轉(zhuǎn)化生長因子-β及其Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肺纖維化中的作用

褚 燕 譚明旗* (遼寧省沈陽市中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二呼吸內(nèi)科，遼寧 沈陽 110004)

轉(zhuǎn)化生長因子-β及其Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肺纖維化中的作用

褚 燕 譚明旗* (遼寧省沈陽市中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二呼吸內(nèi)科，遼寧 沈陽 110004)

轉(zhuǎn)化生長因子 -β（TGF-β）；smad 蛋白；肺纖維化

肺纖維化是一種原因不明的慢性間質(zhì)性肺疾病，是呼吸系統(tǒng)最嚴(yán)重的疾病之一。目前對該病的病因，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，也沒有有效的治療手段，患病率和病死率成逐年上升的趨勢，故也成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)之一。隨著對肺纖維化發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入，大量研究結(jié)果證實(shí)，TGF-β，CTGF，PDGF等細(xì)胞因子能促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞分裂增殖，對成纖維細(xì)胞具有趨化作用，調(diào)節(jié)膠原蛋白的合成和降解，在肺纖維化發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。本文僅對TGF-β及其Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肺纖維化中的作用做一介紹。

1 TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成

TGF-β超家族，TGF-β受體和Smads蛋白家族組成該通路。

1.1 TGF-β超家族

其至少包括30種相關(guān)的蛋白。如TGF-βs，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP），活化素（activin），抑制素（inhibin），nodal，dpp等，TGF-β是該家族重要成員之一[1]，目前知道的TGF-β有6個(gè)亞型，為TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，TGF-β4，TGF-β5，TGF-β6。在哺乳動(dòng)物中存在最多的是TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3三種形式，他們分別位于染色體19q13，1q41和14q24，且具有高度同源性和結(jié)構(gòu)相似性，其中TGF-β1所占比例最高，活性最強(qiáng)，功能最多，被廣泛應(yīng)用于臨床和實(shí)驗(yàn)研究中。TGF-β分泌后發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)必須經(jīng)過激活這一過程，即TGF前體分子LTGF必須激活成為成熟的TGF-β形式才能與受體結(jié)合，進(jìn)而激活該通路。

1.2 TGF-β受體

TGF-β受體（TGRF）有8種不同類型的受體，其中Ⅰ型和Ⅱ型是TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要受體，屬絲/蘇氨酸受體家族。在Ⅰ型受體的胞內(nèi)區(qū)外側(cè)一段含絲/蘇氨酸殘基，是Ⅱ型受體磷酸化激活的部位，而Ⅰ型和Ⅱ型受體細(xì)胞外區(qū)則含半胱氨酸殘基。Ⅲ型受體，是一個(gè)錨著蛋白多糖，無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)但可以提高TGF-β對Ⅱ型受體的親和力[2]。TGF-β受體只有通過與其配體的結(jié)合及活化，才能啟動(dòng)Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

1.3 Smads蛋白家族

Smads蛋白是最近幾年發(fā)現(xiàn)參與TGF-β超家族信號在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一族信號蛋白[3]。在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了8種Smad蛋白。按照結(jié)構(gòu)和功能分為三類：①受體激活型Smads蛋白（R-Smads），他們被Ⅰ型受體磷酸化進(jìn)而激活，例如Smad1，5和8被BMP型Ⅰ型受體激酶和ALK1磷酸化激活，而Smad2，3被活化的activin及Ⅰ型受體（ALK4和5）磷酸化激活[4]。②共同介質(zhì)型Smads（Co-Smads），在脊椎動(dòng)物中僅有Smad4，只有與Smad4結(jié)合以后所有TGF-β超家族的信號分子才能進(jìn)入細(xì)胞核。③抑制型Smads（Ⅰ-Smads），可以與激活的Ⅰ型受體結(jié)合抑制或調(diào)節(jié)TGF-β家族的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括Smad6，Smad7[5]。

2 TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

TGF-β本身是以無活性的形式存在于細(xì)胞內(nèi)，它的表達(dá)是需要借助其相對應(yīng)的信號通路，其中Smads通路是最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，TGF-β先與TβRⅡ形成異源二聚體復(fù)合物，然后與TβRⅠ結(jié)合形成四聚體使其活化，活化的TβRⅠ直接使Smad2/3磷酸化，進(jìn)而與Smad4結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，移入細(xì)胞內(nèi)，參與相應(yīng)靶基因轉(zhuǎn)錄，從而在細(xì)胞水平上介導(dǎo)TGF-β發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。Smad6和Smad7可以抑制TβRⅠ磷酸化Smad2/3這一過程，從而使得TGF-β的生物學(xué)效應(yīng)得以平衡，共同完成其生理和病理作用。研究其在生理和病理狀態(tài)下的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對進(jìn)一步探討該通路與肺纖維化的發(fā)病機(jī)制的關(guān)系有十分重要的意義。

3 TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與肺纖維化

Verrecchia[6]等通過應(yīng)用包含265個(gè)抑制ECM相關(guān)基因的cDNA差異雜交表達(dá)列陣技術(shù)，發(fā)現(xiàn)人類成纖維細(xì)胞中許多膠原基因啟動(dòng)子由Smad3介導(dǎo)，包括ColⅠα1和ColⅡα2，ColⅢα1，ColⅤα2，ColⅥα1和ColⅥα3。Zawel等[7]發(fā)現(xiàn)，TGF-β1處理后肺成纖維細(xì)胞Smad3和Smad4通路活化，進(jìn)而啟動(dòng)了TGF-β1靶基因collal，timp-1的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致Ⅰ型膠原的表達(dá)增多，部分揭示了TGF-β1促進(jìn)肺纖維化發(fā)展的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)證明，給與Smad3敲除的大鼠注射活性TGF-β1因子，由于阻礙了TGF-β1誘導(dǎo)基質(zhì)基因，組織蛋白酶抑制劑（TMP-1）的表達(dá)，從而阻礙基質(zhì)聚集，促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生[8]。在博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化的模型中，Smad3敲除的小鼠肺纖維化損傷比野生型的小[9]。在另外一個(gè)由吸入表達(dá)活化TGF-β的腺病毒載體誘導(dǎo)的肺纖維化模型中，Smad3敲除小鼠無纖維化損傷，而野生型小鼠則有EMC的沉積[10]。上述實(shí)驗(yàn)中，TGF-β的激活均可以被Smads家族中的抑制型Smads所抑制，其中Smad7能競爭性占據(jù)TβRⅠ型受體，阻斷磷酸化Smad2/3這一過程，從而抑制TGF-β的表達(dá)以達(dá)到抑制肺纖維化進(jìn)程的目的。Nakao等[11]在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型氣管內(nèi)注入帶有smad7cDNA的腺病毒，結(jié)果表明，Ⅰ型前膠原RNA表達(dá)受抑制，羥脯氨酸的含量降低，沒有形態(tài)學(xué)上的纖維化改變。Smad6和Smad7不同，受體蛋白激酶不是他的作用靶位，而是與Smad4競爭并結(jié)合被受體激活的R-Smad，形成沒有活性的R-Smad聚合體，從而起到干擾信號系統(tǒng)轉(zhuǎn)導(dǎo)的效應(yīng)[12]。

總之，TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，但目前對于肺纖維化的發(fā)病機(jī)制研究尚不十分清楚，從TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以影響肺纖維化這一點(diǎn)出發(fā)，我們是不是可以找到一種可以干擾該過程進(jìn)而干擾肺纖維化進(jìn)程的方法？是不是可以找到一種藥物來影響該通路從而抑制肺纖維化的進(jìn)展?這為我們留出了很大的研究空間，也是我們今后努力的方向。

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：A

：1671-8194（2013）03-0052-02

*通訊作者：E-mail：mingqi.tan @yahoo.com.cn