥物的對肝腎和消化系統(tǒng)的毒性，限制了其臨床應(yīng)用〔49〕。RAGE拮抗劑和重組可溶性RAGE(sRAGE)是公認(rèn)的RAGE阻斷劑，封閉了細(xì)胞膜上的RAGE從而使其不能與AGEs結(jié)合。肝素是一種陰離子聚合體，可以封閉單核細(xì)胞表面的RAGE，抑制單核細(xì)胞受AGEs刺激產(chǎn)生TNF-α和IL-10的過程，可對AGEs引起的病理變化有阻斷作用，但目前尚無有力證據(jù)證實(shí)其對于DR的治療作用。

2.7 綜合療法 例如綜合使用激素和抗VEGF藥物，貝伐單抗，已經(jīng)在對于激光治療無效的患者表現(xiàn)出良好的治療效果〔50〕。許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)正式綜合使用抗VEGF藥物和激光治療，比單純使用激光治療對于視力改善更有幫助〔51〕。更多的綜合療法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3 結(jié)語

DR作為使人群致盲和視力下降的首要因素，仍然是擺在醫(yī)學(xué)界面前的一個難題。DR發(fā)病機(jī)制和治療藥物目前雖然已經(jīng)做了許多創(chuàng)新性的研究，如視網(wǎng)膜干細(xì)胞的研究等，但仍需要進(jìn)一步探索。隨著科技的發(fā)展，新的治療方法和治療途徑有可能取代目前的基本治療，取得更好的治療效果和更少的副作用。未來，隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，必將為DR的防治帶來更光明的前景。

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