咽喉反流的機(jī)制及診斷方法*

萬苡辰 綜述 閆燕 馬芙蓉 審校

咽喉反流(laryngopharyngeal reflux,LPR)指胃內(nèi)容物反流進(jìn)入咽喉部并引起相應(yīng)損傷，是胃食管反流的形式之一[1]。隨著耳鼻咽喉科醫(yī)師對咽喉反流的認(rèn)識及理解越來越全面，這種疾病的普遍性逐漸凸顯。文獻(xiàn)報道，耳鼻咽喉科就診患者中有高達(dá)10%的人是咽喉反流患者，該病也和嗓音異常密切相關(guān)[2]。但是，關(guān)于咽喉反流的機(jī)制及診斷方法，目前仍存在許多爭議，本文對咽喉反流的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了歸納總結(jié)，綜述如下。

1 咽喉反流的發(fā)病機(jī)制

1.1咽喉反流是否是胃食管反流的形式之一 咽喉反流刺激損傷咽部黏膜并引起相應(yīng)的癥狀，雖然常和胃食管反流并存，其發(fā)生率隨胃食管反流的嚴(yán)重程度增加而增加[3]，但目前多數(shù)學(xué)者仍認(rèn)為咽喉反流和胃食管反流是兩個不同的整體[4, 5](表1[3, 6, 7])。Nino等[8]在建立胃食管反流的動物模型前后分別測定反流圖像評分(reflux finding score,RFS)，結(jié)果無顯著性差異，認(rèn)為胃食管反流性疾病(gastroesophageal reflux disease,GRD)和咽喉病變無關(guān)。但由于樣本數(shù)少、單人評估RFS、缺少組織病理學(xué)切片等因素，可能影響實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。

表1 咽喉反流和胃食管反流的比較

1.2咽喉反流引起組織損傷的機(jī)制

1.2.1直接刺激 反流的酸性物質(zhì)及胃蛋白酶直接刺激咽喉黏膜，引起碳酸酐酶、E-鈣粘蛋白、鱗狀上皮蛋白(squamous epithelium protein,SEP)、熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)等的變化，導(dǎo)致喉黏膜損傷及不適。碳酸酐酶是喉部抵御酸損傷的重要機(jī)制之一。正常的喉部上皮可以分泌碳酸酐酶，催化CO2產(chǎn)生碳酸氫根，并主動泵入到細(xì)胞外間隙，從而中和反流的胃酸[9]。其共有11種具有催化作用的同工酶，在喉黏膜中主要存在碳酸酐酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，在不同部位它們的催化效力及分布均不同[10]。Johnston等[11]發(fā)現(xiàn)咽喉反流患者的聲帶及喉室黏膜中碳酸酐酶Ⅲ顯著降低，但在后連合，碳酸酐酶Ⅲ則升高，且升高程度和患者癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。另外，他們在豬的喉部黏膜的體外實驗發(fā)現(xiàn)，隨著pH值降低，碳酸酐酶Ⅰ無變化，碳酸酐酶Ⅲ下降，且當(dāng)pH≤4時，碳酸酐酶Ⅲ的降低是不可逆的。胃蛋白酶能消化分解細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)，通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，損傷細(xì)胞，釋放DNA，同時，可能在Golgi體或溶酶體中重新活化，引起碳酸酐酶Ⅲ和鱗狀上皮應(yīng)激蛋白SEP70減低。在酸暴露環(huán)境中，喉部上皮細(xì)胞分泌SEP70、SEP53增加，但在胃蛋白酶存在時，該反應(yīng)消失。另外，胃蛋白酶對細(xì)胞的損傷作用具有濃度依賴性，并且，即使pH值高達(dá)6，胃蛋白酶仍然具有活性[9～13]。E-鈣粘蛋白跨細(xì)胞膜存在，是保證細(xì)胞間粘連穩(wěn)定、上皮完整和屏障功能的關(guān)鍵分子，腫瘤患者中該蛋白降低，可以增強(qiáng)侵襲性，降低分化程度。咽喉反流的患者喉部黏膜中E-鈣粘蛋白降低，但這是因為胃蛋白酶或酸導(dǎo)致的表達(dá)下調(diào)還是炎癥反應(yīng)的結(jié)果，目前尚不明確[10]。

由于咽喉反流患者中，胃蛋白酶升高，聲帶和喉室中的碳酸酐酶降低，E-鈣粘蛋白水平下調(diào)，保護(hù)性蛋白質(zhì)SEP70及熱休克蛋白(Hsp70)減少甚至缺失，和保護(hù)、潤滑、轉(zhuǎn)運(yùn)、再生、分化有關(guān)的大分子糖蛋白MUC基因的表達(dá)減低(MUC-2,4,5AC,5B)，共同減弱了黏膜防御機(jī)制，介導(dǎo)炎性損傷[9～13]，導(dǎo)致咽部黏膜缺乏食管的廓清酸性物質(zhì)、唾液通過中和及產(chǎn)生碳酸氫根等保護(hù)機(jī)制，使患者對反流刺激更敏感，故即使是少量的酸及較短的暴露時間也足以引起喉部炎性改變[3，7]。

1.2.2迷走神經(jīng)反射 無論是酸反流還是非酸反流，都可以刺激遠(yuǎn)端食管，引起迷走神經(jīng)反射，引發(fā)的慢性咳嗽和清嗓可以對聲帶黏膜造成損傷[7, 14]。食管擴(kuò)張可以通過食管黏膜上的感受器傳入，引起上食管括約肌(upper esophagus sphincter，UES)的松弛反射，而使反流物進(jìn)入到咽喉部引起損傷，Szczesniak等[15]發(fā)現(xiàn)有喉部癥狀的患者該反射的敏感度上調(diào)，而保護(hù)性的繼發(fā)性食管蠕動及UES收縮反射則減弱。

1.2.3其他 Altman在喉漿液細(xì)胞和黏膜下導(dǎo)管中發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵[16]，為胃酸和胃蛋白酶在細(xì)胞水平對咽喉部黏膜損傷機(jī)制的研究提供了新的方向。

1.3LPR和其他疾病的關(guān)系

1.3.1LPR和喉癌的關(guān)系 Ling等[17]發(fā)現(xiàn)咽喉反流物可引起喉部炎癥，增強(qiáng)煙草和酒精的致癌作用，但不是喉癌的獨(dú)立危險因素，但本實驗的缺陷是實驗時間較短。也有研究者建立動物模型后認(rèn)為反流是喉癌的危險因素，控制胃食管反流有助于減少喉癌復(fù)發(fā)[18]，目前仍傾向推薦對LPR患者進(jìn)行喉癌篩查[3, 19]。

1.3.2LPR和食管腺癌的關(guān)系 咽喉反流癥狀被認(rèn)為比胃食管反流癥狀存在更多患食管腺癌的風(fēng)險，食管炎和Barret食管(食管下段黏膜的復(fù)層鱗狀上皮被單層柱狀上皮所取代的一種病理現(xiàn)象，具有一定的惡變傾向)在此人群中皆有一定的發(fā)生率，同時，長期應(yīng)用PPI可致幽門螺桿菌加重胃腺萎縮，導(dǎo)致萎縮性胃炎及胃癌，故對咽喉反流患者也應(yīng)常規(guī)進(jìn)行食管鏡和幽門螺桿菌篩查[3,19，20]。

1.3.3LPR和兒童常見疾病的關(guān)系 咽喉反流是兒童聲嘶的常見原因。當(dāng)反流引發(fā)間歇性氣道痙攣時容易誤診為慢性咳嗽，pH監(jiān)測是有價值的診斷方式[3]。He等[21]認(rèn)為LPR和中耳炎有一定關(guān)聯(lián)，他們用酶分析的方法檢測了152名分泌性中耳炎兒童的225份中耳積液樣本中胃蛋白酶的含量，14.4%的樣本顯示胃蛋白酶陽性，但缺乏分泌性中耳炎兒童的陰性對照，且該研究樣本量較小。

1.3.4LPR和其他疾病關(guān)系 也有文獻(xiàn)報道喉狹窄、喉軟化癥、接觸性喉部潰瘍、喉喘鳴、慢性鼻-鼻竇炎、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、牙釉質(zhì)損傷、嬰兒死亡綜合征等也可能與咽喉反流疾病相關(guān)[3,5,19,22]。

2 診斷

2.1根據(jù)癥狀和喉鏡表現(xiàn)診斷 由于缺少嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娜脒x標(biāo)準(zhǔn)以及相應(yīng)的多中心大樣本研究，咽喉反流的診斷一直是臨床工作的難題之一[2]。咽喉反流有多種多樣的非特異癥狀，常見的有咽異物感、聲嘶(晨起明顯)、慢性咳嗽、發(fā)聲預(yù)熱時間(prolonged warm-up time)延長、清嗓、咽痛、發(fā)音困難、呼吸困難、口臭、多痰、咽干等，其中前三者尤其常見。然而，上述癥狀亦可由細(xì)菌或病毒感染、聲帶外傷、過敏、后鼻滴漏等多種病因引起，這種癥狀的不典型是造成咽喉反流疾病既有漏診也存在過度診斷的重要原因，因此，如果上述癥狀長期存在，需要詳細(xì)檢查以排除腫瘤等嚴(yán)重疾病[1～3, 23～25]。

Belafsky等提出的返流癥狀指數(shù)(reflux symptom index,RSI)>13[26]和RFS>7[27]的量表分別對癥狀及內(nèi)鏡下反流相關(guān)喉部病變的嚴(yán)重程度進(jìn)行量化，有助于診斷及對治療效果的評估[23]。前者包括聲嘶、清嗓、喉部分泌物多、吞咽困難、呼吸困難、進(jìn)食或躺下后咳嗽、長期咳嗽、咽喉部異物感、反酸燒心9項癥狀，后者涉及聲門下水腫(假聲帶溝)、喉室消失、紅斑或充血、聲帶水腫、彌漫性喉水腫、后連合增生、肉芽腫、喉內(nèi)粘液附著8項體征，此外，還可以有杓間及環(huán)后區(qū)水腫紅斑、咽部淋巴濾泡增生、聲門下狹窄、環(huán)杓關(guān)節(jié)僵硬等征象。杓間的改變及假聲帶溝對抑酸治療敏感，增加了其和反流相關(guān)的可能性。但是，目前尚缺乏公認(rèn)的較為特異的咽喉反流的鏡下表現(xiàn)，評估的主觀差異變動性較大，并且，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)高達(dá)80%的無癥狀人群也可出現(xiàn)如杓間增生、紅斑、肉芽腫、咽后壁淋巴濾泡增生等“異?！?但此研究沒有用pH監(jiān)測排除可能的隱形反流)，所以通過纖維喉鏡診斷咽喉反流也受到一定質(zhì)疑[2,3,23,25]。

國內(nèi)學(xué)者李進(jìn)讓[28]提出根據(jù)癥狀、體征及對生活質(zhì)量影響相結(jié)合的方法，將咽喉反流嚴(yán)重程度分為輕度、重度、致命性三度，并分別對應(yīng)選擇H2-受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑、手術(shù)等不同的治療方式。

我被她說服了。因為是同代人，很容易理解各自的苦衷。更重要的是，這次交談使我學(xué)會了換位思考。如果你試著站在大媽們的立場上去思考一下，或許就會理解當(dāng)今老年婦女內(nèi)心的酸甜苦辣，甚至?xí)λ齻內(nèi)倘柝?fù)重、甘于奉獻(xiàn)，苦苦支撐著一個個家庭的毅力、韌性和無私，寄予無限同情和敬意了。做兒女的想過嗎，母親們多半輩子都在操勞，與其責(zé)怪她們，何不平時善待她們，有空多帶她們到各處走一走看一看？見多識廣，走過了、見過了、嘗過了，她們還會少見多怪么？

對于存在可疑LPR癥狀的患者，應(yīng)該進(jìn)行頭頸部的全面檢查，包括嗓音學(xué)、肺功能、聲帶運(yùn)動、喉肌電圖等，頻閃喉鏡對于評估聲帶邊緣黏膜的振動功能也有重要意義[3]。

2.2pH值監(jiān)測和阻抗監(jiān)測 pH值監(jiān)測很長時間內(nèi)被認(rèn)為是診斷咽喉反流的金標(biāo)準(zhǔn)，但近年來此觀點(diǎn)越來越受到質(zhì)疑[7, 25]。有學(xué)者認(rèn)為若探測器的遠(yuǎn)端(食管端)暴露在酸性環(huán)境中很短的時間內(nèi)，即可在近端探測器監(jiān)測到pH突然降至<4，那么LPR事件就非常明確，若24小時中pH<4的百分?jǐn)?shù)>1%，就可以確診LPR[23]。但是，也有學(xué)者認(rèn)為，患者的個體差異性非常大，同樣的反流次數(shù)，對有些患者可以造成明顯不適，但在另一些人群中卻無癥狀及喉鏡表現(xiàn)。另外，所謂的pH正常值，如上面提到的pH<4以及持續(xù)時間，只是常用的指標(biāo)，目前并無可信的標(biāo)準(zhǔn)值，也不是在規(guī)律用PPI治療人群或進(jìn)行細(xì)致的食管外反流篩查的人群中制定的，對咽喉反流患者的針對性較小[3, 29]。Reichel等提出應(yīng)將pH<4及pH<5兩個酸反流面積指數(shù)聯(lián)合應(yīng)用才能提高LPR診斷的準(zhǔn)確率(反流面積指數(shù)RAI，通過綜合計算在特定pH下的反流次數(shù)及時間[29,30]，可以客觀地評估反流程度[2])。也有研究者提出，因為唾液的中和作用，應(yīng)該將下咽pH<5作為更可靠地近端反流的指標(biāo)[31]。加上此檢查的監(jiān)測結(jié)果受到探針擺放位置、酸反流是否正發(fā)生于監(jiān)測時間段從而可以被捕捉到、無法探測到氣體及弱酸反流(有人認(rèn)為這恰恰是常見的情況[32])以及對結(jié)果的闡述等諸多因素影響，其可信度降低。例如，下咽探針容易干燥從而產(chǎn)生假陽性，準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)需要依賴食道測壓確定探針的正確位置且如果多次測量需位置一致[2]。但目前整體情況是暫缺公認(rèn)的可靠診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致LPR診斷困難，也容易過度診斷，同時，pH監(jiān)測的結(jié)果難以預(yù)測治療的有效性[1]。并且，由于患者耐受性較差、時間成本及費(fèi)用均較高、數(shù)據(jù)解釋困難等原因均更加限制了此方法的應(yīng)用。

目前認(rèn)為，可活動多通道腔內(nèi)阻抗和pH監(jiān)測設(shè)備是診斷咽喉反流較好的方法。因為事實上，除了胃酸，反流的成分還可以有氣體、液體及其他非酸物質(zhì)，而上述設(shè)備根據(jù)兩個金屬電極之間不同的流動物質(zhì)(氣體、液體、團(tuán)塊)的阻抗變化及與pH監(jiān)測結(jié)合，能對反流[酸反流、非酸反流、液體(阻抗減少)、氣體(阻抗增加)等]有一個完整的描述，較為客觀真實[33]。最遠(yuǎn)端兩個相鄰的阻抗值在2秒內(nèi)較基線降低50%，最上端阻抗通道清除反流物質(zhì)的時間超過2秒，則可以證實發(fā)生了反流[33]。

2.3行為改變及質(zhì)子泵抑制劑(proton pumpinhibitor,PPI)經(jīng)驗治療有效 目前，國內(nèi)外學(xué)者對于經(jīng)驗性抑酸治療有效有助于咽喉反流的診斷的觀點(diǎn)均表示認(rèn)可，普遍的觀點(diǎn)是用質(zhì)子泵抑制劑規(guī)律治療2～3個月，如果患者的癥狀及喉鏡表現(xiàn)均較前有所改善，則進(jìn)一步明確為咽喉反流疾病，若無明顯改善，則需要行24 h pH監(jiān)測進(jìn)一步明確有無反流疾病[28,34]。Masaany等[4]發(fā)現(xiàn)潘妥拉唑經(jīng)驗性治療診斷咽喉反流有較高的敏感性(92.5%)，但特異性較低。但對抑酸治療無反應(yīng)不能就此認(rèn)為患者不存在咽喉反流疾患，因為抑酸藥仍無法抑制部分嚴(yán)重咽喉反流患者胃酸的分泌，需要增加劑量或其它藥物[3]。

Masaany[4]、Ford等[23]認(rèn)為以下3個方法有助于LPR的診斷：行為和經(jīng)驗藥物治療有效，內(nèi)鏡下可見黏膜損傷，多通道阻抗及pH監(jiān)測證實有酸反流事件。

2.4無線Bravo系統(tǒng) 該系統(tǒng)通過鼻腔將膠囊探測器置入環(huán)咽肌下方進(jìn)行測試，患者耐受良好且對正?；顒佑绊戄^小，為咽喉反流診斷提供了新的方式[35]。Karamanolis等[36]研究發(fā)現(xiàn)，該系統(tǒng)患者耐受良好，可以將測量時間從24小時延長到48小時，增加了胃食管反流患者的檢出率。

2.5嗓音聲學(xué)分析可以提供重要的輔助信息 咽喉反流的患者常有聲嘶、間斷的發(fā)聲困難或發(fā)聲易倦等，患者聲音質(zhì)量和發(fā)聲功能受限，嗓音聲學(xué)指標(biāo)可有異常。文獻(xiàn)報道，咽喉反流和至少50%嗓音異常的患者有關(guān)[1, 5]。因為炎癥和聲帶水腫增加了聲帶的質(zhì)量，張力減低，僵硬度增加，減弱了其運(yùn)動，導(dǎo)致嗓音基頻和強(qiáng)度降低。聲帶閉合不全引起的漏氣現(xiàn)象也可以導(dǎo)致音量減低。為維持聲帶振動增加的喉阻力和更強(qiáng)的內(nèi)收力，以及為補(bǔ)償?shù)椭C噪比帶來的發(fā)聲干擾也可引起嗓音聲強(qiáng)變化[37～39]。嗓音幅度輪廓(voice range profile，VRP)包含高頻限制、音高范圍、最小強(qiáng)度、最大強(qiáng)度、嗓音幅度輪廓面積、高頻面積，可協(xié)助明確嗓音極限能力的動態(tài)范圍，暴露全頻率和強(qiáng)度范圍內(nèi)的嗓音缺陷，但提取時間長。言語幅度輪廓(speech range profile,SRP)包含基頻、言語音調(diào)范圍、最大強(qiáng)度、言語強(qiáng)度范圍、言語曲線斜率，可將功能性語言活動可視化，采取閱讀短文的形式，簡便易行，適用于門診等繁忙工作場所。VRP和SRP從不同維度反映了嗓音的性質(zhì)。Siupsinskiene等[38]對比了咽喉反流和正常人群中VRP和SRP的各個參數(shù)，發(fā)現(xiàn)VRP的全部6個參數(shù)和SRP 5個參數(shù)中的3個都存在顯著性差異，其中VRP中的最大-最小強(qiáng)度范圍是最能反映咽喉反流的指標(biāo)，而且上述諸項指標(biāo)即使對輕微的咽喉反流也有足夠的敏感度。Ma等[39]發(fā)現(xiàn)2個SRP指標(biāo)結(jié)合(基頻范圍和最大強(qiáng)度)判斷嗓音異常的準(zhǔn)確性和3個VRP(VRP 面積、 最大強(qiáng)度和最小強(qiáng)度)(96.1%)指標(biāo)結(jié)合幾乎相同，有很好的臨床應(yīng)用價值。所以，嗓音聲學(xué)分析可以為咽喉反流的診斷提供有效地輔助信息。

2.6黏膜活檢 有學(xué)者認(rèn)為，胃蛋白酶雖然在pH 6.5以上就會失活，但仍然可以保持穩(wěn)定，且在pH下降時(3～6.5之間，但較明確的是小于5)可以重新活化，當(dāng)酸反流事件發(fā)生時可以加重喉部黏膜的損傷，尤其是對酸更加敏感的聲門下和聲帶黏膜。喉部分泌物或者喉組織中的胃蛋白酶與反流癥狀的嚴(yán)重程度及內(nèi)鏡下表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)，有較高的敏感性和特異性，在行抗反流手術(shù)后其明顯降低，故可以作為咽喉反流的診斷指標(biāo)[22,40,41]。咽喉反流患者中胃蛋白酶升高，聲帶和喉室中的碳酸酐酶減低，削弱黏膜防御機(jī)制，造成損傷[11～13]。但咽喉反流患者聲帶后聯(lián)合中碳酸酐酶增加，增強(qiáng)了緩沖能力，是這一區(qū)域腫瘤少見的重要原因[9]?？傊晭Ш秃硎抑形傅鞍酌冈龈吆吞妓狒笢p低相結(jié)合將有助于咽喉反流的診斷，同時也可以作為將來研究的治療靶向[2,3,9,23]。

2.7鋇餐造影 Kimura等[42]認(rèn)為鋇餐造影可以顯示是否存在食管廓清能力降低及胃酸滯留，可以作為對老年人咽喉反流的重要篩查方法。

總之，雖然目前咽喉反流的機(jī)制和診斷尚存在諸多不明確的地方，但人們對每一個疾病的認(rèn)識理解都有一個逐步深化的過程，有待繼續(xù)探索和思考。

3 參考文獻(xiàn)

1 Barry DW，Vaezi MF.Laryngopharyngeal reflux: More questions than answers[J]. Cleve Clin J Med, 2010,77:327.

2 Gupta R,Sataloff RT.Laryngopharyngeal reflux: current concepts and questions[J]. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg, 2009,17:143.

3 Sataloff RT,Hawkshaw MJ,Gupta R.Laryngopharyngeal reflux and voice disorders: an overview on disease mechanisms, treatments, and research advances[J]. Discov Med, 2010,10:213.

4 Masaany M,Marina MB,Ezat WPS,et al.Empirical treatment with pantoprazole as a diagnostic tool for symptomatic adult laryngopharyngeal reflux[J]. J Laryngol Otol, 2011,125:502.

5 Jin J,Lee YS,Jeong SW,et al.Change of acoustic parameters before and after treatment in laryngopharyngeal reflux patients[J]. Laryngoscope, 2008,118:938.

6 Altman KW,Prufer N,Vaezi MF.The challenge of protocols for reflux disease: a review and development of a critical pathway[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2011,145:7.

7 Ford C,Richter JE,Stasney CR.Treatment of chronic posterior laryngitis with esomeprazole[J]. Laryngoscope, 2006,116:1 717.

8 Nino G,Savchenko O,Vastola P,et al.Lipid laden macrophage indices and reflux finding score in canine gastroesophageal reflux model[J]. Pediatr Pulmonol, 2007,42:1 181.

9 Johnston N,Knight J,Dettmar PW,et al.Pepsin and carbonic anhydrase isoenzyme III as diagnostic markers for laryngopharyngeal reflux disease[J]. Laryngoscope, 2004,114:2 129.

10 Wood JM,Hussey DJ,Woods CM,et al.Biomarkers and laryngopharyngeal reflux[J]. J Laryngol Otol, 2011,125:1 218.

11 Johnston N,Dulmer D,Gill G,et al.Cell biology of laryngeal epithelial defenses in health and disease: further studies[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2003,112:481.

12 Gill GA,Johnstoti N,Buola A,et al.Laryngeal epithelial defenses against laryngopharyngeal reflux: investigations of E-cadherin, carbonic anhydrase isoenzyme III, and pepsin[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2005,114:913.

13 Johnston N,Dettmar PW,Ively MO,et al.Effect of pepsin on laryngeal stress protein (SEP70, SEP53, and Hsp70) response: role in laryngopharyngeal reflux disease[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2006,115:47.

14 Steward DL,Wilson K,Kelly DH,et al.Proton pump inhibitor therapy for chronic laryngo-pharyngitis: a randomized placebo-control trial[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2004,131:342.

15 Szczesniak MM,William RBH,Brake HM,et al.Upregulation of the esophago-UES relaxation response: a possible pathophysiological mechanism in suspected reflux laryngitis[J]. Neurogastroenterol Motil, 2010,22:381.

16 Altman KW,Haines GK,Hammer ND,et al.The H+/K+-ATPase(proton)pump is expressed in human laryngeal submucosal glands[J].Laryngoscope,2003,113:1 927.

17 Ling ZQ,Mukaisho K,Hidaka M,et al.Duodenal contents reflux-induced laryngitis in rats: possible mechanism of enhancement of the causative factors in laryngeal carcinogenesis[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2007,116:471.

18 Qadeer MA,Colabianchi N,Strome M,et al.Gastroesophageal reflux and laryngeal cancer: causation or association? A critical review[J]. Am J Otolaryngol, 2006,27:119.

19 Altman KW,Prufer N,Vaezi MF.A review of clinical practice guidelines for reflux disease: toward creating a clinical protocol for the otolaryngologist[J]. Laryngoscope, 2011,121:717.

20 Reichel O,Issing WJ.Should patients with pH-documented laryngopharyngeal reflux routinely undergo oesophagogastroduodenoscopy? A retrospective analysis[J]. J Laryngol Otol, 2007,121:1 165.

21 He Z,Reilly RO,Bolling L, et al.Detection of gastric pepsin in middle ear fluid of children with otitis media[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2007,137:59.

22 Wang L,Liu X,Liu XL,et al.Correlation of pepsin-measured laryngopharyngeal reflux disease with symptoms and signs[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2010,143:765.

23 Ford CN.Evaluation and management of laryngopharyngeal reflux[J]. JAMA, 2005,294:1 534.

24 Naiboglu B,Durmus R,Tek A,et al.Do the laryngopharyngeal symptoms and signs ameliorate by empiric treatment in patients with suspected laryngopharyngeal reflux[J]?Auris Nasus Larynx, 2011,38:622.

25 Lee YS,Choi SH,Son UI, et al.Prospective, observational study using rabeprazole in 455 patients with laryngopharyngeal reflux disease[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2011,268:863.

26 Belafsky PC,Postma GN,Koufman JA.Validity and reliability of the reflux symptom index (RSI) [J]. J Voice, 2002,16:274.

27 Belafsky PC,Postma GN,Koufman JA.The validity and reliability of the reflux finding score (RFS) [J]. Laryngoscope, 2001,111:1 313.

28 李進(jìn)讓.咽喉反流性疾病的診斷和治療[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2009,44:172.

29 Ali M.Laryngopharyngeal reflux: diagnosis and treatment of a controversial disease[J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2008,8:28.

30 Reichel O,Issing WJ.Impact of different pH thresholds for 24-hour dual probe pH monitoring in patients with suspected laryngopharyngeal reflux[J]. J Laryngol Otol, 2008,122:485.

31 Dobhan R,Castell DO.Normal and abnormal proximal esophageal acid exposure: results of ambulatory dual-probe pH monitoring[J]. Am J Gastroenterol, 1993,88:25.

32 Zerbib F,Stoll D.Management of laryngopharyngeal reflux: an unmet medical need[J]. Neurogastroenterol Motil, 2010,22:109.

33 Jiang A, Liang MJ, Su ZZ,et al. Immunohistochemical detection of pepsin in laryngeal mucosa for diagnosing laryngopharyngeal reflux[J]. Laryngoscope, 2011,121:1 426.

34 Reimer C,Bytzer P.Management of laryngopharyngeal reflux with proton pump inhibitors[J]. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2008,4:225.

35 Friedman M,Schalch P,Vidyasagar R,et al.Wireless upper esophageal monitoring for laryngopharyngeal reflux (LPR) [J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2007,137:471.

36 Karamanolis G,Triantafyllou K,Pastha P,et al.Bravo 48-hour wireless pH monitoring in patients eith non-cardiac chest pain. Objective gastroesophageal reflux disease parameters predict the responses to proton pump inhibitors[J]. J Neurogastroenterol Motil, 2012,18:169.

37 Fass R,Noelck N,Willism R,et al.The effect of esomeprazole 20 mg twice daily on acoustic and perception parameters of the voice in laryngopharyngeal reflux[J]. Neurogastroenterol Motil, 2010,22:134.

38 Siupsinskiene N,Adamonis K,Toohill RJ.Usefulness of assessment of voice capabilities in female patients with reflux-related dysphonia[J].J Medicina (Kaunas), 2009,45:978.

39 Ma E,Robortson J,Radford C,et al.Reliability of speaking and maximum voice range measures in screening for dysphonia[J]. J Voice, 2007,21:397.

40 Knight J,Lively MO,Johnston N,et al.Sensitive pepsin immunoassay for detection of laryngopharyngeal reflux[J]. Laryngoscope, 2005,115:1 473.

41 Wassenaar E,Johnston N,Merati A,et al.Pepsin detection in patients with laryngopharyngeal reflux before and after fundoplication[J]. Surg Endosc, 2011,25:3 870.

42 Kimura Y,Sugiura M,Kato T,et al.Value of barium swallow studies in predicting the response to rabeprazole in elderly patients with laryngopharyngeal reflux disease and nonerosive reflux disease in particular[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2010,119:631.