PLT－WBC相互反應在ACS、頸動脈易損斑塊發(fā)病中的意義及中醫(yī)藥治療進展1）

姜益宏，范金茹

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是心肌急性缺血的一組臨床表現(xiàn)。血小板（PLT）－白細胞（WBC）相互作用在動脈粥樣硬化（AS）過程中扮演重要角色［1］。

國際上已將頸動脈斑塊的形態(tài)和面積作為冠狀動脈病變和心血管事件的重要危險因素［2］，加之PLT－WBC相互反應與動脈粥樣斑塊的形成及其穩(wěn)定性密切相關，因此PLT－WBC相互反應與ACS及頸動脈易損斑塊的研究受到越來越多學者的關注。

1 PLT－WBC相互反應的分子機制

PLT－WBC相互反應主要涉及兩對蛋白，即P－選擇素／P－選擇素糖蛋白配體－1（PS／PSGL－1），WBC分化抗原40／WBC分化抗原40配體（CD40／CD40L）。這兩對蛋白間的相互作用能促使血小板、白細胞相互聚集、活化，并釋放炎性遞質，參與AS炎癥反應過程。

1．1 PS／PSGL－1 PS是細胞黏附分子選擇素家族的一種合成并儲存與靜息血小板α顆粒內和內皮細胞的Weibel－Palade體上的顆粒膜蛋白，而PSGL－1主要由WBC表達。PS依賴與其配體PSGL－1的結合啟動并活化血小板，促使炎癥反應，介導血栓形成［3］。在這一過程中，血小板P選擇素與白細胞的相互作用促進白細胞整聯(lián)蛋白αMβ2（Mac－1）的活化，Mac－1繼而與人血小板膜糖蛋白的GPIbα結合，并借由血小板表面活化的整聯(lián)蛋白αⅡbβⅢ使得纖維蛋白原暴露，啟動和維持PLT－WBC相互反應；另外，當血管內皮細胞受損時，PS迅速表達并促進中性粒細胞向內皮細胞黏附，促進炎性細胞沿著血管壁滾動，這些無疑都是血栓形成的重要因素。

1．2 CD40／CD40L CD40是Ⅰ型跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，與其配體CD40L均可表達于白細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞以及激活的血小板，從細胞表面脫落于血漿中的CD40／CD40L則以可溶性形式維持其活性。CD40－CD40L系統(tǒng)是免疫炎癥反應中細胞信息通道的關鍵介導因子，影響血栓前和炎癥前狀態(tài)［4］。CD40通過與CD40L結合發(fā)揮效應，二者的相互作用經(jīng)由腫瘤壞死因子受體相關因子（TRAFs）引導細胞內信號［5］，觸發(fā)促炎反應及促凋亡作用基因的轉錄［6］，并促進黏附分子如血管黏附分子、細胞因子如白介素、基質金屬蛋白酶（MMPs）、組織因子等物質的產(chǎn)生［7］，介導斑塊不穩(wěn)定和血小板持續(xù)激活［8］。

2 頸動脈易損斑塊與ACS

AS是血管系統(tǒng)的廣泛性病變，利用對淺表動脈易損斑塊的識別被廣泛認可已成為預測心血管事件研究的熱點［9］。運用多排螺旋CT（MDCT）對冠狀動脈與頸動脈粥樣硬化進行研究，顯示兩者之間呈高度相關性［10］，國際上已將頸動脈斑塊形態(tài)和面積作為冠狀動脈病變和心血管事件的重要危險因素［11］。

目前關于頸動脈易損斑塊與ACS的研究主要集中在兩個方面，一是從兩者斑塊形態(tài)上以探求其相關性，基于一項日本學者通過頸動脈內超聲對ACS患者頸動脈斑塊性質的研究顯示，頸動脈低回聲斑塊與冠狀動脈易損斑塊的相關性明顯高于頸動脈高回聲斑塊組（P＜0．001）［12］，而據(jù)相似研究也表明僅從頸動脈內中膜厚度上難以發(fā)現(xiàn)其與ACS發(fā)生存在密切聯(lián)系［13］，因此頸動脈斑塊形態(tài)及穩(wěn)定性較之單純的斑塊厚度是ACS事件發(fā)生的主要危險因素，而頸動脈內中膜厚度改變可能僅僅提示了冠狀動脈有無斑塊的形成可能性，卻不能為其性質判定提供依據(jù)；二是對ACS合并頸動脈易損斑塊患者治療前后的對比研究，如有研究顯示他汀類能穩(wěn)定ACS患者頸動脈易損斑塊，通過治療前后頸動脈易損斑塊的改變有利于ACS的治療評估［14］。

3 PLT－WBC相互反應與ACS及頸動脈易損斑塊

PLT－WBC相關主要集中在兩個方面，一是PS／PSGL－1、CD40／CD40L中單個或幾個指標的研究，另一方面則主要是針對血小板－白細胞聚集體（PLA）及血小板－單核細胞聚集體（PMA）相關研究。

3．1 PS、CD40L 與 ACS及頸動脈易損斑 PS／PSGL－1、CD40／CD40L是PLT－WBC相互反應的主要參與者，因此它們的水平也反映了PLT－WBC相互反應的程度，這其中又尤以PS、CD40L的研究為多，是PLT－WBC相互反應的始動環(huán)節(jié)，是啟動炎癥反應和維持炎癥狀態(tài)的重要成分［15］；而CD40L在血小板及白細胞中也主要表達于血小板，比較容易反應血小板活化的程度，且促進MMPs的產(chǎn)生，已證實MMPs參與斑塊纖維帽基質溶解，與ACS的發(fā)生密切相關［7，16］。

在與易損斑塊及ACS相關性研究表明，ACS組的PS、CD40L等水平顯著高于穩(wěn)定型心絞痛組［17，18］；頸動脈不穩(wěn)定斑塊組高于穩(wěn)定斑塊組，且CD40L在斑塊肩部表達明顯增多［19］，這有利于其通過MMPs介導斑塊的不穩(wěn)定。

3．2 PLA、PMA與ACS及頸動脈易損斑塊 PLA是在白細胞、血小板被活化后，通過PS／PSGL－1、CD40／CD40L等配體相互結合以及纖維蛋白原的橋接作用而形成［20］，PLA是較之PS更為敏感的指標［21］。在AS脂質沉積階段，單核細胞在PS等的作用下率先發(fā)揮黏附聚集作用，PMA是血小板－單核細胞的聚集產(chǎn)物，是PLA家族中最重要的成員，因此PLA尤其是PMA是評價血小板活化的重要指標［22］，PLA及PMA的形成同時也是PLT－WBC相互反應過程中不可或缺的環(huán)節(jié)。在非ST段抬高型心?；颊咧?，PMA水平不僅有明顯升高，在伴有肌鈣蛋白升高患者中其PMA水平明顯高于正常肌鈣蛋白者（P＜0．001）［23］，這說明PMA參與了急性缺血事件的始動過程，并有可能是直接導致易損斑塊形成、破裂及血栓形成的犯罪因素之一［24］。

4 針對PLT－WBC相互反應的中醫(yī)藥治療

治療上目前西藥方面報道大多用單克隆抗體對PLTWBC聚集進行阻斷［25］，他汀類藥物的療效已得到公認，如給予ACS伴頸動脈易損斑塊患者匹托伐他汀治療一個月，能顯著改善ACS患者炎性標志物水平，并能使頸動脈易損斑塊回聲區(qū)增強［14］。

ACS在中醫(yī)中屬胸痹心痛范疇，《金貴要略》闡述其病機為“陽微陰弦”，認為其為本虛標實證，現(xiàn)認為其標實主要表現(xiàn)在痰、瘀兩方面，這與現(xiàn)代西醫(yī)理論的脂質沉著及斑塊形成有其共同點［26］。

4．1 單味中藥及提取物 丹參具有活血祛瘀的作用，常用于冠心病的治療，其能抵抗血小板聚集。劉紀寧等［27］利用丹參及其提取物對PS進行干預：丹參注射液25mg／mL可阻斷95%以上靶細胞與PS的黏附，丹參酮ⅡA磺酸鈉10μg／mL拮抗作用大于85%，總丹酚酸16μg／mL拮抗作用接近95%。另外，丹參酮ⅡA還能顯著降低MMP－2的表達抑制血管損傷后內膜增殖效應［28］，從而干預PLT－WBC相互反應。程軍等［29］應用南蛇素2mg／（kg·d）對高脂飼養(yǎng)ApoE基因敲除小鼠主動脈斑塊進行干預，其能使粥樣斑塊內CD40L表達和巨噬細胞聚集，抑制動脈粥樣硬化斑塊中炎癥反應，發(fā)揮穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊作用。中藥注射液方面的研究表明，燈盞細辛（總黃酮）、舒血寧（銀杏黃酮、銀杏內酯）及參芎注射液（丹參素、川芎嗪）［30－32］能降低PLT－WBC相互反應產(chǎn)物PS、PLA等的水平。

4．2 中藥復方 對兔動脈粥樣硬化模型的中藥復方干預研究表明，通心絡能夠降低外周血單核細胞中CD40、CD40LmRNA的表達［33］；劉永等［34］應用免疫組織化學檢查通心絡組CD40信號強度明顯低于對照組，且陽性表達區(qū)主要集中在斑塊區(qū)，以肩部為多。通心絡能抑制動脈粥樣斑塊的形成，這可能與其抑制CD40－CD40L系統(tǒng)及改善內皮功能有關。主以化痰祛瘀為組方特點的中藥復方如腦心通膠囊、冠心丹參滴丸、銀丹心腦通等［35－37］能降低PS、CD40等水平，具有降脂、抑制血小板活化、減少血小板黏附和聚集。

5 結 語

PLT－WBC相互反應參與了活化血小板聚集、黏附，斑塊形成、破裂及血栓形成的一系列復雜反應，與頸動脈易損斑塊及ACS密切相關。然而目前對于PLT－WBC相互反應與ACS合并頸動脈易損斑塊的研究相對不足，PLT－WBC相互反應在ACS及頸動脈易損斑塊的發(fā)病關系中是否扮演著分子生物學上的基礎聯(lián)系還有待于進一步的研究。目前國內的PLTWBC相關研究還比較局限，大多檢測其血漿中可溶性產(chǎn)物的水平，而就自身細胞所表達的PS／PSGL－1等研究相對國外則較少，但是也不乏流式細胞儀在此類研究中的應用報道［38，39］，相信隨著流式細胞技術的不斷普及，細胞表面標志物的研究將會是下一步研究的熱點。在既往血漿水平的研究中，中醫(yī)藥對PLT－WBC相互反應的干預研究不在少數(shù)，但同樣存在上述兩個不足?；硖奠铕鲋兴幓驈头侥茱@著干預PLT－WBC相互反應，阻斷血小板黏附、聚集，穩(wěn)定斑塊，因此中醫(yī)藥在防治AS疾病的領域具有廣闊的研究前景。

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