鈉離子通道基因 SCN1A、SCN2A、SCN1B 突變與癲癇

張麗敏，康熙雄，張國軍

癲癇是一種常見神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，是由腦部神經(jīng)元過度同步化放電所導致。目前發(fā)現(xiàn)多種編碼電壓門控性鈉離子通道的基因突變與癲癇的發(fā)生有關。其中大多數(shù)突變是在編碼鈉離子通道 α 亞基的基因 SCN1A、SCN2A 和編碼 β 亞基的基因 SCN1B 上發(fā)現(xiàn)的。不同的基因突變導致的癲癇綜合征表型輕重不一。輕者表現(xiàn)為熱性驚厥，預后良好，重者可表現(xiàn)為頑固性癲癇。鈉離子通道基因突變引起的常見癲 癇綜合征有全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥（generalized epilepsy with febrile seizure plus，GEFS+）、嬰兒嚴重肌陣攣癲癇（severe myoclonic epilepsy of infancy，SMEI）、良性家族性新生兒-嬰兒驚厥（benign familial neonatal-infantile seizure，BFNIS）等。本文就 SCN1A、SCN2A 和 SCN1B 基因突變導致的癲癇綜合征的臨床表型及其基因突變特點作一綜述。

1 鈉離子通道基本結(jié)構(gòu)與功能及其編碼基因

哺乳類動物腦內(nèi)的電壓門控性鈉離子通道（Nav）是由 α 亞基和輔助 β 亞基構(gòu)成的復合體。α 亞基分子量為 260 kD，作為主體形成通道孔，由 2000 個氨基酸組成，由 4 個同源跨膜結(jié)構(gòu)域（I-IV）構(gòu)成，而每個結(jié)構(gòu)域含有六次跨膜螺旋（S1 ～ S6），S4 區(qū)含 5 ～ 8 個帶正電荷的氨基酸殘基，稱為“電壓感受區(qū)”，S5 和 S6 之間的短肽參與構(gòu)成孔道，起到閘門的作用，可折入胞漿內(nèi)，參與介導去極化過程[1]。編碼 α 亞單位的基因共 9 個，即 SCN1A ～ SCN11A（SCN6A 和 SCN7A 編碼非電壓門控性鈉離子通道），這些基因編碼 9 種不同的亞型，即 Nav1.1 ～ Nav1.9，其中 4 種（Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.6）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高表達[1]。Nav1.1、Nav1.3 主要分布在細胞體，Nav1.2 主要在無髓或髓鞘形成之前的軸突和樹突上表達。SCN1A ～ SCN3A 均位于 2 號染色體 q23 ～ 24 區(qū)，長 81 kb，有 26 個外顯子[2-3]。

β 亞單位是單一的跨膜片段，包括 β1、β2、β3、β4（其中 β1 和 β2 分子量分別為 36 kD 和 33 kD），分別由 SCN1B ～ SCN4B 編碼，通過改變電壓敏感性、調(diào)節(jié)失活過程、胞膜上定位來調(diào)控 α 亞單位的功能[4]。SCN1B 編碼區(qū)的染色體 DNA 長約 9 kb，由 5 個外顯子（72 ～ 749 bp）和 4 個內(nèi)含子（90 bp ～ 5.5 kb）組成，定位于 19 號染 色體長臂（19q13.1 ～ q13.2）上。SCN2B、SCN3B 位于 11q22 ～ 23。大量研究表明 β 亞基是一多功能的單位，除了對通道的動力學性質(zhì)及電壓門控性進行調(diào)節(jié)外，還具有細胞黏附分子的功能，與細胞外基質(zhì)相互作用，調(diào)節(jié)細胞遷移、聚集，影響細胞骨架。

2 鈉離子通道基因突變與癲癇

近年來，國際上已發(fā)現(xiàn)許多離子通道編碼基因是癲癇的致病基因，故癲癇又被稱為“離子通道病”。研究表明，SCN1A、SCN2A、SCN1B 上的基因變異與癲癇的發(fā)生存在密切的聯(lián)系[5-8]。

2.1 SCN1A 基因突變相關的癲癇綜合征

2.1.1 GEFS+ Escayg 等[9]首次報道在 GEFS+ 家系中發(fā)現(xiàn) SCN1A 基因突變。到目前為止，在 GEFS+ 家系中已發(fā)現(xiàn) 40 余種 SCN1A 基因突變類型[3]，且均為錯義突變。同一家系中受累成員表現(xiàn)可不同，輕者僅有熱性驚厥（febrile seizure，F(xiàn)S），重者可表現(xiàn)為癲癇伴肌陣攣站立不能（myoclonic-astatic epilepsy，MAE）及 Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）等。分析已報道的 20 個有 SCN1A 基因突變的 GEFS+ 家系（共 151 例受累者）表型及所占比例中，最常見的表型是熱性驚厥附加癥（febrile seizure plus，F(xiàn)S+），約占 35.1%，其次是 FS（25.2%），F(xiàn)S 或 FS+ 伴部分性發(fā)作（15.9%），其他較少見的表型包括 FS+ 伴失神發(fā)作、FS+ 伴失張力發(fā)作、FS+ 伴肌陣攣發(fā)作、無熱的強直陣攣發(fā)作、少年肌陣攣性癲癇、MAE 和 DS[10-19]。

2.1.2 DS 又稱 SMEI，是由 Dravet 等于 1978 年首次報道，屬難治性癲癇綜合征。出生后一年內(nèi)發(fā)病，初期表現(xiàn)為在沒有先兆的情況下出現(xiàn)全身或單側(cè)的陣攣，常伴意識障礙，以后有從局部開始的、頻繁的肌陣攣，部分患者有局灶性發(fā)作或非典型失神，受累兒童有精神發(fā)育遲緩和其他神經(jīng)功能缺失。部分嬰兒病程中始終不出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作，又稱為邊緣型 SMEI。

近年的研究結(jié)果顯示，約 80% 的 DS 患兒具有 SCN1A 基因突變，基因突變類型也達 300 余種[3]，包括截斷突變、錯義、無義、堿基缺失及重復等，其中超過一半的患者因無義和框移突變導致蛋白質(zhì)的截斷[20-24]。大多數(shù) DS 患兒為散發(fā)病例，約 90% 為新生突變；僅 5% ～ 10% 為遺傳性突變，但攜帶相同基因突變的父母表型正常或較輕（如 FS）。近年也發(fā)現(xiàn)少數(shù) DS 患兒的父母為體細胞 SCN1A 基因突變嵌合體，父母可以無癥狀或表型很輕。用 PCR 方法對 SCN1A 新生突變的 DS 患兒進行突變來源分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 80% 以上的新生突變來自父源等位基因[25-26]。

2.1.3 MAE 1964 年由 Doose 首次報道，故又稱 Doose 綜合征。2 ～ 5 歲發(fā)病，首次發(fā)作多為全面強直-陣攣性發(fā)作，持續(xù)數(shù)月后，出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作和每日數(shù)次的跌倒發(fā)作。MAE 患者 30% ～ 40% 有 FS 或癲癇家族史，少數(shù)患兒屬于 GEFS+ 家系表型之一，但多數(shù)患兒為散發(fā)病例。攜帶 SCN1A 基因突變的 MAE 患兒多見于 GEFS+ 家系中[27-29]。Harkin 等[27]在 10 例 MAE 散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn) 2 例 SCN1A 基因的錯義突變（R393C、G1480V）。目前在多數(shù) MAE 散發(fā)病例中未發(fā)現(xiàn) SCN1A 基因突變，可能與其他基因致病有關。除 SCN1A 基因外，在已報道的有 Na+通道亞單位基因 SCN2A、SCN1B 及 GABRG2 突變的 GEFS+ 家系中，也發(fā)現(xiàn)有 MAE 表型[29]。

2.1.4 West 綜合征（嬰兒痙攣癥） 是臨床上最常見的一種癲癇性腦病。出生后一年內(nèi)發(fā)病，男孩多見。波及到頭、頸、軀干或全身的頻繁肌陣攣、精神發(fā)育遲滯和腦電圖上高幅失律構(gòu)成本病特征性的三聯(lián)征。SCN1A 基因突變在此類患者中十分罕見。Wallace 等[30]在 23 例 West 綜合征的患兒中，僅發(fā)現(xiàn) 1 例有 SCN1A 基因錯義突變（E1957G）。 2.1.5 Lennox-Gastaut 綜合征（LGS） 是一種嚴重的癲癇性腦病，好發(fā)于 1 ～ 8 歲，少數(shù)出現(xiàn)在青春期。強直性發(fā)作、失張力發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、非典型失神發(fā)作和全身強 直-陣攣性發(fā)作等多種發(fā)作類型并存、精神發(fā)育遲緩、腦電圖上棘-慢復合波（1 ～ 2.5 Hz）和睡眠中 10 Hz 的快節(jié)律是本綜合征的三大特征。LGS 與 West 綜合征關系密切，20% ～ 30% 的 LGS 是由 West 綜合征發(fā)展而來，而 30% ～ 40% 的 West 綜合征可發(fā)展為 LGS。Harkin 等[27]研究了 12 例 LGS 患兒，發(fā)現(xiàn) 1 例有 SCN1A 基因錯義突變（R1636Q）。Selmer 等[31]對 20 名具有 LGS 臨床癥狀的挪威人進行了 SCN1A 的篩查，僅發(fā)現(xiàn)了一例突變。目前尚無法確定 LGS 與 SCN1A 基因突變的相關性，但作為難治性癲癇的一種，SCN1A 基因突變?yōu)檠芯刻匕l(fā)性 LGS 提供了新的線索。

2.1.6 顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE） 是一類常見的以部分性發(fā)作為主的癲癇綜合征。在一個有 13 例受累者的癲癇家系中，10 例表型為 FS，3 例表型為 FS 伴 TLE，均發(fā)現(xiàn)相同的 SCN1A 基因錯義突變（M145T）[32]。在 GEFS+ 家系中，也可出現(xiàn) FS 伴 TLE 或僅表現(xiàn)為 TLE 的癲癇綜合征。

此外，SCN1A 某些部位的基因突變還會導致隱源性局灶性癲癇（cryptogenic focal epilepsy，CFE）、難治性嬰兒多灶性癲癇（stubborn infantile multifocal epilepsy，SIMFE）和隱源性全面性癲癇（cryptogenic generalized epilepsy，CGE）的發(fā)生。Harkin 等[27]在 18 例 CFE 患者中發(fā)現(xiàn) 3 例 SCN1A 基因突變（F1543S、R1596C、R1657H），1 例移碼 突變（F575fsX622），在 5 例 SIMFE 患者中發(fā)現(xiàn) 3 種 SCN1A 基因突變（F575fsX622、F1543S、R1596C），6 例 CGE 患兒 SCN1A 基因錯義突變（T226M、A395P、V422E、S626G、M973V、IVS15 + 1G→T）。Zucca 等[33]在 8 例 CFE 患者中發(fā)現(xiàn)了 1 例 SCN1A 基因突變（c.5536_5539delAAAC deletion），Okumura 等[34]發(fā)現(xiàn) 1 例 CFE 患者有 SCN1A 基因錯義突變（I1771F）。

2.2 SCN2A 基因突變相關的癲癇綜合征

SCN2A 的基因突變目前有報道與 BFNIS[35-37]、GEFS+、DS 和某些兒童難治性癲癇的發(fā)生有關[7,38-40]。BFNIS 是 SCN2A 遺傳性錯義突變最常見的表型。在 BFNIS 中發(fā)現(xiàn)的 SCN2A 突變均為從父母一方遺傳而來的錯義突變；嚴重病例中已確認的 SCN2A 的無義和錯義突變大部分為新生突變。

SCN2A（N1001K）的突變在良性家族性嬰兒驚厥（benign familial infantile seizure，BFIS）中也有發(fā)現(xiàn)[41]，提示了 BFNIS 和 BFIS 在臨床特性上存在交叉。最近 Liao 等[42]報道了在一名新生兒起病的癲癇發(fā)作患者中發(fā)現(xiàn)了 SCN2A 的一個新生錯義突變（A263V），此患者在出生后 18 個月時出現(xiàn)了變異性共濟失調(diào)性肌陣攣，頭痛和背部疼痛等癥狀，從而豐富了 SCN2A 基因突變相關的表現(xiàn)型。

Sugawara 等[43]首次在 GEFS+ 患者中鈉通道 α 亞基（SCN2A）通道上篩到一個錯義突變 R187W。這是一個在進化上非常保守的位點，從而引起通道功能障礙，通道開放時間延長，鈉離子內(nèi)流增加，導致神經(jīng)元過度興奮，引起癲癇發(fā)作。Hauq 等[44]在一名熱性驚厥伴兒童失神癲癇患者中發(fā)現(xiàn)了（R1918H）突變。然而，雖然已有數(shù)個基因突變位點在 GEFS+ 中被肯定，但在大部分 GEFS+ 家族中，這些位點的突變卻是陰性的。Kamiya 等[45]報道了首例 SCN2A（R102X）基因突變導致的通道蛋白的截斷，該患者為散發(fā)性難治性兒童癲癇伴嚴重的精神發(fā)育遲滯。在后續(xù)的研究 中[38]，又發(fā)現(xiàn)了 E1211K 和 I1473M 兩個新生突變。R102X 為與兒童難治性癲癇相關的唯一一個無義突變。2009 年，Shi 等[39]在 3 例 Dravet 綜合征患者中新發(fā)現(xiàn)了 SCN2A 基因的 3 個錯義突變位點，受累的均是高度保守的氨基酸。其中兩例都是從父母一方遺傳獲得，雖然可以修飾 Dravet 綜合征的表型，但都是非致病的，并伴有 SCN1A 的新生突變。相反，第三例患者伴有 SMEI，為 SCN2A 的新生突變（c.3935G ＞ C:R1312T）且不伴有 SCN1A 突變。Shi 等[39]最近研究，一個新的突變位點（c.1945G ＞ A:D649N）已被確認，但數(shù)據(jù)尚未發(fā)表。

2.3 SCN1B 基因突變相關的癲癇綜合征

早在 1998 年，Wallace 等[46]報道了一個澳大利亞大家族，至少有 26 名成員患 GEFS+。連鎖分析將本病基因定位于染色體 19q13.1。對位于 19q13.1 區(qū)的鈉通道 β1 亞單位編碼基因（SCN1B）的 5 個外顯子進行突變篩查，發(fā)現(xiàn)第 3 外顯子第 387 位核苷酸發(fā)生一個 C-G （即 C387G）的點突變，使第 121 位氨基酸由高度保守的半胱氨酸變?yōu)?色氨酸（即 C121W），這一突變破壞了正常情況下維持 β1 亞基細胞外免疫球蛋白折疊結(jié)構(gòu)域中的二硫鍵，致使 β 亞基的功能喪失，神經(jīng)元存在持續(xù)性內(nèi)向鈉電流，細胞興奮性明顯增加。這是鈉離子通道輔助亞基突變引起的人類神 經(jīng)系統(tǒng)疾病的首次報道，該發(fā)現(xiàn)孕育了“離子通道病”的概念。目前大部分的 SCN1B 突變類型為功能缺失[8,47-48]。Audenaert 等[49]在一個有 6 例患者的 GEFS+ 家系研究中發(fā)現(xiàn)，編碼 SCN1B 基因上另外有一個 5 個氨基酸缺失的突變（170-E74de1）。這 6 例患者被分別診斷為 FS、FS+ 和早期發(fā)作的失神癲癇，SCN1B 可能對失神癲癇的發(fā)生有重要的作用。Orrico 等[50]通過對 150 名特發(fā)性癲癇患者進行基因篩查，發(fā)現(xiàn)了 5 個 SCN1B 突變位點（p.D25N、p.V138I、p.K208I、p.C211Y 和 p.G213D），但只有 p.D25N 被認為是新生致病突變。Patino 等[51]報道了與 Dravet 綜合征發(fā)病相關的 SCN1B（p.R125C）的無效突變，并認為 SCN1B（p.R125C）是常染色體隱性遺傳，通過功能基因的失活導致此綜合征的發(fā)生。Scheffer 等[52]對 402 名患有各種癲癇綜合征的患者研究發(fā)現(xiàn)了 4 個 SCN1B 突變，除了之前的 C121W 外，還發(fā)現(xiàn)了 2 個新的突變位點（R85C，R85H）。陽性家族其組成成員的表型分別為：22 例 FS， 20 例 FS+，5 例 TLE，3 例 GEFS+，2 例不能分類的癲癇以及 10 名正常個體。研究者認為結(jié)果進一步肯定了 SCN1B 在 GEFS+ 中的作用，并表明或許應將 TLE 作為 GEFS+ 的一個亞型。最近，F(xiàn)endri-Kriaa 等[53]在 FS 家族中發(fā)現(xiàn)了一個新的突變位點（c.374C ＞ T），使得亮氨酸突變?yōu)榫彼?，導致蛋白的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性發(fā)生了改變。

3 鈉離子通道基因突變篩查的意義

癲癇作為一類抽搐相關性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病機制復雜，臨床治療困難。隨著分子遺傳學和藥理學的發(fā)展，癲癇的發(fā)病機制也取得了很大的進展。上述研究表明，電壓門控性鈉離子通道在癲癇的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。隨著鈉離子通道基因檢測的開展，越來越多的特發(fā)性癲癇得到早期基因診斷、分類和治療，并為作用于鈉離子通道的抗癲癇藥物的研發(fā)提供了廣闊的前景。同時，鈉離子通道基因突變也是藥物抵抗性癲癇主要形成機制之一。上述癲癇綜合征患者，在給予鈉離子通道阻滯劑如卡馬西平、奧卡西平類藥物治療時，由于鈉離子通道基因突變而導致藥物作用靶點發(fā)生結(jié)構(gòu)或功能變化，藥物無法結(jié)合預定靶點抑制神經(jīng)元過度放電，出現(xiàn)藥物抵抗，甚至會引起癲癇發(fā)作加重。因此，對可疑病例早期進行基因突變的篩查，有助于早期明確診斷，指導臨床用藥，避免因選藥不當引起的發(fā)作加重，從而進一步實現(xiàn)個體化診斷及治療。

4 問題與展望

雖然癲癇基因研究已取得了階段性進展，但同樣面臨新的挑戰(zhàn)，主要在基因突變存在表型異質(zhì)性和鈉離子通道基因?qū)εR床藥物療效的指導意義兩個方面。同一個鈉離子通道基 因突變，在不同患者臨床表現(xiàn)不同，輕者表現(xiàn)為預后良好的熱性驚厥，重者表現(xiàn)為全面性強直-陣攣發(fā)作到頑固性癲癇伴精神發(fā)育遲滯。另一方面，不同的基因突變，可表現(xiàn)為極其相似的臨床特征，如 SCN1A、SCN2A 和 SCN1B 的基因突變均可導致 GEFS+ 的發(fā)生，這都表明了癲癇的發(fā)生具有復雜的病理生理機制。同時根據(jù)突變基因來選擇抗癲癇藥物的設想仍面臨挑戰(zhàn)，如苯妥英鈉和拉莫三嗪同作為鈉離子通道阻滯劑，后者可以治療失神發(fā)作，而苯妥英鈉則無效。拉莫三嗪可使鈉離子通道基因突變的 SMEI 患兒發(fā)作加重，丙戊酸鈉則有效，這與抗癲癇藥物對正常神經(jīng)元和異常神經(jīng)元離子通道作用不同有關?，F(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)及研究僅能解釋一小部分癲癇的發(fā)生機制，近幾年來不斷被證實的鈉離子通道編碼基因突變及其功能研究，已使我們認識到電壓門控鈉離子通道在癲癇病因?qū)W上的重要地位，并促使人們從基因的角度審視各類癲癇綜合征之間的相互關系，從而推動癲癇遺傳咨詢和治療方法上的革新。

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