額顳葉癡呆－TDP的病理和臨床研究進展

金 輝 南善姬 吳 杰 (吉林大學第二醫(yī)院神經內科，吉林 長春 130041)

額顳葉退行性變(FTLD)是一組以行為、人格改變和失語為特征性表現的疾病，包括3種臨床綜合征:行為變異額顳葉型癡呆(bvFTD)即狹義的額顳葉癡呆，額顳葉癡呆額葉型、語義性癡呆(SD)，進行性非流利性失語(PNFA)〔1〕。FTLD是一個廣義的范疇，臨床表現、病理學特征、遺傳學病因上都具有異質性。目前許多研究正在尋找其遺傳學特征、病理學表現與臨床癥狀之間的關聯。

FTLD-TDP是額顳葉癡呆具有遺傳異質性的一個亞型，神經病理檢查可見TDP43陽性包涵體，其中20%存在GRN(人端粒酶RNA基因)突變表達陽性。FTLD-TDP有多種臨床表型，如出現社交、行為及語言功能減退，語言脫抑制性癡呆和原發(fā)性進行性失語(PPA)。有些患者可出現阿爾茨海默病(AD)或帕金森病(PD)的臨床特征，所以一些FTLD-TDP患者常被診斷為以上兩種疾病〔2〕。本文將對FTLD-TDP的病理和臨床研究進展進行綜述。

1 病理

1984年，Morris等〔3〕對4例患者行神經病理學檢查發(fā)現了不對稱性局灶性腦萎縮，神經炎性斑塊和腦干色素沉著神經元缺失。此外，也發(fā)現了存在皮層神經元缺失，非特異性外側皮層海綿狀改變，以及神經膠質細胞增生;但是沒有發(fā)現Pick小體，僅在1例患者的黑質神經元中發(fā)現有Lewy小體，沒有發(fā)現傳染性物質。于是，Morris等〔3〕總結出以上疾病是一個單獨的疾病種類，但也可以認為是Pick-AD皮層退行性變的一種類型。2007年，Behrens等〔4〕對Morris等研究的家系中的另一個成員進行了神經病理學檢查，她的病程特點與其他家庭成員相似，包括發(fā)病年齡為62歲，首發(fā)癥狀為人格改變和去抑制，隨之出現非流利性失語和記憶缺失，進展為啞癥，且生活不能自理，卒于84歲。神經病理學檢查顯示皮層淺表微小空泡形成，顯著地神經元缺失，神經膠質細胞增生，泛素陽性表達，額葉、顳葉和頂葉區(qū)的神經元胞質和細胞核內存在tau蛋白陰性包涵體。頂葉和枕葉皮質中可見神經炎性斑塊、神經原纖維纏結。這個病例同時符合額顳葉退行變之僅泛素陽性改變(FTLD-U)和AD的病理改變，未發(fā)現Pick小體。2000年，Kertesz等〔5〕對一個家系中患病者做了神經病理學檢查，發(fā)現有海馬萎縮、額葉皮質萎縮、黑質區(qū)色素沉著神經元缺失，泛素陽性包涵體且tau蛋白和α突觸核蛋白免疫反應陰性，他們將這些包涵體稱為ITSNU，MAPT(微管相關蛋白tau基因)基因中未檢測到突變〔5〕。2006年，Mackenzie等〔6〕的一份關于加拿大家系中的 4例患病者的尸檢報告顯示，4個病例全部出現額葉皮質中度到重度萎縮，尾狀核頭部存在廣泛的萎縮，部分出現黑質區(qū)色素沉著、神經元缺失。鏡下可見非特異性慢性退行性改變，包括神經元缺失、神經膠質增生，總體表現出由解剖學前部向后部改變逐漸減輕的趨勢;僅1例患者出現少量神經原纖維纏結，嗜銀染色沒有發(fā)現其他病理改變，免疫組化沒有發(fā)現tau蛋白、α突觸核蛋白，也沒有發(fā)現非磷酸化的或磷酸化的神經微絲，也沒有發(fā)現老年斑、Pick小體、Lewy小體、神經膠質包涵體、色素缺失神經元。然而，在這4例患者的額葉、顳葉新皮質的淺表板層中均發(fā)現泛素免疫反應陽性的神經突觸和神經元細胞質包涵體;且4個病例均發(fā)現非連續(xù)分布的泛素反應陽性的致密神經元細胞核包涵體，且該包涵體在額葉新皮質大量分布，但是在齒狀顆粒細胞、蒼白球、丘腦分布較少。神經元細胞核包涵體在不同解剖部位分布不均，且其數量遠低于神經元細胞質包涵體。此外，所有的神經元細胞核包涵體泛素反應陽性，對SUMO1反應亦為陽性，部分對(PML)反應陽性。2006年，Mukherjee等〔7〕對 Lendon等〔8〕報道的家系中的 8 例患者補充進行了神經病理學檢查，額葉發(fā)生中到重度的萎縮，而顳葉和頂葉為較輕度的萎縮。所有的病例均出現嚴重的皮層神經元缺失，海綿狀改變和反應性星形膠質細胞增生。相對于AD，這些病例海馬萎縮程度和海馬神經元缺失程度較輕。免疫組化分析顯示泛素陽性、tau蛋白陰性的神經元細胞質包涵體;營養(yǎng)障礙性軸突;7例發(fā)現神經元細胞核包涵體。2006年，Neumann等〔9〕將泛素陽性，tau蛋白和α突觸核蛋白陰性的FTD和ALS的致病蛋白命名為TDP43蛋白。TDP43是TAR DNA結合蛋白43，即早先發(fā)現的FTLD-U，參與調解轉錄和剪切。它的特點是多磷酸化的、泛素化的，其C-末端片段增殖受限，且盡在受累的中樞神經系統(tǒng)中恢復活性，如海馬、新皮質和脊髓。他們將TDP43視為神經系統(tǒng)退行性疾病的共同病理機制。

2007年，Davion等〔10〕發(fā)現9例病理學診斷為FTLD-U的患者中有4例患者攜帶GRN基因突變，其中2例表現為FTD，2例表現為原發(fā)性進行性失語。神經病理學檢查顯示4例GRN基因突變攜帶者額葉、顳葉和紋狀體有較多的泛素神經元細胞質包涵體和神經元細胞核包涵體，其他5例患者的齒狀回發(fā)現較多的神經元細胞質包涵體〔9〕。同年，Grossman等〔11〕對23例患者進行了回顧性分析，發(fā)現其中4例攜帶GRN基因突變。他們發(fā)現TDP43泛素包涵體存在的位置與臨床表現型有關。攜帶TDP43陽性神經元胞質內包涵體的生存期較短;攜帶TDP43陽性神經元突起的患者有命名障礙;攜帶TDP43陽性神經元核內包涵體的患者有執(zhí)行功能障礙。

基于上述研究，總結出FTLD-TDP的特征性病理學標志為僅泛素陽性包涵體，免疫組織化學染色顯示tau蛋白和α突觸核蛋白均呈陰性，泛素陽性蛋白即為TDP43，這種泛素陽性包涵體可存在于神經元細胞質內，且廣泛分布于FTLD患者的額葉、顳葉、頂葉皮質區(qū)，以及紋狀體等部位。此外，根據病理特征分為4個亞型:FTLD-TDP1型是大腦皮層淺層具有豐富的較長的神經突起，沒有或僅有少量神經元胞質包涵體(NCIs)、神經元核內包涵體(NIIs)及膠質細胞胞質包涵體(GCIS);FTLDTDP2型是皮層淺層及深層均有較多的NCIs，并常見NCIs前體及GCIs，可有神經突起，但NIIs缺如或稀少;FTLD-TDP3型在皮層淺層有大量短小的神經突起和NCIs，在病變皮層還可見到中等數量的晶狀體NIIs，尤其在陽性家族史的病例中更多見;FTLD-TDP4型的神經病理特征是病變皮層無病理性包涵體。根據TDP43陽性神經元含量、分布范圍和比例，也可將其分為4型:TDP-A型，與顆粒體蛋白(GRN)基因突變有關;TDP-B型，與FTD-MND有關;TDP-C型，主要與語義性癡呆(SD)相關;TDP-D型，與含纈酪肽蛋白(VCP)基因相關〔12〕。

2 臨床特征

1984年，Morris等〔3〕報道了一個特殊的疾病單元，并將其命名為遺傳性語言障礙型癡呆，這是一個來自俄亥俄洲的具有巴伐利亞血統(tǒng)的家系，其16名家庭成員中有10名年齡超過60歲。在3代人中，疾病的遺傳方式為常染色體顯性遺傳;存在Y染色體遺傳方式。其臨床特征包括進展性認知功能障礙、記憶缺失和人格改變，嚴重的語言障礙，進一步導致緘默癥和食欲過剩。同年，Morris等〔3〕指出，由 Kim 等〔13〕報道的家系與以上家系患有相同疾病，其為一個意大利家系，在同一代10人中有4人患有癡呆、言語障礙，其中一些人還有PD癥狀和食欲過剩。

1997年，Froelich等〔14〕報道了一個來自瑞典患有常染色體顯性遺傳快速進展型額顳葉癡呆的家系，平均發(fā)病年齡為51歲，平均病程為3年。他們詳盡描述了其中4例患者:2例表現為語言障礙，并進展為廢用性失語;1例患者首先出現下肢廢用癥，表現為下肢運動不能和肌強直;1例出現魯莽駕駛和人格改變。4例患者均出現自發(fā)言語缺失，其中3例出現情感遲鈍。這些患者的腦灌注成像顯示額葉區(qū)灌注減低，尸檢顯示額葉出現海綿狀改變和神經膠質細胞增生。2009年，Skoglund等〔15〕報道了以上所述家系的隨訪情況，報道中增加了另外6例患者，這6例患者均出現人格和行為改變，語言缺損和記憶缺損。盡管該家系中患者的臨床表現出現較大變異，但整體的臨床特征呈現病程進展快速，以及最終均出現自主言語缺失，肢體共濟失調和類帕金森病癥狀并不常見，無運動神經元病變，但3例患者出現吞咽困難。神經病理檢查發(fā)現TDP43反應陽性的神經細胞包涵體。分子學分析證實GRN基因出現移碼突變，致使出現功能性單倍體劑量不足。

1998 年，Lendon 等〔8〕研究了一個具有與 Morris等〔3〕報道的家系具有相同癥狀的家系，并重新命名為遺傳性言語抑制性癡呆(HDDD)，兩個家族的發(fā)病年齡均約為60歲。Lendon等〔13〕報道的家系中患者的病程為5～11年，而 Morris等〔3〕報道的家系則為4～22年。早期征象包括緩慢進展的記憶力減退和其他認知功能缺失。相對于AD，該病病程中較多出現語言功能異常。語言障礙包括言語遲緩，自發(fā)言語減少，流暢度降低和命名困難，逐漸進展為聽力和閱讀能力缺失，最終發(fā)展為緘默癥。行為和人格改變在Morris等〔3〕報道的家系發(fā)生較多，而在Lendon等〔8〕報道的家系中也值得重視，有時甚至以初始癥狀出現。脫抑制，性欲亢進，食欲亢進，行為不當，異常的過度飲酒均見于兩個家系的部分患者中，PD癥狀出現在兩個家系中部分患者的疾病晚期。

2000年，Kertesz等〔5〕報道了常染色體顯性遺傳性額顳葉癡呆的一個家系。該病發(fā)病年齡為38～44歲，進展迅速，發(fā)病的家系成員癥狀類似，臨床特征包括回避社交、缺乏能動性、行為不當、去抑制狀態(tài)和動作持續(xù)，其中性欲亢進和偷竊行為是該家系中存在的高度一致的癥狀。

2001年，Rosso等〔16〕報道了一個荷蘭家系，其平均發(fā)病年齡在61歲，以運動及言語減少為主要的初始癥狀，其他的癥狀包括興奮和多動、言語困難及本能亢進。該家系曾被Heutink等〔17〕于1997年報道過，基因連接到17q21-q22染色體，但是沒有突變在MAPT。

2003年，Krefft等〔18〕報道了3例具有血緣關系均患有原發(fā)性進行性失語的患者，并將其定義為語言功能進行性障礙的一個孤立型。其發(fā)病年齡分別為60歲、61歲和65歲，初始癥狀分別為找詞困難和命名障礙，均有左側額葉萎縮。其中年長者患有輕度右側肢體運動功能障礙、偏癱及輕度震顫，晚期出現緘默癥，發(fā)病12年后去世。其弟患有行為學改變;其妹有帕金森病表現、皮層釋放癥狀和癡呆，于發(fā)病第4年去世，尸檢顯示皮質嚴重萎縮、神經元減少、神經膠質增生、棘細胞層水腫，神經細胞內出現泛素陽性包涵體。另外，還具有海馬硬化、黑質區(qū)Lewy體。基因分析排除常見的MAPT基因突變。

2007年，Mesulam等〔19〕報道了2例患有典型原發(fā)性進行性失語的姐妹。其發(fā)病年齡分別為65歲和62歲，僅表現為原發(fā)性進行性失語，并在短短的2、3年間迅速進展為完全性緘默癥。其中1人出現右側肢體震顫、笨拙、僵硬及運動功能障礙?；蜩b定顯示二人均為GRN基因突變雜合子。2010年，Gliebus等〔20〕發(fā)現姐妹中有1人出現 PPA，發(fā)病第5年死亡，當時65歲;病理學顯示，與右側大腦半球相比，其左側頂下小葉和顳上回的神經細胞核及細胞質有TDP43陽性包涵體表達顯著增多，即病變累及語言中樞。2007年，van Deerlin等〔21〕在一項回顧性研究中對比分析了9例攜帶GRN基因突變和19例非攜帶GRN基因突變病理學診斷為FTLDU患者。突變攜帶者均有陽性家族史。神經心理學檢測顯示兩組患者均有社會行為和人格缺陷，但GRN基因突變攜帶者組患者存在較嚴重的記憶缺陷，而非攜帶組存在較明顯的語言缺陷。

2008年，Rohrer等〔22〕報道了一個來自英國的 FTLDU家系，其GRN基因存在突變，平均發(fā)病年齡為57.8歲。所有的患者均有額顳葉退行性變中行為改變和語言障礙的臨床及影像學特征，其中2例患者出現非流利性失語，3例患者在發(fā)病數年后出現啞癥;多數患者存在頂葉病變的特征，包括計算困難、視覺感知覺及視覺空間覺功能障礙和肢體僵硬;頭部影像學檢查提示存在廣泛的頂葉皮質萎縮。

2009年，Moreno等〔23〕報道一個巴斯克家系的臨床特征，其中21例患者都攜帶同一個GRN基因突變;平均發(fā)病年齡為59.2歲，有4例患者病程超過4.75年的平均病程。14例(66.7%)患者診斷為行為異常型FTD，10例(47.6%)診斷為皮質基底變性，7例(33.3%)診斷為進展性非流利性失語。沒有人出現運動神經元病或肌萎縮側索硬化(ALS)，但8例皮質基底變性的患者出現運動癥狀，包括肢體僵硬、失用癥和肌陣攣。其中最顯著的行為學癥狀為淡漠、情緒波動、去抑制、食欲亢進，提示額葉中部和眶額皮質存在病變。失寫癥、計算障礙、失用癥、半邊忽略等提示頂葉病變。

Kelley等〔24〕于2010年報道了一個攜帶GRN基因突變的常染色體顯性遺傳家系，其中有10例患者，6例以遺忘綜合征起病，初期被診斷為AD或遺忘性輕度認知功能障礙，3例額顳葉癡呆患者，1例非語言性癡呆。經過研究，他們提出攜帶GRN突變的FTLD患者可出現類PD的臨床特征，尤其是順行性遺忘。

在一項國際性聯合調研中，Chen-Plotkin等〔25〕通過對比97例GRN突變病例與453例非GRN突變病例，發(fā)現了兩組的臨床差異。GRN突變組患者的發(fā)病年齡較輕(中間值分別為58歲和61歲)，死亡年齡較輕(中間值分別為65.5和69歲)，發(fā)生運動神經元疾病的比例較少(兩組發(fā)生率分別為5.4%和26.3%)。5.3%的GRN突變組的患者被臨床診斷為PD、皮層基底節(jié)綜合征、進行性核上性麻痹，而非GRN突變組誤診率為1.3%。另外，GRN突變組患者出現失語癥的幾率較高。目前已發(fā)現50種基因突變，其中最常見的突變位點為R493X，其在GRN突變患者中的發(fā)生率為18.6%。其次，A9D位點突變的發(fā)生率為6.2%，攜帶該突變的患者平均發(fā)病年齡為51歲，且相對于攜帶其他突變的患者，他們出現PD特征的概率較高。

綜上，額顳葉癡呆作為癡呆中較常見的一個類型，越來越多的臨床醫(yī)師開始關注其病理和臨床特征。本文通過對FTLD-TDP的病理和臨床進行綜述，希望能夠幫助廣大臨床醫(yī)師深入地認識額顳葉癡呆，了解該疾病的遺傳學特征、病理學表現與臨床特征之間的關聯，促進額顳葉癡呆研究的深入。

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