慢性淋巴細(xì)胞白血病伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周雯雯 牛小青 王 昭

慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是老年人常見的白血病，特征是表達(dá)CD5和CD23的單克隆小B細(xì)胞在骨髓及外周血中增殖和積累，中位發(fā)病年齡為65歲，男∶女為2：1，中位生存期為6年［1］；臨床上可累及淋巴結(jié)、脾、肝，甚至于皮膚、肺、腎或胃腸組織，感染是最常見的并發(fā)癥。CLL浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的報(bào)道較少，以CNS癥狀為首發(fā)表現(xiàn)者更為少見，由于CLL浸潤(rùn)C(jī)NS的表現(xiàn)不特異，老年患者又易并發(fā)其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如顱內(nèi)感染、腦血管疾病及中毒代謝性腦病等，易造成誤診而延誤治療。關(guān)于CLL浸潤(rùn)C(jī)NS的發(fā)病情況、診治方法及預(yù)后文獻(xiàn)報(bào)道不一。本研究報(bào)道1例首發(fā)表現(xiàn)為頭暈、復(fù)視、肢體無力CLL患者的診治經(jīng)過并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

患者男性，67歲，2009年4月因頭暈就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為腦梗塞，給予相應(yīng)治療無好轉(zhuǎn)，并逐漸出現(xiàn)左側(cè)肢體無力、復(fù)視，血常規(guī)顯示白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞比例增高。2009年6月12日因嘔吐、意識(shí)淡漠就診本院，入院查體。T 36.5℃，神智恍惚，問話不答，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，雙側(cè)眼球水平震顫，頸軟，心、肺、腹部無陽性體征，左側(cè)肢體肌力Ⅳ級(jí)，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)不能完成，雙側(cè)巴氏征陽性。血常規(guī)示白細(xì)胞28×109/L，淋巴細(xì)胞19×109/L，血紅蛋白102 g/L，血小板205×109/L；骨髓增生明顯活躍，粒、紅系增生減低，成熟淋巴細(xì)胞比率78%，巨核細(xì)胞系正常（圖1A）；骨髓流式細(xì)胞分析顯示淋巴區(qū)域細(xì)胞86.5%，原始區(qū)域細(xì)胞1%，CD5 49.7%，CD10（-），CD19 79.4%，CD20 75.9%，CD22 71.3%，CD23 61.9%，F(xiàn)MC 4.5%，CD5（+）CD19（+）CD23（+）細(xì)胞39.75%。IgA、IgM減低，乳酸脫氫酶正常，胸片及腹部B超未見異常，診斷為慢性淋巴細(xì)胞白血病Rai 0期。腦脊液檢查顯示壓力1.76 kPa，潘氏試驗(yàn)為陰性反應(yīng)，白細(xì)胞48×106/L，單個(gè)核細(xì)胞80%，多核細(xì)胞20%，糖1.96 mmol/L，氯化物118 mmol/L，蛋白342 mg/L，未發(fā)現(xiàn)感染證據(jù)。頭顱MRI示胼胝體及鄰近室管膜可見結(jié)節(jié)樣異常信號(hào)（圖2A）。結(jié)合病史診斷為白血病CNS浸潤(rùn)。

圖1 骨髓及腦脊液中細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變 （瑞氏姬姆薩染色×100）Figure1 Bone marrow and cerebrospinal fluid morphologic findings

圖2 鞘內(nèi)化療前后頭顱MRI改變Figure2 MRI scans of brain before and after intrathecal chemotherapy

1.2 方法

治療采用鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤10 mg+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg，共5次，靜脈滴注氟達(dá)拉濱50 mg/d，3 d，共2個(gè)療程。

2 結(jié)果

入院后經(jīng)鞘內(nèi)注射2次，CNS癥狀消失，復(fù)查腦脊液正常，頭顱MRI顯示胼胝體區(qū)病灶明顯減?。▓D2B），予氟達(dá)拉濱全身化療1個(gè)療程后血常規(guī)顯示白細(xì)胞7.6×109/L，淋巴細(xì)胞93%，血紅蛋白88 g/L，血小板139×109/L，患者自動(dòng)出院。2009年8月14日再次入院復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞34×109/L，淋巴細(xì)胞29×109/L，幼稚細(xì)胞2%，血紅蛋白92 g/L，血小板71×109/L；骨髓增生明顯活躍，可見36%幼稚淋巴細(xì)胞（圖1B），胞體大，形態(tài)不規(guī)則，胞漿豐富、呈藍(lán)色，可見1～3個(gè)藍(lán)色核仁，成熟淋巴細(xì)胞40%；染色體核型為46XY，add（14）（q32）；復(fù)查腦脊液提示白細(xì)胞355×106/L，單個(gè)核細(xì)胞95%，多核細(xì)胞5%，涂片見大量幼稚細(xì)胞，形態(tài)與骨髓幼稚細(xì)胞相似（圖1C）；免疫分型CD5（+）6.9%，CD19（+）8.3%，CD20（+）73%，HLA-DR 95%；頭顱MRI提示原有病灶增大。再次給予鞘內(nèi)注射3次及氟達(dá)拉濱化療1個(gè)療程后患者腦脊液及血常規(guī)短暫改善，隨后出現(xiàn)下頜部麻木、雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大，外周血白細(xì)胞6×109/L，淋巴細(xì)胞79×109/L，血紅蛋白79 g/L，血小板24×109/L，結(jié)合骨髓細(xì)胞形態(tài)變化，考慮轉(zhuǎn)化為Richter綜合征，但患者拒絕進(jìn)一步檢查及治療自動(dòng)出院，出院后采取支持、對(duì)癥治療，于2010年1月死亡。

3 討論

CNS浸潤(rùn)是急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤的常見并發(fā)癥，涉及CLL浸潤(rùn)C(jī)NS方面的研究較少，發(fā)病率尚不清楚，常認(rèn)為非常少見，文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道。Bower等［2］報(bào)道了962例CLL患者生前11.3%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，白血病直接浸潤(rùn)僅0.8%，其余為感染和治療相關(guān)性疾?。蝗欢谟邢薜拇笙盗惺庋芯恐邪l(fā)現(xiàn)CLL浸潤(rùn)C(jī)NS實(shí)際上相當(dāng)常見，可達(dá)8%～71%［3-5］，包括腦實(shí)質(zhì)、軟腦膜及硬腦膜浸潤(rùn)，僅0.8%病例生前無癥狀，有癥狀者約1%，這種現(xiàn)象表明CLL累及CNS可無癥狀表現(xiàn)或者對(duì)這種并發(fā)癥認(rèn)識(shí)不足。

CLL浸潤(rùn)C(jī)NS的高危因素尚不清楚，以往認(rèn)為主要發(fā)生在疾病晚期或疾病變異時(shí)，如幼淋變、Richter綜合征或急淋變，但也常有發(fā)生在疾病早期的報(bào)道。Moazzam等［6］回顧性分析了80例生前發(fā)生CNS浸潤(rùn)癥狀的CLL病例，發(fā)現(xiàn)Rai 0～Ⅱ期者占48.8%，約1/4處于Rai 0期（18/80例），而且CNS癥狀常為CLL的首發(fā)表現(xiàn)，雖機(jī)制不明，但提示CNS浸潤(rùn)與Rai分期無明確相關(guān)性，同時(shí)也未發(fā)現(xiàn)與年齡、性別、疾病變異明確相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)CLL合并顱內(nèi)感染時(shí)易出現(xiàn)CNS浸潤(rùn)，原因可能為感染導(dǎo)致腦脊液中基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）升高，后者通過降解細(xì)胞外基質(zhì)使瘤細(xì)胞較易通過血腦屏障［7］。Kalac等［8］報(bào)道了1例CLL合并神經(jīng)型布氏桿菌病同時(shí)出現(xiàn)CNS浸潤(rùn)病例。Miller等［9］報(bào)道了1例發(fā)生CNS浸潤(rùn)的CLL病例其B細(xì)胞過表達(dá)CD11c。由于CD11c是與細(xì)胞黏附有關(guān)的標(biāo)志，推測(cè)CNS受累或與CD11c的表達(dá)有關(guān)，但這一結(jié)果未得到其他研究證實(shí)。

CLL浸潤(rùn)C(jī)NS的表現(xiàn)多種多樣并無特異性，包括頭痛、急慢性精神異常、顱神經(jīng)麻痹、肢體無力、共濟(jì)失調(diào)等，易與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病混淆，而且癥狀可隱襲出現(xiàn)，早期不易察覺。目前無特異的診斷方法，一般包括腦脊液細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)檢查，但均存在局限性，尚未發(fā)現(xiàn)特異的腫瘤標(biāo)志物。由于CLL患者易合并CNS感染以及許多其他疾病均可導(dǎo)致腦脊液中淋巴細(xì)胞反應(yīng)性增生，單靠腦脊液細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查難以區(qū)分反應(yīng)性淋巴細(xì)胞和克隆性小淋巴細(xì)胞，腦脊液流式細(xì)胞檢測(cè)有助于區(qū)分良惡性克隆，研究顯示流式細(xì)胞技術(shù)和形態(tài)學(xué)結(jié)合可使瘤細(xì)胞檢出率提高50%～75%［10，11］。也有報(bào)道［12］采用PCR技術(shù)檢測(cè)腦脊液IgH基因重排，但結(jié)果易受假陰性干擾。影像學(xué)可表現(xiàn)為彌漫性軟腦膜薄層浸潤(rùn)、結(jié)節(jié)生長(zhǎng)、斑塊樣沉積及腦實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)，但敏感性及特異性不高，僅不足1/3的病例發(fā)生影像學(xué)異常［6］。

目前尚無針對(duì)CLL浸潤(rùn)C(jī)NS的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，多采用鞘內(nèi)化療，包括甲氨蝶呤和阿糖胞苷及地塞米松，大部分病例可獲得癥狀及腦脊液緩解，有一些病例最初有效但很快發(fā)生耐藥，少數(shù)無效；放療也是有效措施，用于腦實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病例效果較好。Moazzam等［6］總結(jié)了單用鞘內(nèi)化療或放療或兩者聯(lián)合應(yīng)用的長(zhǎng)期緩解率，鞘內(nèi)化療為76%，放療為69%，兩者聯(lián)合應(yīng)用為87.7%，各組間無顯著性差異；而有些報(bào)道認(rèn)為單用鞘內(nèi)化療即可取得明顯的效果［5，12-14］，考慮到放療的不良反應(yīng)，認(rèn)為可將放療推遲到其他治療無效后應(yīng)用。全身化療的作用文獻(xiàn)報(bào)道不一，通常是配合鞘內(nèi)化療和放療，常用藥物為氟達(dá)拉濱、美羅華、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿及激素。Moazzam等［6］總結(jié)的單用全身化療7例病例中，僅2例獲得神經(jīng)癥狀改善，而在接受鞘注和放療未加全身化療的12例病例中，83.3%（10/12）獲得改善，提示全身化療并不能控制CNS疾病進(jìn)展；但Hanse等［15］總結(jié)5例CNS受累的長(zhǎng)期生存病例中，4例在鞘內(nèi)注射和放療后腦脊液中仍存在白血病細(xì)胞，而這4例進(jìn)行全身化療獲得長(zhǎng)期生存，因此認(rèn)為控制全身疾病在CNS浸潤(rùn)的治療中起重要作用，雖然其所用的藥物無一能較好通過血腦屏障，分析原因可能是蛛網(wǎng)膜腔和神經(jīng)根周圍缺乏血腦屏障，以及白血病干擾了屏障作用。對(duì)上述治療無效或耐藥的病例目前尚無較好方法，但有一些新的嘗試，如達(dá)沙替尼是一種針對(duì)BCR/ABL和Scr家族激酶的抑制劑，因其可通過血腦屏障。Russwurm等［16］采用達(dá)沙替尼治療1例全身和鞘內(nèi)化療后復(fù)發(fā)的CNS受累的CLL病例取得了長(zhǎng)期緩解。

CNS受累患者如不治療均迅速惡化死亡。Cramer等［5］分析尸解病例發(fā)現(xiàn)有CNS浸潤(rùn)的病例比未浸潤(rùn)的病例發(fā)生器官衰竭的比例明顯增高。經(jīng)治療的患者雖然有一些長(zhǎng)期生存病例報(bào)道，但與未合并CNS浸潤(rùn)患者相比預(yù)后差，平均生存期3.79年［6］，而后者約6年。

本例CLL患者發(fā)病時(shí)處于Rai 0期，因CNS癥狀作為首發(fā)表現(xiàn)而誤診為腦梗塞，由于對(duì)這種并發(fā)癥認(rèn)識(shí)不足在初次腰穿時(shí)未行腦脊液流式細(xì)胞分析，但根據(jù)患者無感染證據(jù)以及對(duì)鞘內(nèi)化療的極好效果（包括癥狀、腦脊液及MRI明顯改善）支持CNS浸潤(rùn)診斷；雖然本例也加用了氟達(dá)拉濱全身化療，但病情仍迅速進(jìn)展，結(jié)合患者出現(xiàn)多發(fā)淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大以及骨髓和腦脊液中的細(xì)胞形態(tài)學(xué)及免疫學(xué)變化，考慮向Richter綜合征轉(zhuǎn)化，但未獲得淋巴結(jié)病理結(jié)果。

總之，有CNS浸潤(rùn)癥狀的CLL雖不常見，一旦發(fā)生預(yù)后極差，因此對(duì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)鑒別診斷，早期有效地治療是長(zhǎng)期緩解的關(guān)鍵；并應(yīng)進(jìn)一步探討CNS浸潤(rùn)的原因、探索特異的診斷方法以及有效的治療方案。

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