晚期肝門(mén)膽管癌內(nèi)鏡支架術(shù)后生存時(shí)間多因素分析

杜海偉，秦鳴放,王 慶，李 湧，曹占國(guó)

1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（天津 300070）

2.天津市南開(kāi)醫(yī)院微創(chuàng)外科中心（天津 300100）

肝門(mén)部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)是膽道系統(tǒng)的常見(jiàn)腫瘤，根據(jù)Bismuth 分型，將Ⅲ型、Ⅳ型稱(chēng)為晚期HC，5年存活率低于5%，根治性手術(shù)切除率低于20%[1]。內(nèi)鏡為晚期HC 的重要治療方法[2]，天津市南開(kāi)醫(yī)院行內(nèi)鏡治療的晚期HC患者61例，現(xiàn)將影響患者生存時(shí)間的因素分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組61 例，男44 例，女17 例；年齡61～89 歲，平均68 歲。21 例存在腫瘤擴(kuò)散。10 例因支架移位或堵塞再次行支架植入12次。

1.2 方法 在內(nèi)鏡支架術(shù)前常規(guī)行內(nèi)鏡鼻膽管引流，待急性膽管炎得到控制、黃疸逐漸消退、膽汁轉(zhuǎn)變?yōu)檎＝瘘S色、各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)較前明顯好轉(zhuǎn)后放置膽道支架。放置膽道支架前仔細(xì)閱讀MRCP 片，常規(guī)乳頭插管，導(dǎo)絲越過(guò)狹窄段膽管，選擇擴(kuò)張明顯、引流充分的膽管引流，抽取膽汁或少量注射造影劑確認(rèn)膽管無(wú)誤后，放置膽道支架。內(nèi)鏡治療后每月進(jìn)行隨訪，生存時(shí)間以月為單位，以?xún)?nèi)鏡治療當(dāng)日至末次隨訪所獲得的截尾時(shí)間為準(zhǔn)。選擇可能影響晚期HC患者內(nèi)鏡治療后生存時(shí)間的10個(gè)因素作為觀察對(duì)象，包括是否存在腫瘤的擴(kuò)散、性別、年齡、血清總膽紅素、白蛋白、膽堿酯酶、堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的水平及腫瘤的Bismuth 分型。將上述臨床資料進(jìn)行量化賦值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。Kaplan-Meier 法計(jì)算總體生存時(shí)間，采用Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行生存率比較。用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型來(lái)進(jìn)行生存時(shí)間的影響因素分析，其中用向前法檢驗(yàn)進(jìn)行生存率比較。用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型來(lái)進(jìn)行生存時(shí)間的影響因素分析，其中用向前法進(jìn)行變量的篩選。設(shè)P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 17.0。

2 結(jié)果

2.1 死亡分析 晚期HC患者的死亡原因?yàn)榉磸?fù)發(fā)作、不可控制的膽道重度感染及多器官功能衰竭。腫瘤的生長(zhǎng)及擴(kuò)散是造成膽道感染及多器官衰竭的根本原因，膽堿酯酶及白蛋白的異常是患者死亡的直接原因。死亡于重度膽道感染24例（39%），死亡于多器官功能衰竭的37例（61%）。生存時(shí)間為2～18個(gè)月，平均為8個(gè)月。

2.2 生存分析 將是否存在腫瘤擴(kuò)散、性別、年齡、血清膽紅素、白蛋白、膽堿酯酶、堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的水平及腫瘤的Bismuth分型10個(gè)參數(shù)對(duì)生存時(shí)間的影響進(jìn)行單因素分析，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 影響晚期肝門(mén)部膽管癌患者生存時(shí)間的單因素分析

2.3 Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析 腫瘤的擴(kuò)散、血清膽堿酯酶及白蛋白水平是影響晚期HC患者內(nèi)鏡術(shù)后生存時(shí)間的主要因素，見(jiàn)表2。

本研究患者為Bismuth 分型Ⅲ期以上，一旦出現(xiàn)腫瘤的擴(kuò)散，說(shuō)明已到晚期，其生存時(shí)間就會(huì)明顯縮短，風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)達(dá)38.87，這是可以預(yù)見(jiàn)的。膽堿酯酶及白蛋白的異常通過(guò)多因素分析可見(jiàn)，其風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)亦明顯升高，對(duì)晚期HC 患者的生存時(shí)間亦存在著重要影響?？梢酝ㄟ^(guò)圖1～圖3 Kaplan-Meier 存活率曲線更為直觀地描述3 種因素對(duì)生存時(shí)間的影響。

圖1 腫瘤擴(kuò)散對(duì)晚期HC內(nèi)鏡術(shù)后生存時(shí)間的Kaplan-Meier曲線

圖2 膽堿酯酶對(duì)晚期HC 內(nèi)鏡 術(shù) 后 生 存 時(shí) 間 的Kaplan-Meier曲線

圖3 白蛋白對(duì)晚期HC 內(nèi)鏡術(shù)后生存時(shí)間的Kaplan-Meier曲線

3 討論

HC 是指發(fā)生于膽囊管開(kāi)口以上的肝總管和左右肝管的黏膜上皮癌，亦稱(chēng)為高位膽管癌或Klatskin腫瘤[3]。根治性手術(shù)切除是目前獲得長(zhǎng)期生存的最有效手段，但是由于肝門(mén)部解剖結(jié)構(gòu)特殊，使手術(shù)復(fù)雜、切除率低[4-5]。HC起病隱匿，出現(xiàn)黃疸、瘙癢、急性膽管炎的癥狀時(shí)大部分已處于晚期，喪失了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，手術(shù)根治性切除的可能性很小[6]。所以，內(nèi)鏡姑息性治療成了晚期肝門(mén)部膽管癌患者緩解癥狀、延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量的理想方法。

本研究通過(guò)Log-rak檢驗(yàn)及Cox多因素分析，對(duì)可能影響晚期肝門(mén)部膽管預(yù)后的10 個(gè)因素進(jìn)行分析，得出腫瘤的擴(kuò)散、膽堿酯酶、白蛋白水平是晚期肝門(mén)部膽管癌患者內(nèi)鏡術(shù)后生存時(shí)間的主要影響因素。腫瘤的擴(kuò)散提示患者已到晚期，生存時(shí)間明顯縮短是顯而易見(jiàn)的。膽堿酯酶及白蛋白是肝臟儲(chǔ)備功能受損的重要指標(biāo)，反映了膽道梗阻對(duì)肝臟損害的嚴(yán)重程度，作為觀察膽道梗阻解除情況更為準(zhǔn)確。Kaplan-Meier 存活率曲線亦可見(jiàn)，存在腫瘤擴(kuò)散比無(wú)腫瘤擴(kuò)散的患者，生存時(shí)間明顯縮短。腫瘤的擴(kuò)散使蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消耗明顯增加，機(jī)體處于高消耗狀態(tài)，最后導(dǎo)致多器官功能衰竭而死亡[7]。腫瘤擴(kuò)散的又一嚴(yán)重后果是，肝內(nèi)膽道的梗阻，如梗阻無(wú)法解除，淤積的膽汁及壞死的腫瘤組織極易發(fā)生膽道感染，反復(fù)的膽道感染更加縮短了晚期腫瘤患者的生存時(shí)間,這也是內(nèi)鏡支架術(shù)后膽道支架堵塞的一個(gè)重要原因。

從本研究中可以看出，膽堿酯酶及白蛋白水平與晚期HC患者的生存時(shí)間也是密切相關(guān)的。膽堿酯酶及白蛋白水平事實(shí)上反應(yīng)的是原發(fā)或繼發(fā)的器官系統(tǒng)功能損害, 這種損害越重，膽堿酯酶及白蛋白的水平將越低。膽堿酯酶的下降，出現(xiàn)了乙酰膽堿降解不足，致使乙酰膽堿在各神經(jīng)突觸間隙潴留，從而引起神經(jīng)內(nèi)分泌功能的紊亂[8]，加快了患者的死亡。膽紅素、AST、ALT等化驗(yàn)指標(biāo)是膽道梗阻的早期指標(biāo)，靈敏度高，恢復(fù)較快，但不能反應(yīng)膽道梗阻解除的充分與否。在不能充分引流的情況下放置膽道支架，不僅不能延長(zhǎng)晚期HC患者的生存時(shí)間，還會(huì)帶來(lái)膽道的感染及膽道支架的堵塞。本中心放置膽道支架時(shí)的指證是膽汁轉(zhuǎn)變?yōu)檎＝瘘S色，膽紅素、AST、ALT等反應(yīng)肝功能損害的指標(biāo)尤其是膽堿酯酶及白蛋白水平得到明顯改善（恢復(fù)30%以上）。

通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析得出，腫瘤擴(kuò)散、膽堿酯酶及白蛋白的異常是影響晚期HC患者內(nèi)鏡治療后生存時(shí)間的相關(guān)因素。膽堿酯酶及白蛋白水平明顯改善，確保膽道能充分引流之后再放置膽道支架，能有效避免支架的堵塞及延長(zhǎng)晚期HC患者的生存時(shí)間。對(duì)于不能手術(shù)切除的膽管癌患者，防止腫瘤擴(kuò)散是延長(zhǎng)生存時(shí)間的關(guān)鍵，晚期HC 患者內(nèi)鏡支架術(shù)后接受放化療，可以延長(zhǎng)生存時(shí)間。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，可以延長(zhǎng)4～9 個(gè)月[9]。近幾年，國(guó)內(nèi)外都有膽道放射性支架治療晚期膽道惡性梗阻的報(bào)道[10-11]，這種方法不僅可以緩解膽道的梗阻而且還可以針對(duì)腫瘤局部進(jìn)行治療，這也許是解決腫瘤擴(kuò)散的一種可行方法。

[1]Miltiadis K ,Fabrizio F, Gianluigi O, et al. Percutaneous Treatment of Malignant Jaundice Due to Extrahepatic Cholangiocarcinoma:Covered ViabilStent Versus Uncovered Wallstents [J]. Cardiovasc Intervent Radiol,2010, 33(1): 97-106.

[2]王 慶,秦鳴放,勾承月,等.經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架置入術(shù)姑息性治療肝門(mén)部膽管癌的臨床應(yīng)用[J]. 中華腹腔鏡外科雜志，2008,14（9）:85-88.

[3]粱廷波.肝門(mén)部膽管癌外科治療的幾個(gè)問(wèn)題[J]. 中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2011,18(6)：572-575.

[4]Shaib Y, El-Serag HB .The epidemiology of cholangiocarcinoma[J]. Semin Liver Dis, 2004,24(7):115-125.

[5]黃志強(qiáng).膽管梗阻與膽管癌[J]. 中國(guó)醫(yī)刊,2011,46(6):3-6.

[6]Miyakawa S, Ishihara S, Horiguchi A,et al. Biliary tract cancer treatment: results from the Biliary Tract Cancer Statistics Registry from 1998 to 2004 in Japan [J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg,2002, 9(5):569-575.

[7]俞富祥,孫運(yùn)鵬,陳鋼,等.肝門(mén)部膽管癌53例臨床分析[J]. 中華肝膽外科雜志，2011，17（7）:587-588.

[8]Rosas-Ballina M, Tracey KJ. Cholinergic control of inflammation[J]. J Intern Med ,2009,265(6):663-679.

[9]Habermehl D, Lindel K, Rieken S, et al. Chemoradiation in pa?tients with unresectable extrahepatic and hilar cholangiocarcinoma or at high risk for disease recurrence after resection : Analysis of treatment efficacy and failure in patients receiving postoperative or primary chemoradiation [J]. Strahlenther Onkol, 2012,13(6):78-81.

[10]郭金和,朱光宇,朱海東,等. 膽管內(nèi)照射支架的研制及臨床應(yīng)用的初步結(jié)果[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（33）:2310-2313.

[11]Benjamin W, Emese F, Rainer K, et al. Impact of Rhenium-188,Gemcitabine, and 5-Fluorouracil on Cholangiocellular Carcinoma Cells: An In Vitro Study [J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2009,32(4): 737-744.