心腎綜合征相關機制與治療進展

李楊綜述，秦勤審校

·綜述·

心腎綜合征相關機制與治療進展

李楊綜述，秦勤審校

摘要心腎綜合征（Cardiorenal Syndrome，CRS）是指心力衰竭與腎功能衰竭同時存在的狀態(tài)，既包括繼發(fā)于心力衰竭的腎功能不全，也包括腎功能受損后對心血管系統(tǒng)的不良影響，二者相互影響，互為因果。心腎綜合征的發(fā)病機制涉及多個方面，包括血流動力學的變化，神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、貧血、氧化應激、炎癥等等，其確切機制尚未完全闡明。對于心腎綜合征的治療目前仍是臨床上的一大難題。一方面需降低容量負荷，改善中心靜脈淤血，另一方面需保證腎灌注，如何維持二者之間的平衡可能是治療的關鍵。本文就目前心腎綜合征發(fā)病機制及治療措施的相關進展進行綜述。

關鍵詞心腎綜合征；心力衰竭；腎功能不全

隨著社會老齡化的加劇，急慢性心、腎疾病的發(fā)病率逐年增加，心力衰竭并發(fā)腎功能衰竭時往往提示預后不良和治療困難，尤其在老年患者中病死率很高。因此，心腎之間的相互影響越來越引起臨床醫(yī)生的重視，2008 年廣義心腎綜合征概念的提出亦強調(diào)了心功能不全與腎功能不全之間復雜、雙向的病理生理本質(zhì)。本文擬就目前心腎綜合征相關發(fā)病機制及治療措施進行綜述。

1　心腎綜合征（Cardiorenal Syndrome，CRS）的定義

CRS 的概念由 Ledoux 在 1951 年提出，當時僅僅指心功能不全時引起腎功能受損。2004 年美國國立衛(wèi)生研究院國家心肺和血液研究所將 CRS定義為在心力衰竭治療過程中，由于患者腎功能受損而導致治療效果欠佳的情況[1]。Ronco 等[2]在 2008 年 提出 了 目 前 被大 多 數(shù) 人 認可 的 CRS定義，即心臟或腎臟急性或慢性功能障礙而導致另一器官急性或慢性功能受損的臨床綜合征。其強調(diào)了心腎之間的相互影響，并根據(jù)心腎損傷的病理生理機制及發(fā)病時間先后將心腎綜合征分為 5 型[3]。

1 型 CRS[4]：急 性 心 腎 綜 合 征， 即 急 性 心 功 能 不 全，如急性心肌梗死、高血壓等引起急性失代償性心力衰竭或心源性休克，繼發(fā)急性腎功能障礙。

2 型 CRS[5]：慢 性 心 腎 綜 合 征， 即 長 期 慢 性 心 力 衰 竭導致慢性腎功能不全。

3 型 CRS[6]：急 性 腎 心 綜 合 征， 即 腎 功 能 急 性 惡 化，如血容量急劇減少，急性腎小球腎炎，雙側(cè)腎動脈狹窄等，從而引發(fā)急性心臟損傷，如心力衰竭，心律失?；蛐募∪毖?/p>

4 型 CRS[7]：慢 性 腎 心 綜 合 征， 即 慢 性 腎 功 能 衰 竭 引起慢性心功能下降，心肌肥厚，從而引發(fā)惡性心血管事件。

5 型 CRS[8]：繼 發(fā) 性 心 腎 綜 合 征， 即 系 統(tǒng) 性 疾 病 同 時影響心臟和腎臟功能，如糖尿病，自身免疫性疾病，敗血癥，或彌漫性血管內(nèi)凝血等。

2　心腎綜合征的流行病學

美國進行的一項急性失代償性心力衰竭注冊研究(Acute Decompensated Heart Failure National Registry，ADHERE)[9]調(diào) 查 了 105000 例急性 左心衰 竭住院 患 者，結(jié)果顯示其中 30%患者有慢性腎功能不全病史。在 754 例門診心 力 衰 竭患者 調(diào) 查[10]中亦 發(fā) 現(xiàn)有 17% 的 患者存 在 腎功能減退（血清肌酐清除率 ＜90 ml/min），31%的心功能Ⅲ級(紐約心臟病協(xié)會分級，NYHA)和 39%的心功能Ⅳ級患者出現(xiàn)重度腎功能不全（肌酐清除率 ＜30 ml/min）。另一項研究發(fā)現(xiàn)在 ST段抬高的心肌梗死患者中急性腎損害發(fā)生率高達 55%， 且是并發(fā)心源 性 休 克的獨立危險因 素 之 一[11]。我 國 劉 昱 圻 等[12]調(diào) 查 了 184 例 合并 腎功 能不 全的 老 年 急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者的臨床特點及遠期預后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎功能不全嚴重程度是老年 ACS主要心血管不良事件及遠期預后不良的獨立預測因素，重度腎功能不全預示患者預后不良。反之，腎臟疾病患者出現(xiàn)心肌梗死、心力衰竭的風險亦顯著增加，研究發(fā)現(xiàn)透析患者中心血管死亡率是普通人群的 10～20 倍，超過 50% 的透析患者死于心血管事件。2006 年的一項薈萃分析顯示終末期腎病患者的死因大多數(shù)為心血管疾病而非腎衰本身[13]。

3　心腎綜合征的發(fā)病機制

3.1心力衰竭對腎功能的影響：傳統(tǒng)的低血流量狀態(tài)假說認為心功能不全時心輸出量下降使腎臟灌注不足，引起腎濾過能力的減低。持續(xù)的低灌注最終導致腎皮質(zhì)缺血、梗死。低血流量狀態(tài)還可刺激腎小球旁顆粒細胞分泌腎素，從而激活腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)（RAAS），引起血管收縮和鈉重吸收。RAAS系統(tǒng)的活化可促進炎癥因子分泌，如腫瘤壞死因子 -α，白介素 -6，轉(zhuǎn)化生長因子 -β，核因子 κB，巨噬細胞特異性趨化蛋白 -1（MCP-1）等，從而促進細胞增殖和纖維化，引起心肌肥厚及血管內(nèi)皮功能不全。RAAS系統(tǒng)還可通過蛋白激酶C通路生成大量的活性氧自由基，促進氧化應激。

近來研究還發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者常常伴有腹腔內(nèi)壓力升高，繼而出現(xiàn)腎靜脈壓力的升高，亦是導致進行性腎功能衰竭的重要原因[14]。腎靜脈壓力增高導致排鈉減少，腎間質(zhì)壓力升高，腎小球濾過率降低。

3.2腎功能衰竭對心臟功能的影響：腎功能不全常常引起水鈉潴留，從而導致血壓升高，前負荷增加，繼發(fā)肺淤血，心功能衰竭。容量負荷增加還與心房鈉尿肽分泌增加有關。心功能不全時血管加壓素和腺苷水平升高亦引起水鈉潴留。然而，大規(guī)模臨床試驗卻顯示對于已經(jīng)接受標準化治療的心力衰竭患者應用血管加壓素 V2和腺苷 A1受體拮抗劑并不能改善腎功能，其機制尚不明確。

電解質(zhì)紊亂，尤其是高鉀，容易導致多種心律失常，包括室顫和心臟驟停。腎功能衰竭時常伴隨代謝性酸中毒亦引起負性肌力作用，引發(fā)心律失常。酸中毒時肺血管收縮常常會加重右心衰竭。尿毒癥亦可損傷心肌收縮力，引起心包炎。腎缺血引起腎功能不全時，炎癥反應和氧化應激可誘發(fā)心肌細胞凋亡、壞死。

腎臟影響心臟功能的另一重要機制為交感神經(jīng)活性持續(xù)增高。腎灌注壓降低引起壓力感受器介導的腎血管收縮，腎交感神經(jīng)激活，兒茶酚胺分泌。長期交感神經(jīng)興奮引起腎血管損傷最終影響腎的濾過能力。近來研究顯示應用導管消融術削弱腎交感活性可改善腎功能。

腎功能不全時促紅細胞生成素（EPO）分泌減少以及對EPO 反應下降易導致貧血。貧血引起心肌缺氧，交感神經(jīng)興奮，肺血管收縮，肺動脈壓升高，可使心肌負荷加重，心肌收縮力下降，導致心力衰竭。調(diào)查發(fā)現(xiàn)在心衰住院患者中貧血的發(fā)生率很高。低基線水平的血紅蛋白含量與心衰患者短期預后不良高風險密切相關。

4　心腎綜合征的治療

不管是 CRS的哪個類型，臨床治療的難點在于同時兼顧心臟和腎臟。控制心力衰竭時需充分利尿，而體液減少低灌注易引起腎功能惡化，如何維持二者之間的平衡是治療的關鍵。

4.11 型 CRS 的治療：引起 1 型 CRS 的心臟始動因素包括急性冠狀動脈綜合征，心源性休克，未控制的高血壓等。急性失代償性心力衰竭可以應用血管擴張劑，利尿劑等，以減輕心臟負荷，增加心臟輸出，改善腎灌注。奈西立肽（Nesiritide）為重組 B 型鈉尿肽，屬強效擴血管藥物，給藥后迅速降低心臟充盈壓，減輕心臟負荷及肺淤血，改善心衰患者癥狀[15]。但其對于腎功能的影響目前仍有爭議。

在表現(xiàn)為心排血量降低、低血壓的心源性休克患者中，正性肌力藥物，包括多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)和鈣增敏劑左西孟旦等，能通過改善血流動力學而增加心輸出量，改善心臟和腎臟功能。小劑量多巴胺還可以增加利尿作用，然而多巴胺治療亦可能增加心律失常事件，增加死亡率。強心藥可以改善短期的血流動力學和腎功能，但對長期預后的影響還有待進一步的研究。對于腎功能持續(xù)惡化的患者，使用靜脈超濾治療可以減少水鈉潴留，改善心腎功能。對于頑固性低血壓、心源性休克的患者，可以考慮使用主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）或左心室輔助裝置以保持心臟指數(shù)在 2 L/（min·m2）以上，平均動脈壓在 60 mmHg 以上。

4.22 型 CRS 的 治 療：在 失 代償性 心 力衰 竭 治療 過 程中發(fā)生腎功能惡化的臨床預測因子包括高齡，缺血性心臟病史，NYHA 分級較高，糖尿病，未控制的高血壓，貧血等。血清肌酐的輕度升高，反應了腎濾過能力的下降，尤其是在老年，低體重患者。因此，在心衰治療過程中需密切監(jiān)測腎功能。胱蛋白酶抑制劑（cystatin C），中性粒細 胞 明 膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatinaseassociated lipocalin，NGAL）， 腎 損 傷 分 子 1（kidney injury molecule-1,KIM-1）等生物標記物均能早期預測腎損害[16]。

對于慢性心衰的治療包括控制飲食（限水限鈉），運動鍛煉，治療基礎病（如高血壓、糖尿病、冠心病、心律失常）等。長期服用β受體阻滯劑可以改善射血分數(shù)，減少死亡率和再住院率。對于心力衰竭癥狀明顯的患者，如端坐呼吸，陣發(fā)性夜間呼吸困難，外周水腫等，均與容量負荷過高有關。因此，治療的首要在于不降低心臟輸出的基礎上減少液體潴留。利尿劑可通過降低心室充盈壓、減少肺瘀血，有效減輕心臟負荷，緩解心力衰竭癥狀，同時可以通過降低腎靜脈壓改善腎功能。然而利尿劑的過度使用常引起循環(huán)血量不足，神經(jīng)內(nèi)分泌激活，反而加重腎損害。因此我們在使用利尿劑時必須嚴密監(jiān)測。利尿劑抵抗也是 CRS治療中的常見并發(fā)癥。研究顯示持續(xù)靜脈滴注利 尿 劑 可 獲 得 較 好 的 利 尿 效果[17]。 袢 利 尿 劑 還 可與 噻嗪類利尿劑或正性肌力藥物 (如多巴胺等 )合用以增加利尿作用。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）在心力衰竭治療上具有里程碑意義，其可顯著改善預后，應在心力衰竭早期即開始使用。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）可以用于不能耐受 ACEI患者的替代治療。大量臨床試驗已證實， ACEI或 ARB 在降壓的同時，可以逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善心臟功能，延長患者的生存時間。慢性腎臟病患者應用ACEI或 ARB 可降低蛋白尿，延緩腎功能不全的進展。然而 ACEI或 ARB 具有降低腎小球灌注壓的作用，易致腎小球濾過率下降和肌酐升高。因此中度腎功能不全患者在應用 ACEI或 ARB 時應從小劑量開始應用，逐漸增加劑量，且在使用過程中密切監(jiān)測腎功能和肌酐、血鉀水平。

對于持續(xù)的容量過度、電解質(zhì)紊亂，藥物治療無效的患者可采取血液凈化治療，可快速清除體內(nèi)多余水分，減輕肺水腫，降低中心靜脈壓和腹內(nèi)壓，改善腎臟灌注，有利于保護腎功能，并能克服利尿劑抵抗。2008 年歐洲急、慢性心力衰竭診斷和治療指南和 2009 年美國心臟病學會／美國心臟學會 (ACC/AHA)成人心力衰竭診斷和治療指南中均推薦作為頑固性心力衰竭患者的治療方法。

4.33 型 CRS 的 治 療：3 型 CRS 由急 性 腎功 能 衰竭引 起，如中毒，對比劑腎病，或手術相關的急性腎損傷等。為防止心功能衰竭，應積極治療原發(fā)病，改善血流動力學，糾正電解質(zhì)和凝血異常，必要時緊急透析（如酸中毒，尿毒癥，高鉀血癥或容量負荷過高等）。應用心肌標志物，如肌鈣蛋白，肌紅蛋白，B 型鈉尿肽（BNP）等可以幫助早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭進展。

此型CRS的治療尚缺乏理想的藥物。由于晚期腎衰患者一般不使用阿司匹林、β 受體阻滯劑，他汀、ACEI等藥物，當出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征時將導致死亡率大大增加。肌酐升高時，利尿劑和 ACEI需減量或停用，亦導致心力衰竭惡化。在透析過程中，低血壓相關性心肌缺血或電解質(zhì)紊亂易誘發(fā)心臟事件。

造影劑介導的急性腎功能不全在臨床上越來越常見，常常發(fā)生于慢性腎病、糖尿病、慢性心力衰竭、低血壓、高齡、使用大劑量造影劑患者[18]。研究顯示，發(fā)生造影劑相關急性腎損傷的病人死亡、終末期腎病和心血管并發(fā)癥的發(fā)生率大大增加。使用等滲、非離子型造影劑，并在應用造影劑前后進行水化治療可有效減少造影劑腎損害的發(fā)生。

4.44 型 CRS 的治療：慢性腎衰可以通過多種途徑引起心功能衰竭，如血管鈣化，慢性心肌纖維化，貧血，液體潴留等。慢性腎病尿毒癥可導致心包炎、動脈粥樣硬化、心肌病、高血壓、高脂血癥等。治療應包括飲食控制，限制鈉、鉀、蛋白攝入，控制血糖、血壓，糾正代謝性酸中毒。

貧血在 4型 CRS患者中非常常見，其與死亡、心肌梗死、中風、急性心力衰竭的發(fā)生相關，提示預后不良[19]。有研究顯示應用促紅細胞生成素（EPO）和鐵劑治療貧血可以改善心功能，提高患者的活動耐力，抑制腎功能惡化。TREAT 研究 (Trial to Reduce cardiovascular Events with Aranesp Therapy)[20]顯 示 慢 性腎衰患者血紅蛋白應控制在13 g/dl以上以減少心血管事件發(fā)生率。

4.55 型 CRS 的治療：5 型 CRS 包括繼發(fā)于急慢性系統(tǒng)性疾病的心腎損害。最常見的急性原因為嚴重的敗血癥，炎癥因子及內(nèi)毒素等使全身血管擴張，血管通透性增加，低氧和低灌注等可引起心臟和腎臟的功能不全。受損的腎功能可進一步影響心功能，形成惡性循環(huán)。補充液體，強心藥，升壓藥等針對低血壓的治療是必須的。對于持續(xù)腎功能損傷病人，血液濾過治療可除去細胞因子有利于恢復腎功能。其他慢性全身性疾病，如糖尿病，血管炎，淀粉樣變性等亦會引起血管功能障礙，導致繼發(fā)性CRS，應針對原發(fā)病進行治療。

5　小結(jié)

心腎綜合征是一個復雜的病理生理學過程，聯(lián)合心臟和腎臟的機制包括血流動力學變化，激素，交感神經(jīng)過度激活，RAAS系統(tǒng)活化等。目前 CRS的治療策略集中于使用利尿劑和RAAS系統(tǒng)拮抗劑調(diào)節(jié)液體平衡，但其治療仍存在諸多困難和挑戰(zhàn)。未來還需要更多的研究去闡明 CRS的機制，從而使逆轉(zhuǎn)CRS成為可能。

6　參考文獻

[1]Bock JS, Gottlieb SS．Cardiorenal syndrome: new perspectives．Circulation, 2010, 121: 2592-2600．

[2]Ronco C, House AA, Haapio M. Cardiorenal syndrome: refining the definition of a complex symbiosis gone wrong. Intensive Care Med, 2008, 34: 957-962.

[3]Ronco C, McCullough P, Anker SD, et a1．Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative．Eur Heart J, 2010, 31: 703-711．

[4]Haase M, Müller C, Damman K, et al. Pathogenesis of cardiorenal syndrome type 1 in acute decompensated heart failure: workgroup statements from the eleventh consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI). Contrib Nephrol, 2013, 182: 99-116.

[5]Cruz DN, Schmidt-Ott KM, Vescovo G, et al. Pathophysiology of cardiorenal syndrome type 2 in stable chronic heart failure: workgroup statements from the eleventh consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI). Contrib Nephrol, 2013, 182: 117-136.

[6]Chuasuwan A, Kellum JA. Cardio-renal syndrome type 3: epidemiology, pathophysiology, and treatment. Semin Nephrol, 2012, 32: 31-39.

[7]Tumlin JA, Costanzo MR, Chawla LS, et al. Cardiorenal syndrome type 4: insights on clinical presentation and pathophysiology from the eleventh consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative(ADQI). Contrib Nephrol, 2013, 182: 158-173.

[8]Mehta RL, Rabb H, Shaw AD, et al. Cardiorenal syndrome type 5: clinical presentation, pathophysiology and management strategies from the eleventh consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI). Contrib Nephrol, 2013, 182: 174-194.

[9]Adams KF Jr, Fonarow GC, Emerman CL, et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and preliminary observations from the first 100, 000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J, 2005, 149: 209-216.

[10]McAlister FA, Ezekowitz J, Tonelli M, et a1．Renal insufficiency and heart failure: prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study．Circulation, 2004, 109: 1004-1009．

[11]Marenzi G, Assanelli E, Campodonico J, et al. Acute kidney injury in ST-segment elevation acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock at admission. Crit Care Med, 2010, 38: 438-444.

[12]劉昱圻 , 高磊 , 薛橋 , 等 . 腎功能不全老年急性冠脈綜合征患者遠期預后評估 . 中國循環(huán)雜志 , 2012, 27: 342-345.

[13]Tonelli M, Wiebe N, Culleton B, et al. Chronic kidney disease and mortality risk: a systematic review. J Am Soc Nephrol, 2006, 17: 2034-2047.

[14]Mohmand H, Goldfarb S. Renal dysfunction associated with intraabdominal hypertension and the abdominal compartment syndrome. J Am Soc Nephrol, 2011, 22: 615-621.

[15]O’Connor CM, Starling RC, Hernandez AF, et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med, 2011, 365: 32-43.

[16]Lee Ra, Jeong KH. Novel biomarkers for caidio-renal syndrome. Electrolyte Blood Press, 2012, 10: 12-17.

[17]Felker GM, Lee KL, Bull DA, et a1．Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure．N Engl J Med, 2011, 364: 797-805.

[18]臧紅云 , 韓雅玲 , 荊全民 , 等 . 合并慢性腎功能不全的冠心病介入治療術中造影劑用量與腎功能不全的相關性研究 . 中國循環(huán)雜志 , 2003, 18415-418.

[19]Sharma R, Francis DP, Pitt B, et al. Haemoglobin predicts survival in patients with chronic heart failure: a substudy of the ELITE II trial. Eur Heart J, 2004, 25: 1021-1028.

[20]Locatelli F, Aljama P, Canaud B, et al. Target haemoglobin to aim for with erythropoiesis-stimulating agents: a position statement by ERBP following publication of the Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) Study. Nephrol Dial Transplant, 2010, 25: 2846-2850.

（編輯：梅平）

收稿日期：（2013-08-06）

作者單位：300051天津市，天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科

作者簡介：李楊博士主治醫(yī)師主要從事心血管臨床及相關的基礎研究Email：liyang8014@163.com通訊作者：秦勤Email：qinqin6351@163.com

中圖分類號：R541

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2013）08-0632-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2013.08.020