血清中炎性介質(zhì)SAA和CRP的含量以及SAA-CRP-CEA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)術(shù)前評(píng)估結(jié)腸癌的臨床價(jià)值

周曉紅 劉 君

(1.泰山醫(yī)學(xué)院,山東 泰安 271016; 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院普外科，山東 泰安 271000)

目前普遍認(rèn)為慢性炎癥可以增加罹患腫瘤的危險(xiǎn)性，近來(lái)伴隨著對(duì)慢性炎癥在腫瘤發(fā)生過(guò)程中的逐步認(rèn)識(shí)，有關(guān)炎癥指標(biāo)及免疫指標(biāo)的檢測(cè)正逐步用于臨床診斷指導(dǎo)。研究最多的就是C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)。近年來(lái)CRP在診斷胃腸道惡性腫瘤方面的意義逐漸受到醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注[1-2]，但血清的CRP 在消化系統(tǒng)尤其是消化系統(tǒng)惡性腫瘤早期診斷的臨床意義尚未明確，另外CRP 與其它腫瘤標(biāo)志物(如SAA, CEA等)在消化系統(tǒng)疾病中的聯(lián)合檢測(cè)并利用ROC曲線(xiàn)詳細(xì)評(píng)估整體消化系統(tǒng)的相關(guān)報(bào)道還比較少。炎性介質(zhì)血清淀粉樣蛋白A (SAA)，近幾年來(lái)各項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其在多種惡性腫瘤的患者表達(dá)有所上調(diào)，大量研究資料[3]表明，SAA 蛋白質(zhì)表達(dá)水平增高可能與多種腫瘤相關(guān)，但其機(jī)制仍不清楚。因此，深入研究 SAA，將有助揭示其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用。近幾年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明SAA在不同種類(lèi)的癌癥的不同階段會(huì)出現(xiàn)不同程度的提升[4-18]，SAA參與聯(lián)系了慢性炎癥和腫瘤的起始以及后期的腫瘤發(fā)展。CEA是目前診斷結(jié)腸癌應(yīng)用最廣泛的一種腫瘤標(biāo)志物，但是用作早期診斷篩查結(jié)腸癌仍有一定的局限性。因此需要尋找能與CEA相互補(bǔ)充的標(biāo)志物。血清中SAA，CRP和CEA含量的測(cè)定對(duì)結(jié)腸癌診斷的臨床價(jià)值少有報(bào)道，三者聯(lián)合檢測(cè)在結(jié)腸癌診斷中的臨床意義還沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。本課題采用血清 CEA、CRP、SAA炎性介質(zhì)聯(lián)合檢測(cè)，探究結(jié)腸癌患者中上述標(biāo)志物的相關(guān)性以及與結(jié)腸癌臨床指標(biāo)的關(guān)系，以確定腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合炎性介質(zhì)評(píng)估結(jié)直腸癌患者的臨床價(jià)值 。

1 材料與方法

1.1 主要實(shí)驗(yàn)器材

37℃恒溫箱，離心機(jī)，全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀，雙波長(zhǎng)酶標(biāo)儀，移液器。

1.2 主要試劑及耗材

(1) SAA ELISA 試劑盒由上海希美生物科技有限公司生產(chǎn)；(2) CRP ELISA 試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司生產(chǎn)；(3) CEA電化學(xué)發(fā)光試劑盒由德國(guó) ROCH 公司生產(chǎn)。

1.3 標(biāo)本來(lái)源

選取2011年12月至2012年12月期間在泰安市中心醫(yī)院的結(jié)腸癌患者81例，其中男39例，女42例，年齡18～81(中位年齡57.84)歲。選取標(biāo)準(zhǔn)為所有標(biāo)本經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)，并為首次發(fā)現(xiàn)且未行化療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1個(gè)月內(nèi)有炎癥病史或入院后發(fā)生感染或有感染征象者；合并其他慢性疾病者；有免疫系統(tǒng)疾病者；采集前曾接受腫瘤輔助治療者。正常對(duì)照組為門(mén)診查體中心健康體檢者81例(并觀察其他指標(biāo)排除腫瘤疾病的存在)。

1.4 實(shí)驗(yàn)操作程序

SAA及CRP 測(cè)定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)。

計(jì)算所測(cè)血清的濃度：根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度及對(duì)應(yīng)的 OD 值，運(yùn)用應(yīng)用軟件來(lái)繪出標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的直線(xiàn)回歸方程，并計(jì)算出對(duì)應(yīng)的樣品濃度，最終濃度為實(shí)際測(cè)定濃度乘以稀釋倍數(shù)。

血清中 CEA 濃度的檢測(cè)：均有本院實(shí)驗(yàn)室采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)得。

1.5 聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性率判定方法

SAA、CRP 的截?cái)帱c(diǎn)(臨界值)采用 ROC 曲線(xiàn)分析確定， CEA 的截?cái)帱c(diǎn)(臨界值)由本院實(shí)驗(yàn)室測(cè)得3.4 ng/ml。血清 SAA、CRP 與 CEA 兩兩聯(lián)合檢測(cè)，二者中有一項(xiàng)陽(yáng)性定為陽(yáng)性，余為陰性，三者聯(lián)合檢測(cè)三者中有一項(xiàng)陽(yáng)性定為陽(yáng)性，余為陰性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 結(jié)腸癌組和健康對(duì)照組血清中SAA 、CRP、CEA的濃度比較

結(jié)腸癌組三種標(biāo)志位的濃度均明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01) ，見(jiàn)表1。

表1 兩組SAA、CRP、CEA的結(jié)果比較

2.2 結(jié)腸癌患者血清中SAA 、CRP、CEA的濃度與臨床指標(biāo)的關(guān)系

SAA的濃度女性組高于男性組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CRP、CEA在不同性別間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。 CEA的濃度高齡組高于低齡組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。SAA 、CRP在不同年齡組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。腫塊突破漿膜層的患者CRP濃度高于未侵及漿膜層患者，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，SAA、CEA在不同浸潤(rùn)深度之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05) 。SAA、CEA的濃度在不同腫塊大小間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)；腫瘤直徑≥ 5cm的結(jié)腸癌患者血清中CRP的濃度高于腫瘤直徑<5 cm者，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 結(jié)腸癌患者血清中三種標(biāo)志位的濃度與臨床指標(biāo)的關(guān)系

2.3 結(jié)腸癌患者SAA、CRP、CEA及聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率

利用 ROC 曲線(xiàn)分析確定SAA及CRP的截?cái)帱c(diǎn)(即臨界值)，選取光滑 ROC 曲線(xiàn)最靠左上角的那點(diǎn)作為截?cái)帱c(diǎn)，其對(duì)應(yīng)的 SAA 濃度為 11.225 mg/L，對(duì)應(yīng)的CRP濃度為 2.5 mg/L。血清CEA的切割值由本院實(shí)驗(yàn)室測(cè)定為3.4 ng/ml。根據(jù)確定的切割值，計(jì)算各檢測(cè)方法的陽(yáng)性率。SAA、CRP 對(duì)結(jié)腸癌診斷的陽(yáng)性率均高于 CEA，但兩兩聯(lián)合檢測(cè)、三者聯(lián)合檢測(cè)均高于 SAA、CRP、CEA 的單項(xiàng)檢測(cè)，見(jiàn)表3。

2.4 運(yùn)用流行病學(xué)對(duì)三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)對(duì)結(jié)腸癌檢測(cè)效能的評(píng)價(jià)

計(jì)算 SAA、CRP、CEA 的敏感度、特異度、Kappa 值、誤診率(假陽(yáng)性率)、漏診率(假陰性率)、Youden指數(shù)、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)和陰性預(yù)測(cè)值(NPV)，SAA 的敏感度高于CRP及CEA，經(jīng)多重比較(Scheffe 法)發(fā)現(xiàn)：SAA 高于 CEA 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，SAA 高于 CRP 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)χ2檢驗(yàn)，三者特異度、誤診率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.07，P>0.05)；經(jīng)χ2檢驗(yàn)，三者對(duì)結(jié)腸癌診斷的漏診率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.18，P>0.05)，經(jīng)多重比較(Scheffe 法)發(fā)現(xiàn)，SAA低于 CEA 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，SAA 低于 CRP 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；SAA 的Youden 指數(shù)、Kappa 值最高；經(jīng)χ2檢驗(yàn)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表3 結(jié)腸癌患者SAA、CRP、CEA及聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率

表4 結(jié)腸癌患者SAA、CRP、CEA單項(xiàng)診斷性試驗(yàn)分析結(jié)果

2.5 運(yùn)用流行病學(xué)對(duì)三項(xiàng)指標(biāo)各項(xiàng)組合檢測(cè)對(duì)結(jié)腸癌檢測(cè)效能的評(píng)價(jià)

計(jì)算CEA-SAA、CEA-CRP、SAA-CRP、CEA-SAA-CRP 的敏感度、特異度、約登指數(shù)、誤診率(假陽(yáng)性率)、漏診率(假陰性率)、Youden 指數(shù)、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、Kappa 值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)和陰性預(yù)測(cè)值(NPV)：經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各項(xiàng)組合之間的敏感度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表5。

2.6 SAA、CRP與CEA的相關(guān)性

應(yīng)用行×列表χ2關(guān)聯(lián)性試驗(yàn)分別對(duì)SAA與CEA、CRP與CEA進(jìn)行相關(guān)性分析，SAA與CEA有相關(guān)性(P<0.05)，CRP與CEA也有明顯相關(guān)性(P<0.05)。

表5 結(jié)腸癌患者SAA、CRP、CEA并聯(lián)診斷性試驗(yàn)分析結(jié)果(%)

3 討 論

結(jié)腸癌是目前臨床上較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，近些年，它在我國(guó)的發(fā)病率呈現(xiàn)不斷增高的趨勢(shì)。結(jié)腸癌的癥狀比較隱蔽，早期通常沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)，同時(shí)病情的進(jìn)展較為緩慢，當(dāng)癥狀表現(xiàn)出來(lái)的時(shí)候大多已經(jīng)到了中晚期階段，因而，結(jié)腸癌的死亡率偏高，僅次于肺癌和肝癌，排名惡性腫瘤的第三位[19]。因此結(jié)腸癌已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的社會(huì)醫(yī)療問(wèn)題。結(jié)腸癌的臨床表現(xiàn)主要分為早期癥狀、腹部包塊、中毒、晚期癥狀[20-21]。

電子結(jié)腸鏡檢查在行業(yè)內(nèi)雖被認(rèn)為是診斷結(jié)腸癌的金標(biāo)準(zhǔn), 但侵入性檢查既需要一定的設(shè)備和儀器又對(duì)職業(yè)意識(shí)的操作要求較高, 在檢查過(guò)程中有發(fā)生穿孔及出血的危險(xiǎn)，在疾病的診斷過(guò)程中具有很大的局限性。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是診斷結(jié)腸癌的常用方法之一, 最早臨床上應(yīng)用較為廣泛的是癌胚抗原 (CEA)等，對(duì)于結(jié)腸癌的早期診斷和及時(shí)治療在臨床上較為重要[22]。本研究表明，結(jié)腸癌患者血清中CEA的濃度顯著高于健康對(duì)照者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與先前學(xué)者的研究結(jié)果相符[23]。我們進(jìn)一步證實(shí)了血清中的CEA可以作為診斷結(jié)腸癌的標(biāo)志物，它能夠預(yù)測(cè)和反映結(jié)腸癌的產(chǎn)生。在不同性別之間的結(jié)腸癌患者之間, 血清中CEA的濃度均無(wú)顯著性差異，說(shuō)明結(jié)腸癌患者血清中CEA的水平在不同的性別的人群中不具有浮動(dòng)性，無(wú)需區(qū)別對(duì)待。目前CEA作為腫瘤標(biāo)志物已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌的診斷和隨訪(fǎng), 但是由于敏感度和特異度均不高而限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

最新的研究結(jié)果表明，腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)，為應(yīng)用CRP和 SAA等炎性介質(zhì)對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)行術(shù)前評(píng)估提供了理論依據(jù)[24]。有文獻(xiàn)報(bào)道前列腺癌[25]、腎細(xì)胞癌[26]、肺癌[27]、胃癌[28]等惡性腫瘤的患者 SAA的表達(dá)有上調(diào), 并且表現(xiàn)出了很高的特異度和敏感度。探尋多種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)已經(jīng)越來(lái)越多的成為學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。對(duì)于結(jié)直腸癌的診斷血清淀粉樣蛋白或許可以作為一種可靠的非特異性的腫瘤標(biāo)志物,在臨床常規(guī)推薦使用。

本實(shí)驗(yàn)采用ELISA法測(cè)定結(jié)腸癌患者血清中SAA、CRP 和 CEA 的濃度分別為：(47.46±29.54)mg/L、(24.55±34.36)mg/L、(31.13±6.22) ng/ml，前兩者分別利用ROC曲線(xiàn)確定其臨界值(截?cái)嘀?為: 11.225 mg/L、2.5mg/L，CEA的截?cái)嘀涤杀驹簩?shí)驗(yàn)室測(cè)得為3.4 ng/ml。因此, 利用三者的該截?cái)嘀底鳛樵\斷濃度，檢測(cè)結(jié)腸癌的陽(yáng)性表達(dá)率分別為40.74 %、54.94 %、53.09 %。根據(jù)聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性率的判定方法: 對(duì)血清中SAA、CRP 與 CEA 進(jìn)行兩兩聯(lián)合檢測(cè)，若二者中有一項(xiàng)為陽(yáng)性則定性為陽(yáng)性，若二者均為陰性則定性為陰性; 三者聯(lián)合檢測(cè)三者中有一項(xiàng)陽(yáng)性則定性為陽(yáng)性，全為陰性則定性為陰性。SAA-CRP-CEA、SAA-CRP、SAA-CEA、CRP-CEA的陽(yáng)性率分別為72.84%、69.17%、62.96%、62.35%。表明SAA、CRP 的陽(yáng)性率均比CEA高，單項(xiàng)檢測(cè)以SAA的陽(yáng)性率最高，并且聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率均比單項(xiàng)檢測(cè)要高，以SAA-CRP-CEA的陽(yáng)性率最高，高于其它檢測(cè)有段，且具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此, 以上結(jié)果表明SAA-CRP-CEA三者聯(lián)合起來(lái)能夠提高結(jié)腸癌的檢出率。

分別計(jì)算 SAA、CRP、CEA 的敏感度、特異度、Kappa 值、誤診率(假陽(yáng)性率)、漏診率(假陰性率)、Youden 指數(shù)、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)和陰性預(yù)測(cè)值(NPV)，結(jié)果提示：SAA 檢測(cè)的敏感度高于CEA，漏診率低于CEA，且具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明與CEA相比，通過(guò)血清中SAA去診斷結(jié)腸癌的價(jià)值更高；SAA的特異度、誤診率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值與CRP 相比無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；SAA 的Youden 指數(shù)和 Kappa 值均高于 CRP，表明與CRP相比 SAA用于結(jié)腸癌的診斷具有更高的準(zhǔn)確率；CRP 的 Youden 指數(shù)略低于CEA，說(shuō)明相對(duì)于CEA來(lái)說(shuō)，利用CRP診斷結(jié)腸癌并無(wú)更高的真實(shí)性；且CRP 的其它評(píng)價(jià)指標(biāo)與CEA相比，無(wú)顯著的差異，一方面可能與樣本量不足有關(guān)，另一方面表明它們?cè)谄渌笖?shù)上具有較大的相似性。綜上所述，血清中的SAA和CRP 可以作為結(jié)腸癌診斷的臨床指標(biāo)。用行×列表χ2關(guān)聯(lián)性檢驗(yàn)分別對(duì) SAA-CEA和CRP-CEA 進(jìn)行相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)，SAA 與 CEA 有顯著相關(guān)性(P<0.05)；CRP 與 CEA 也有明顯的相關(guān)性(P<0.05)，說(shuō)明SAA、CRP和CEA 在臨床上都具有重要地位，它們彼此存在一定的關(guān)聯(lián)性。為了驗(yàn)證聯(lián)合檢測(cè)是否可以應(yīng)用于臨床，我們分別計(jì)算了SAA-CEA、CRP-CEA、SAA-CRP、SAA-CRP-CEA的相關(guān)流行病學(xué)指標(biāo)，計(jì)算結(jié)果表明 SAA-CRP-CEA聯(lián)合檢測(cè)的敏感度最高(97.73%)；并且Kappa值、約登指數(shù)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)和陰性預(yù)測(cè)值(NPV)也都是比較高的，說(shuō)明三者聯(lián)合檢測(cè)可以應(yīng)用于臨床檢測(cè)，具有較好的可靠性、真實(shí)性和實(shí)用性。

綜上所述，炎性介質(zhì)和腫瘤標(biāo)志物具有一定的相關(guān)性，并且 CRP、SAA和 CEA在結(jié)直腸癌的術(shù)前分期中有較大的臨床實(shí)用價(jià)值，因此 SAA-CRP-CEA的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)篩選需要接受新輔助治療的結(jié)腸腫瘤患者可能具有廣闊的前景。

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