血管疾病治療新靶標:STIM1和Orai1*

趙 慧，何 芳

鈣離子(Ca2+)是常見的第二信使，不同于其它第二信使，其主要位于細胞外或存儲于內質網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)等細胞器內。靜息狀態(tài)下細胞內游離Ca2+濃度(intracellular Ca2+concentration，［Ca2+］i)約為細胞外的 1/20 000，受體激活或生物信號刺激可通過改變［Ca2+］i進一步發(fā)揮生物放大效應。［Ca2+］i的升高主要通過胞內Ca2+釋放和胞外Ca2+內流兩大途徑。隨著胞內鈣庫的排空，位于質膜上的Ca2+內流通道被激活，使Ca2+由胞外進入胞質內，這個過程稱為鈣庫操縱的鈣內流(storeoperated calcium entry，SOCE)，其通道稱為鈣庫操縱的鈣通道(store-operated calcium channel，SOCC)。近來研究證實組成SOCC的主要蛋白是:Ca2+感受蛋白基質相互作用分子1(stromal interaction molecule 1，STIM1)［1-2］和 Ca2+通道蛋白 Orai1［3-4］。內質網(wǎng)釋放Ca2+既可有賴于三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)的產(chǎn)生及IP3受體激活引發(fā)的主動耗竭，也可經(jīng)藥物如毒胡蘿卜素(thapsigargin，TG)通過抑制內質網(wǎng)膜上Ca2+-ATP酶誘發(fā)的被動耗竭。Ca2+庫的耗竭引起位于ER細胞膜上Ca2+感受器STIM1寡聚化并向最近的內質網(wǎng)-細胞膜連接處(endoplasmic reticulum-plasma membrane，ER-PM)移動，位于質膜上的Orai1通道也同時移向同一ER-PM連接處并被STIM1寡聚物通過C端的第100位氨基酸與Orai1的N端直接相互作用所激活［5］。

除了STIM1和Orai1之外，還存在由獨立基因編碼的STIM和Orai家族中的其它成員:STIM2、Orai2以及Orai3。STIM2參與維持靜息狀態(tài)時［Ca2+］i調節(jié)，當這些蛋白在人胚腎(human embryonic kidney，HEK)細胞中共同表達時，STIM蛋白激活Orai2和Orai3的方式與其激活 Orai1的方式相同［5-7］。Mercer等［8］在HEK293細胞中對 Orai異常表達的研究證明，所有 Orai蛋白都能增強SOCE，功效依次是Orai1＞Orai2＞Orai3;且Orai3有能力補救 Orai1敲除對細胞產(chǎn)生的影響。DeHaven等［5］的研究顯示，Orai1、Orai2、Orai3通道都能被胞外 Ca2+抑制，且Orai3通道對鈣庫排空過程有一定的抑制作用。Ca2+信號和SOCE在多種正常細胞以及細胞功能障礙的過程中都發(fā)揮著重要作用，其中包括血管系統(tǒng)。

1 血管平滑肌細胞增殖及舒縮異常相關性疾病

1.1 SOCE在血管平滑肌細胞表型改變、增殖和新內膜形成中的作用 血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)是構成血管壁的主要細胞類型，在維持血管正常生理功能中起重要作用。對血管壁的機械或炎癥刺激可引起血管平滑肌細胞由成熟的、靜止的、具有收縮性質的收縮表型轉變成未成熟的、具有增殖和遷移能力的分泌表型。血管平滑肌細胞表型轉化促使血管平滑肌細胞增殖和遷移是高血壓、動脈粥樣硬化和血管成形術后再狹窄等血管疾病發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)。

Ca2+信號在調節(jié)血管平滑肌表型改變、增殖和遷移中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)在大鼠血管平滑肌細胞中STIM1和Orai1是SOCE和Ca2+釋放引起的Ca2+電流(Ca2+release-activated Ca2+current，ICRAC)的重要組成部分［9］。與處于靜止狀態(tài)的新鮮分離的VSMCs相比，分泌表型的VSMCs中SOCE增多，并與STIM1和 Orai1蛋白的表達增多相關［9-10］。沉默STIM1或Orai1明顯減少TG或血小板衍生生長因子激活的 SOCE，以及血管平滑肌細胞的增殖和遷移［9-11］，沉默 STIM2、Orai2、Orai3、瞬時受體電位通道1(transient receptor potential channel 1，TRPC1)、TRPC4或TRPC6不影響SOCE。在大鼠頸動脈球囊拉傷模型中亦發(fā)現(xiàn)新生內膜胞質中的STIM1和Orai1表達增多［11-13］，沉默 STIM1或 Orai1及抑制 ICRAC激活，可抑制活化T細胞的核因子(nuclear factor of activated T cell，NFAT)核轉位的激活從而減少血管平滑肌細胞增殖和新生內膜的形成［12-14］。在代謝綜合征Ossabaw豬模型的冠脈平滑肌細胞中SOCE也增多［15-16］，且與 STIM1、Orai1 和 TRPC1 mRNA 蛋白水平增高有關，經(jīng)運動鍛煉則減弱了STIM1/TRPC1的過表達和SOCE［15］，而此疾病過程中冠脈平滑肌細胞表型是否改變尚不清楚。

1.2 SOCE在自發(fā)性高血壓大鼠血管舒縮中的作用

Giachini等［17］對高血壓大鼠大動脈的研究發(fā)現(xiàn):與WKY大鼠相比較，24周齡發(fā)生腦卒中的自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)有較高的收縮壓和基礎張力，而當用含有Ca2+的細胞外液灌流時，SHR主動脈血管條較WKY大鼠產(chǎn)生更明顯的收縮反應;用TG將進一步增加主動脈血管條的收縮反應(尤其在自發(fā)性高血壓腦卒中大鼠)，上述作用可被ICRAC通道阻滯劑2-氨基乙氧基二苯硼酸酯(2-aminoethoxydiphenyl borate，2-APB)和釓(gadolinium，Gd3+)，以及 STIM1或 Orai1的中和抗體消除。免疫熒光顯示SHR大動脈內STIM1和Orai1的蛋白表達增高。證實了STIM1和Orai1在高血壓血管舒縮異常中的重要作用，闡明了STIM1和Orai1的過度激活使細胞內Ca2+穩(wěn)態(tài)破壞為高血壓血管功能障礙的重要機制之一。因而，這些蛋白作為血管閉塞性疾病防治的新靶標具有潛在應用價值。

2 血小板和血栓形成

2.1 血小板活化及血栓形成機制 當血管壁受損時，從損傷部位釋放的刺激可觸發(fā)血小板活化和聚集，促使血液凝固，起到止血作用;但是，當損傷嚴重或過度刺激時，血小板聚集和血液凝固過度反應，在血管內形成血塊將阻礙血液流動，這種病理性反應過程稱為血栓形成。血小板活化是形成血栓的主要原因，因此也是抗血栓治療的關鍵。Ca2+進入細胞內激活血小板使血小板黏附于暴露的血管內皮并聚集形成血栓。不同的激動劑主要通過2種途徑引起［Ca2+］i升高促使血小板激活。其一是可溶性激動劑如凝血酶、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)、血栓素A2通過G蛋白偶聯(lián)性受體途徑激活血小板，在此過程中經(jīng)磷脂酶C β(phospholipase C β，PLCβ)激活促使 IP3生成［18-19］;其二是黏附性配體(如血管假性血友病因子、膠原、纖維蛋白連接素等)激活血小板表面的受體如血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ib/V/IX、GPVI及結合素類，并且經(jīng)磷脂酶 Cγ(phospholipase C γ，PLCγ)激活促使 IP3產(chǎn)生［20］;雖然這2條通路都可以通過生成IP3而激活SOCE，但是G蛋白主要引起血小板與血小板間的相互作用，而GPIb/V/XI和GPVI途徑通過血小板與基質間黏附作用引起血小板聚集，這些過程的細胞機制尚不清楚。

2.2 STIM1和Orai1在血小板活化及血栓形成中的作用 研究發(fā)現(xiàn)血小板高表達STIM1和Orai1，因此猜想STIM1和Orai1可能在血小板發(fā)揮功能時起重要作用。為驗證此設想Bernhard等［21-23］小組設計了3種SOCE受損的小鼠系:STIM1sax/sax(激活的STIM1 EF hand D84G突變體)、STIM1-/-和Orai1-/-;來自STIM1sax/+雜合型小鼠系研究發(fā)現(xiàn)(基于純合型動物的高致死率和低存活率:72只后代中僅存活1只，大部分研究工作是在雜合型小鼠中進行的)，此雜合型小鼠的SOCE和血小板功能受損，血小板預活化時，基礎Ca2+濃度升高并且持續(xù)時間縮短，與野生型小鼠相比，STIM1sax/+小鼠血小板中TG誘導的Ca2+庫釋放和Ca2+內流分別降低了60%和70%(細胞外液中有2 mmol/L Ca2+)，在STIM1變異的血小板內只有膠原受體特異的激動劑如膠原相關肽、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等介導的 Ca2+內流減少［22］，這些受體與酪氨酸免疫受體活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activating motif，ITAM)有關，通過激活PLCγ途徑引起Ca2+內流，提示涉及T細胞受體激活［24］，而 G蛋白偶聯(lián)的激動劑介導的Ca2+濃度升高未受影響［22］。進一步研究發(fā)現(xiàn)在STIM1sax/+小鼠血管內膠原表面的附著力較野生型小鼠弱，其尾部采血的凝血時間明顯延長，而血栓閉塞時間在STIM1sax/+組小鼠和野生型小鼠相似(運用一個特殊的損傷模型，此模型中血栓形成主要由凝血酶介導)［22］。

在STIM1-/-小鼠的血小板內，由CRP或G蛋白偶聯(lián)的激動劑引起的Ca2+內流均被抑制。但是，與野生型小鼠相比，STIM1-/-小鼠與STIM1sax/+小鼠相似，只有被膠原有關的激動劑觸發(fā)時血小板聚集才減弱，而在被G蛋白偶聯(lián)的激動劑觸發(fā)時血小板聚集未受影響。在膠原覆蓋的表面觀察血栓形成時發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，STIM1-/-小鼠的血小板形成較少的血栓，由變異血小板覆蓋的體表面積和形成的血栓總容量減少分別約42%和81%。體內實驗顯示，STIM1-/-小鼠尾部采血凝血時間稍有延長，血管閉塞時間明顯延長，并且對缺血性腦梗塞有較強的抵抗［23］。

在人類和小鼠的血小板中，Orai1是Orai家族的主要成員，因為敲除Orai1的小鼠表現(xiàn)出高死亡率。Braun等［21］將Orai1-/-骨髓移植到受輻射的野生型小鼠體內，產(chǎn)生Orai1-/-嵌合小鼠，在此小鼠血小板內TG激活的SOCE明顯被抑制，證明Orai1是血小板中SOCE的主要組成部分。與STIM1-/-血小板相似，Orai1-/-血小板中Ca2+內流被CRP、ADP和凝血酶抑制。但與野生型小鼠相比，Orai1-/-小鼠G蛋白偶聯(lián)的激動劑引起的血小板聚集未受影響，但對低濃度膠原或CRP的反應減弱了。靜脈注射膠原或腎上腺素引起野生型小鼠肺栓塞使其在20 min內死亡，但是大部分Orai1-/-小鼠(6/7)存活［22］。然而，在動脈血栓形成模型中，全部野生型小鼠的動脈完全閉塞，4/10沉默Orai1的小鼠能維持血流量。在FeCl3誘導的小動脈損傷模型中，血栓形成主要依靠凝血酶，14/15 Orai1-/-小鼠形成閉塞性血栓，形成血栓的過程與野生型小鼠相同。與STIM1-/-小鼠相似，Orai1-/-小鼠對缺血性腦梗塞具有較強抵抗［21］。采用在血細胞中只表達 Orai1R93W雜合子的小鼠模型(在缺少SOCE和ICRAC的免疫缺陷的病人中發(fā)現(xiàn)，Orai1R93W是Orai1突變形成的)的研究發(fā)現(xiàn)［25-26］:當Orai1R93W血小板被 TG或激動劑(convulxin激動GPVI)激活后Ca2+內流受損，但血小板聚集和血栓形成未受影響［25］;由于小鼠隱含Orai1R93W突變基因與免疫缺陷病人Orai1R91W突變基因相似，而免疫缺陷病人沒有表現(xiàn)出明顯的出血傾向和凝血異常，此研究結果與人們長期在臨床上觀察結果一致。但是，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)Orai1R91W的血小板表面暴露的磷脂酰絲氨酸減少了80%(血小板促凝活性物質的形成需要細胞表面的磷脂酰絲氨酸，并且被胞質中 Ca2+濃度升高激活)［25］，Nieswandt小組佐證并進一步闡明了其作用機制:STIM1-/-小鼠和Orai1-/-小鼠通過GPVI通路抑制磷脂酰絲氨酸暴露及血栓形成，而與凝血酶激活無關;STIM2在這一過程中沒有發(fā)揮任何作用［27］。

綜上所述，在血小板中STIM1和Orai1是SOCE的重要組成部分，并經(jīng)GPIb-GPVI-ITAM通路控制Ca2+內流。在動脈中STIM1和Orai1的減少減弱了由膠原觸發(fā)(通過GPVI/PLCγ通路)的血栓形成。相反，STIM1和Orai1在創(chuàng)傷性出血的止血中未見明顯作用。

3 內皮細胞和血管新生

內皮細胞亦可通過SOCE途徑升高［Ca2+］i，在內皮細胞屏障、運動、遷移、增殖及血管發(fā)生等多種功能中發(fā)揮作用。實驗發(fā)現(xiàn)起源于不同血管床的內皮細胞，如人臍靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)和肺動脈內皮細胞(human pulmonary artery endothelial cells，HPAECs)等均表達STIM和Orai蛋白，且具有STIM和Orai構成的SOCE和ICRAC，內皮激動劑如血管內皮生長因子或凝血酶通過STIM1/Orai1介導的SOCE調節(jié)胞內Ca2+內流并參與HUVECs增殖;沉默STIM1或Orai1使細胞周期停滯在 S期和 G2/M 期［28］。此外，Orai1和SOCE在臍靜脈血管新生中也發(fā)揮作用［29］，沉默Orai1或STIM1可抑制由血管內皮生長因子介導的Ca2+內流和血管內皮細胞遷移;進一步研究證實Orai1是臍靜脈管腔形成的關鍵，Ca2+釋放激活的Ca2+通道 (Ca2+release-activated Ca2+channel，CRAC)的抑制劑S66在血管新生體內模型中也抑制了血管新生過程中管腔形成和血管生長［29］。在人的內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)中(包括外周血和臍帶血來源)也發(fā)現(xiàn)了SOCE并有大量的Orai1和STIM1表達，被認為是構成SOCE的重要部分［30］，沉默STIM1可減少肝細胞生長因子誘導的SOCE和內皮祖細胞的增殖，提示Orai1或STIM1是血管新生過程中的靶蛋白。

4 心臟功能和心肌肥大

心肌肥厚(心肌重塑)是引起心血管疾病發(fā)病率和死亡率顯著升高的獨立危險因素，研究表明心臟的自分泌、旁分泌、內分泌系統(tǒng)及其受體介導的細胞信號轉導途徑和機械張力受體及其信號轉導途徑在心肌肥厚的發(fā)生中起著重要作用，且它們之間密切相關、相互影響［31］。細胞內 Ca2+是心肌肥大的信號，在心肌肥厚和基因表達中發(fā)揮關鍵作用［32］。研究發(fā)現(xiàn)小鼠的心肌細胞表達STIM1，沉默STIM1抑制了TG和內皮素 1(endothelin-1，ET-1)引起的Ca2+內流及ET-1介導的NFAT的活化，并防止了促肥大因子如ET-1、苯腎上腺素介導的心肌新生基因增多［33］。Voelkers等［34］的研究發(fā)現(xiàn)在新生心肌細胞中，Orai1和STIM1是TG介導SOCE和鈣瞬變必需的，沉默Orai1可明顯減少靜息狀態(tài)及促肥大因子苯腎上腺素刺激狀態(tài)下心肌胚胎基因的表達、新生心肌細胞體積、磷酸化的細胞外信號調節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)及鈣調神經(jīng)磷酸酶的激活;而STIM1沉默僅可顯著減少促肥大因子苯腎上腺素刺激作用下新生心肌細胞體積，對靜息狀態(tài)下上述指標變化無影響。上述研究結果證實了STIM1和Orai1在心肌肥大重塑中的作用，可作為防治心肌肥厚的新靶標。

5 結語

近來發(fā)現(xiàn)，STIM1和Orai1作為SOCE的調節(jié)蛋白存在于多種細胞中，包括心血管系統(tǒng)，上述研究結果已初步顯示出STIM1和Orai1在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用，但較少涉及Orai2和Orai3在其中的作用，需進一步闡述這些亞型的新作用，Orai亞型異源多聚體的出現(xiàn)增加了由特殊激動劑誘導的Ca2+信號的多樣性從而完成特定的生理功能。未來的研究將更多闡明在心血管系統(tǒng)的不同細胞中天然STIM和Orai蛋白的功能、寡聚化模式及調節(jié)機制，了解不同細胞中Orai通道的結構與調節(jié)機制之間的細微差別，進而在分子水平實現(xiàn)選擇性靶向作用治療心血管疾病。

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