中藥干預(yù)肥大心肌細(xì)胞能量代謝的研究進(jìn)展

孫櫻丹

(甘肅中醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州730000)

心肌能量代謝是保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的物質(zhì)基礎(chǔ)，對心臟組織結(jié)構(gòu)不斷更新以維持良好心功能具有重要意義。當(dāng)心肌受損或負(fù)荷增加時(shí)，機(jī)體則采取各種代償機(jī)制維持心排血量和血壓，從而保證機(jī)體各器官的血液供應(yīng)和能量代謝的需要。心功能不全時(shí)的代償機(jī)制有很多，其中心肌肥大是重要的代償機(jī)制，它是心臟對長期超負(fù)荷的基本適應(yīng)性反應(yīng)［1］。當(dāng)心肌由代償發(fā)展為失代償時(shí)，心肌細(xì)胞即處于能量饑餓狀態(tài)并產(chǎn)生一系列的心肌能量學(xué)上的能量代謝變化［2］。隨著對心衰時(shí)心肌能量代謝認(rèn)識的不斷加深，人們從改善能量代謝角度提出了治療的新思路和新策略，并對心衰的常規(guī)療法及用藥從能量代謝的角度進(jìn)行了分析。中藥已被廣泛應(yīng)用于病毒性心肌炎、冠心病、心力衰竭等疾病的治療中，但其用于心肌能量代謝的研究仍處于起步摸索階段，關(guān)于中藥對心肌能量代謝影響方面的研究也比較分散。而從能量代謝角度探討中藥防治心肌肥大、心力衰竭的研究，對改善心臟功能，預(yù)防心力衰竭等具有重要意義。

1 肥大心肌細(xì)胞能量代謝的變化及特點(diǎn)

心肌細(xì)胞肥大時(shí)存在慢性能量缺乏，隨著病程的進(jìn)展會出現(xiàn)心臟能量轉(zhuǎn)換的紊亂，包括代謝底物利用的改變、產(chǎn)能結(jié)構(gòu)變化及耗能結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，這已經(jīng)通過很多實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)。

1.1 代謝底物利用的變化

心肌細(xì)胞的能量主要由線粒體的生物氧化代謝和氧化磷酸化所產(chǎn)生，生物氧化和氧化磷酸化的供能物質(zhì)為葡萄糖、脂肪酸和少部分的乳酸。對離體心臟的灌流實(shí)驗(yàn)研究［3－4］表明:肥大心肌細(xì)胞在代謝底物的利用方面，更多地利用葡萄糖，提高葡萄糖酵解活性，而進(jìn)一步降低脂肪酸氧化。

1.2 產(chǎn)能結(jié)構(gòu)的變化

線粒體是心肌細(xì)胞產(chǎn)能的主要場所，為心肌細(xì)胞的新陳代謝提供能量［5］。心肌細(xì)胞肥大時(shí)，其線粒體的形態(tài)和功能均發(fā)生顯著改變。首先，線粒體形態(tài)異常、數(shù)量減少或者增多而體積變小［6］;其次，線粒體的功能也會發(fā)生改變，表現(xiàn)為耗氧量降低、酶活性異常、氧化呼吸功能減退、磷酸受體(ADP)、磷酸腺苷(AMP)和肌酸的氧化磷酸化調(diào)節(jié)能力受損、線粒體(mtDNA)突變率增加等方面。

1.3 耗能結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變

心肌細(xì)胞的耗能主要通過ATP的轉(zhuǎn)移和利用來實(shí)現(xiàn)。ATP通過肌酸激酶能量往返機(jī)制，被轉(zhuǎn)移給肌纖維ATP酶以及其他耗能反應(yīng)，為它們提供能量來源［7］。心肌細(xì)胞肥大時(shí)，ATP轉(zhuǎn)移和利用受損，平均ATP濃度下降、肌酸激酶轉(zhuǎn)移ATP能力降低，這都會導(dǎo)致線粒體轉(zhuǎn)移給肌纖維的高能磷酸鍵不足或游離ADP濃度增加，從而使心臟收縮功能受限［8］。磷酸肌酸和總肌酸水平在心肌細(xì)胞損傷的較早期階段就會有較大幅度(30%～70%)的下降。心力衰竭時(shí)肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能下調(diào)，導(dǎo)致總肌酸和磷酸肌酸水平下降。高能磷酸化合物減少和肌酸激酶系統(tǒng)活性下降，導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)至肌原纖維的能量減少，ATP轉(zhuǎn)運(yùn)顯著下降，即細(xì)胞內(nèi)的能量流下降。這些代謝異?？赡軙?dǎo)致心臟的收縮功能失調(diào)，尤其可以使衰竭心肌特征性的收縮儲備力喪失。

2 中藥干預(yù)肥大心肌細(xì)胞能量代謝

多年來的研究顯示，中藥中含有許多成分具有潛在的糾正能量代謝異常的功能，中藥及相關(guān)復(fù)方及/或有效成分在調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝供能、改善心肌產(chǎn)能及耗能結(jié)構(gòu)方面顯示了較好的效果。

2.1 中藥在調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝方面的影響

脂肪酸和葡萄糖是心肌能量的兩條代謝通路，二者是相互調(diào)節(jié)、此消彼長的。近年來，諸多實(shí)驗(yàn)和研究表明很多中藥成分可以通過抑制心臟脂肪酸氧化，促進(jìn)葡萄糖代謝的作用，以此來優(yōu)化心肌供能，從而提高心肌能量代謝的效率［9］。馬晨等［10］在進(jìn)行了丹參注射液對離體大鼠心肌能量代謝的調(diào)節(jié)作用的實(shí)驗(yàn)后得出結(jié)論:丹參注射液可通過抑制脂肪酸氧化而提高大鼠心肌能量代謝，并且可以逆轉(zhuǎn)脂肪酸所引起的大鼠心肌組織中的乳酸水平升高，從而減少氧耗保護(hù)心肌。張晶等［11］對黃芪甲苷抑制大鼠心肌肥厚及改善心肌能量代謝的作用進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示:黃芪甲苷可加強(qiáng)心肌細(xì)胞對脂肪酸的氧化利用，改善能量供應(yīng)不足的同時(shí)也抑制了糖酵解。近年來有許多研究［12－14］表明:黃芪中所含成分能通過影響心肌細(xì)胞能量代謝中酶的變化而改善能量代謝障礙，而且復(fù)方制劑也會對某些代謝酶產(chǎn)生影響，從而提高心肌有氧代謝能力，如二至丸［15］。高想等［16］認(rèn)為:利心沖劑可通過影響心臟的脂代謝，從而控制直接參與脂肪酸代謝的酶的表達(dá)來參與能量代謝調(diào)節(jié)。吳偉康等［17－18］探討了四逆湯改善缺血心肌能量代謝的作用機(jī)制，研究結(jié)果提示:四逆湯可以顯著遏制無氧酵解的進(jìn)行，使心肌糖原消耗減少、儲備增加，乳酸產(chǎn)生減少、濃度下降，從而改善缺血心肌能量匱乏及酸中毒。

2.2 中藥在保護(hù)線粒體以改善心肌產(chǎn)能結(jié)構(gòu)方面的作用

殷惠軍等［19］對心肌細(xì)胞能量代謝及脂質(zhì)過氧化影響的研究顯示:參桂膠囊可顯著改善急性心肌梗死后心功能不全大鼠心肌的能量代謝，保護(hù)心肌線粒體免受脂質(zhì)過氧化損傷，從而改善心肌的收縮及舒張功能。于妍等［20］在川芎嗪、纈沙坦及曲美他嗪對乳鼠肥大心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和能量代謝的影響實(shí)驗(yàn)中，得出川芎嗪和纈沙坦在逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞肥大過程中具有保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能的作用。有關(guān)心復(fù)康口服液的一些研究［21－23］表明:心復(fù)康口服液可穩(wěn)定線粒體膜電位，顯著改善心衰大鼠能量代謝障礙;可增加心肌組織中ATP含量，有效改善心肌梗死后心衰大鼠心肌能量代謝，從而保護(hù)心臟功能。沈祥春等［24］的西紅花酸對去甲腎上腺素所致原代培養(yǎng)心肌細(xì)胞能量代謝和凋亡影響的研究結(jié)果表明:西紅花酸對去甲腎上腺素?fù)p傷的心肌細(xì)胞的線粒體膜具有保護(hù)作用。

2.3 中藥對心肌細(xì)胞高能磷酸化合物的保護(hù)作用

王萬鐵等［25］通過探討川芎嗪對心肌缺血再灌注損傷時(shí)心肌細(xì)胞能量代謝的影響，得出如下結(jié)論:川芎嗪可通過增加心肌細(xì)胞的能量而減輕心肌缺血再灌注損傷，其機(jī)制可能是減少心肌細(xì)胞ATP的分解及增加ATP的生成而延緩ATP的衰竭，進(jìn)而加強(qiáng)心肌細(xì)胞能量的儲備，對心肌細(xì)胞高能磷酸化合物具有明顯保護(hù)作用。黃黎華等［26］認(rèn)為:丹參注射液水溶性成分含量的改變能增加心肌ATP儲備，升高腺苷酸能荷值，同時(shí)降低心肌組織中AcCoA/CoA比值，從而提高心肌能量代謝效率，且此作用尤以丹參注射液中酚酸類物質(zhì)最為顯著。張琳等［27］通過丹參素對大鼠離體心臟缺血再灌注心肌能量代謝的影響的研究得出結(jié)論:丹參素可以使大鼠離體心臟ATP含量及腺苷酸能荷值升高，乳酸含量降低。張燕等［28］的相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明:景天苷可以保護(hù)線粒體的完整性、增強(qiáng)呼吸鏈中酶的活性，從而改善心肌能量代謝，發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。范曉靜等［29］通過薯蕷皂苷對大鼠缺血再灌注心肌能量代謝影響的實(shí)驗(yàn)研究得出:經(jīng)過薯蕷皂苷干預(yù)的缺血再灌注大鼠心肌ATP含量及腺苷酸池水平較缺血再灌模型組顯著高，表明薯蕷皂苷對缺血再灌注造成的能量代謝障礙有明顯改善。王乘龍等［30］的實(shí)驗(yàn)研究表明:西洋參莖葉總皂苷具有減少缺血心肌細(xì)胞ATP的分解或增加ATP生成的作用，進(jìn)而增加心肌細(xì)胞的能量儲備，對心肌細(xì)胞高能磷酸化合物具有明顯的保護(hù)作用，使心肌細(xì)胞得以維持更好的功能狀態(tài)，減少心肌細(xì)胞缺血性損傷。

3 小結(jié)

通過以上回顧可以看出，目前心肌細(xì)胞能量代謝問題是熱點(diǎn)、焦點(diǎn)，而且通過中藥來治療心力衰竭的研究有一定的進(jìn)展并可能會有新的突破。但同時(shí)也應(yīng)該看到，有關(guān)心肌細(xì)胞能量代謝大部分還處于動物實(shí)驗(yàn)階段，真正進(jìn)入臨床用于治療的還很少。在未來研究中我們應(yīng)該充分利用中醫(yī)中藥的優(yōu)勢，在進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)的同時(shí)積極開展臨床驗(yàn)證，從而使中藥治療真正落到實(shí)處，成為心衰的能量代謝治療的新的突破點(diǎn)。

［1］張子斌，Tsung O Cheng，張玉傳.充血性力衰竭學(xué)［M］.北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2002:86－87.

［2］夏紀(jì)筑，羅興林.心肌能量學(xué)研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2004，10(6):341 －343.

［3］Zhang JY.Myocardial energies in cardiac hypertrophy［J］.Clin Exp Pharmac Phsiol，2002，29(4):351.

［4］Sambandam N，Lopaschuk GD，Brownsey RW，et al.Energy metabolism in the hypertrophied heart［J］.Heart Fail Rev，2002，7(2):161.

［5］宋熔，祝善俊.心肌代謝重構(gòu)的研究進(jìn)展［J］.中華高血壓雜志，2008，16(3):202 －204.

［6］Ormerod JO.Impaired energetic in heart failure-A new therapeutic target［J］.Pharmacology and Therapeutics，2008，119(3):264－274.

［7］李佳蓓，黃嵐，祝善俊.心力衰竭時(shí)心肌能量代謝的研究進(jìn)展［J］.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2009，18(1):85－88.

［8］范曉霞，柳茵，劉維軍，等.慢性心力衰竭與心肌生物能量代謝［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27(5):713 －714.

［9］馬琰巖，張萌，馬淑驊，等.補(bǔ)氣中藥治療心衰新機(jī)制的研究——調(diào)節(jié)心肌能量代謝［J］.中國中藥雜志，2011，36(22):3210－3212.

［10］馬晨，張善飛，曹彥光，等.丹參注射液對離體大鼠心肌能量代謝的調(diào)節(jié)作用［J］.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，40(2):147－151.

［11］張晶，王洪新，宋瑩，等.黃芪甲苷抑制大鼠心肌肥厚及改善心肌能量代謝的作用觀察［J］.中成藥，2012，34(5):924－928.

［12］蘇敬澤.黃芪組分對肥厚心肌細(xì)胞能量代謝的干預(yù)作用及機(jī)制研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2008.

［13］苗德根.黃芪注射液對肥大心肌細(xì)胞的能量代謝影響的研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2005.

［14］農(nóng)一兵.從補(bǔ)益心氣與改善心肌能量代謝的關(guān)系探討慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合研究的思路［J］.中醫(yī)雜志，2007，48(11):1035 －1036.

［15］羅蓉，趙益，蘇文，等.二至丸對自然衰老小鼠血液流變學(xué)及心肌能量代謝酶的影響［J］.江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，23(6):26 －28.

［16］高想，唐艷芬，蔣鳳榮，等.利心沖劑對心衰大鼠心肌細(xì)胞能量代謝的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2010，25(10):1686.

［17］吳偉康.四逆湯改善缺血心肌能量代謝的作用及其機(jī)制探討［J］.中國病理生理雜志，1998，14(6):634 －636.

［18］吳偉康.四逆湯與缺血心肌的能量代謝［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，1996，2(2):26 －28.

［19］殷惠軍，蔣躍絨，劉穎，等.參桂膠囊對心肌細(xì)胞能量代謝及脂質(zhì)過氧化影響的研究［J］.中醫(yī)藥信息，2004，21(3):71－73.

［20］于妍，王碩仁，聶波，等.川芎嗪、纈沙坦及曲美他嗪對乳鼠肥大心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和能量代謝的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2012，10(3):321－324.

［21］王紅英，曹雪濱，徐淑樂，等.心復(fù)康口服液對心衰大鼠線粒體跨膜電位及心肌能量代謝的影響［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，30(19):1875 －1878.

［22］王燕飛，曹雪濱，徐淑樂，等.心復(fù)康口服液對慢性壓力超負(fù)荷大鼠心肌能量代謝的影響［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，31(18):1720 －1723.

［23］陳琴.心復(fù)康口服液對心梗后心衰大鼠模型心功能及心肌能量代謝干預(yù)的研究［D］.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2008.

［24］沈祥春，錢之玉，陳琦，等.西紅花酸對去甲腎上腺素所致原代培養(yǎng)心肌細(xì)胞能量代謝和凋亡的影響［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2004，39(10):787 －791.

［25］王萬鐵.川芎嗪對實(shí)驗(yàn)性缺血再灌注損傷心肌能量代謝的干預(yù)［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2003，23(3):129 －130.

［26］黃黎華，陳淵成，程昱，等.丹參水溶性成分含量變化對大鼠離體心肌能量代謝調(diào)節(jié)的影響［J］.中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，42(4):348 －353.

［27］張琳，常勃勃，曹婉雯，等.丹參素對大鼠離體心臟缺血再灌注心肌能量代謝的影響［J］.中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，41(3):278 －282.

［28］張燕.紅景天苷對缺氧心肌細(xì)胞能量代謝的影響［D］.石家莊:河北醫(yī)科大學(xué)，2011.

［29］范曉靜，焦建杰，趙云茜，等.薯蕷皂苷對大鼠缺血再灌注心肌能量代謝的影響［J］.天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，14(4):409－419.

［30］王承龍，繆宇，殷惠軍，等.西洋參莖葉總皂苷對急性心肌梗死大鼠心肌能量代謝的影響［J］.中華老年心腦血管病雜志，2005，7(5):341 －343.