注射劑中不溶性微粒相關(guān)研究現(xiàn)狀及思考

摘要 目的：分析注射劑中不溶性微粒的現(xiàn)狀及控制措施，確保安全用藥。方法：分析近年有關(guān)注射劑中不溶性微粒的相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和研究文獻(xiàn)，探討各環(huán)節(jié)可行的有效防范措施。結(jié)果：通過(guò)嚴(yán)格執(zhí)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，控制注射劑生產(chǎn)、配置和使用的各個(gè)環(huán)節(jié)，推廣精密輸液器等措施，可有效防范不溶性微粒的危害。結(jié)論：加強(qiáng)用藥指導(dǎo)、提升相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范和改進(jìn)輸注器材可有效減少注射劑中不溶性微粒的危害。

關(guān)鍵詞 不溶性微粒 注射劑 預(yù)防措施

中圖分類(lèi)號(hào)：R944.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2012）21-0029-04

注射劑中的不溶性微粒是指藥品在生產(chǎn)或使用過(guò)程中經(jīng)由各種途徑產(chǎn)生或混入的微粒性雜質(zhì)，粒徑在1～50 μm、肉眼不可見(jiàn)，但因其可隨血液流動(dòng)卻不能被代謝而可能對(duì)人體造成難以發(fā)現(xiàn)和潛在的嚴(yán)重危害。20世紀(jì)30年代起研究人員開(kāi)始認(rèn)識(shí)到不溶性微粒的危害，并于60、70年代間對(duì)此開(kāi)展了大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究，隨后不溶性微?？刂票患{入注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且其檢測(cè)方法得到不斷改進(jìn)?，F(xiàn)在，有關(guān)注射劑中不溶性微粒可能對(duì)人體造成危害的觀念已為臨床廣泛接受，過(guò)敏反應(yīng)、靜脈炎、血管栓塞、微循環(huán)堵塞、動(dòng)脈硬化、熱原反應(yīng)、肉芽腫、肺栓塞等多種與不溶性微粒有關(guān)的不良反應(yīng)都會(huì)引起醫(yī)護(hù)人員的重視。本文著重分析和探討對(duì)注射劑中不溶性微粒的研究現(xiàn)狀及防控措施。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 注射劑過(guò)度輸注和不合理配伍

與其他劑型相比，起效迅速是注射劑的最大特點(diǎn)。也正因?yàn)檫@樣，注射劑給了患者“起效快”、“好藥”的印象，成為其被過(guò)度使用的重要推手。有數(shù)據(jù)顯示，2009年我國(guó)醫(yī)院共用掉104億瓶輸液，相當(dāng)于13億人每人每年輸注了8瓶輸液，遠(yuǎn)高于國(guó)際上人年均2.5～3.3瓶輸液的水平。這個(gè)數(shù)字在藥學(xué)人員的眼中尤其覺(jué)得觸目驚心。有報(bào)道稱(chēng)，發(fā)達(dá)國(guó)家注射劑的使用率僅占0.12%～5.00%，而國(guó)內(nèi)北京地區(qū)幾家三級(jí)甲等醫(yī)院的注射劑使用率達(dá)10%左右，農(nóng)村有些地方甚至75.6%的處方含有注射用藥[1]。臨床上如此普遍地使用甚至濫用注射劑的背后存在著巨大的安全隱患，其中輸液反應(yīng)是危害性最大、最令人擔(dān)憂的后果。有人分析了某醫(yī)院輸液反應(yīng)的發(fā)生原因，結(jié)果顯示注射劑中不溶性微粒超標(biāo)是第一大原因，占總研究病例的37.5%[2]。

此外，注射劑的配伍不合理除會(huì)導(dǎo)致發(fā)生化學(xué)反應(yīng)外，還可能引起pH和溶解度變化，由此產(chǎn)生大量的不溶性微粒。尤其是中藥注射劑，由于其成分復(fù)雜，故在與其他藥品配伍時(shí)容易引起渾濁、變色和沉淀等現(xiàn)象，主要原因包括配伍后pH發(fā)生了變化和稀釋對(duì)助溶劑或穩(wěn)定劑產(chǎn)生了影響，從而使藥品的溶解度改變，導(dǎo)致藥品分解或沉淀；陽(yáng)離子藥品與陰離子藥品配伍使藥物的有效成分發(fā)生變化；藥物的溶解狀態(tài)或溶膠狀態(tài)被破壞等。因此，中藥注射劑與其他藥品配伍不當(dāng)不僅無(wú)法提高療效，而且還可能使藥效降低甚至毒性增加，由此引發(fā)藥品不良反應(yīng)。

1.2 涉及注射劑中不溶性微粒的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)

注射劑中的不溶性微粒來(lái)源于其生產(chǎn)和使用過(guò)程，而目前在藥品生產(chǎn)和使用的管理方面對(duì)此兩環(huán)節(jié)均有相應(yīng)的規(guī)范和制度來(lái)保證藥品的安全。例如，生產(chǎn)過(guò)程中的GMP、《中國(guó)藥典》對(duì)注射劑的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)關(guān)于一次性輸液器的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)等都對(duì)控制不溶性微粒的危害起著重要作用。

1.2.1 注射劑中不溶性微粒檢測(cè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)注射劑中不溶性微粒的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及方法，《中國(guó)藥典》已從最初的僅通過(guò)目視法檢查澄明度發(fā)展到目前使用兩種方法檢測(cè)并限定粒徑≥10和25 μm的微粒數(shù)（表1）[3]，且其2010年版中還增加了對(duì)供生產(chǎn)注射用的無(wú)菌原料藥的微粒檢查項(xiàng)目。換言之，隨著人們對(duì)不溶性微粒造成的危害的認(rèn)識(shí)不斷深入，《中國(guó)藥典》對(duì)注射劑中微粒的控制也越來(lái)越嚴(yán)格。

不過(guò)，在《中國(guó)藥典》對(duì)注射劑中不溶性微粒檢測(cè)的規(guī)定中有兩點(diǎn)必須予于注意：

1）《中國(guó)藥典》對(duì)注射劑中微粒的控制僅限于粒徑≥10和25 μm的微粒數(shù)，對(duì)粒徑<10 μm的微粒則未作規(guī)定。

實(shí)際上，人體最小的毛細(xì)血管內(nèi)徑僅有4～7 μm，嬰、幼兒的毛細(xì)血管更細(xì)，只有粒徑在2 μm以下的微粒才可能通過(guò)腎交換被排出體外，而粒徑為2～10 μm的微粒無(wú)法被排出。微粒進(jìn)入體內(nèi)造成危害的部位一般多在肺、腦、腎、眼等處，較大的微粒會(huì)直接造成局部循環(huán)障礙、引起血管栓塞或?qū)е氯庋磕[，且有短期內(nèi)可見(jiàn)的特點(diǎn)，而粒徑為2～10 μm的微粒則可能造成潛伏性的更大危害。

已有多項(xiàng)研究表明，粒徑>10 μm的微粒只占注射劑中微粒的極小部分。崔嶸等[4]測(cè)定了36種注射劑中的不溶性微粒粒徑，發(fā)現(xiàn)粒徑1～10 μm微粒占總微粒數(shù)的98.11%，而中藥注射劑和無(wú)菌粉末中的這一比例更高。另有研究發(fā)現(xiàn)，甲硝唑無(wú)菌粉末溶解后粒徑2～5 μm微粒占總微粒數(shù)的99%左右，粒徑在10 μm以上的僅占1%不到。

2）《中國(guó)藥典》僅對(duì)注射劑成品進(jìn)行微?？刂?，而未對(duì)注射劑使用過(guò)程中的復(fù)溶（復(fù)配）及稀釋后的輸液作出相似規(guī)定。

絕大多數(shù)注射劑在使用時(shí)都需要復(fù)配或稀釋?zhuān)鴱?fù)配在操作環(huán)境、操作方法和配伍輸液等方面均與藥典對(duì)注射劑中不溶性微粒的檢測(cè)過(guò)程不同，是注射劑在使用過(guò)程中引入或形成不溶性微粒的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。有關(guān)研究表明，在輸液中添加藥物、尤其是粉針劑和中草藥制劑后會(huì)產(chǎn)生明顯數(shù)量的微粒[5]。對(duì)甲硝唑注射劑進(jìn)行的質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示，注射用甲硝唑無(wú)菌粉末復(fù)配液中的小粒徑微粒數(shù)大量增加，其原因可能包括注射用無(wú)菌粉末溶解不全、輸液pH的影響和復(fù)配過(guò)程中的不適操作等[6]。

常有注射劑成品的不溶性微粒檢測(cè)合格、但在復(fù)配后的輸液中卻微粒數(shù)大幅增加甚至超出藥典限定標(biāo)準(zhǔn)的情況[7]，尤其是中藥注射劑此類(lèi)情況的發(fā)生率更高。鑒于此，已有學(xué)者建議在藥典中增加對(duì)人體同樣有較大危害的粒徑2～10 μm微粒進(jìn)行限量控制的規(guī)定，并增加對(duì)注射劑復(fù)配后混合溶液中微粒的限定[8]。

1.2.2 輸液器的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)

輸液器是防止微粒進(jìn)入人體的重要環(huán)節(jié)，尤其是在終端過(guò)濾器出現(xiàn)后，輸液器更已成為防止微粒進(jìn)入人體的重要屏障。在國(guó)內(nèi)，協(xié)和醫(yī)院于1979年首次在輸液過(guò)程中使用終端過(guò)濾器。國(guó)內(nèi)1986年開(kāi)始生產(chǎn)一次性過(guò)濾器，目前輸液器的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)已與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)基本一致。這些標(biāo)準(zhǔn)要求，一次性輸液器中的空氣過(guò)濾器對(duì)空氣中粒徑0.5 μm以上微粒的濾過(guò)率應(yīng)不小于90%、藥液過(guò)濾器使用直徑（20±1）μm的膠乳粒子混懸液進(jìn)行濾過(guò)率試驗(yàn)的濾過(guò)率應(yīng)不小于80%。

值得探討的是，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)輸液器上的藥液過(guò)濾器的規(guī)定是否過(guò)寬？如前所述，在注射劑使用過(guò)程中的復(fù)配或稀釋環(huán)節(jié)會(huì)引入微粒且為數(shù)不少，而終端過(guò)濾器是防止這類(lèi)微粒進(jìn)入人體的最后一道屏障。注射劑復(fù)配后的輸液中的微粒粒徑絕大多數(shù)<10 μm，藥典也要求控制注射液中粒徑≥10 μm的微粒數(shù)，而藥液過(guò)濾器僅截留粒徑>20 μm的微粒，難以滿足安全輸液的需求。

目前國(guó)內(nèi)一次性輸液器的藥液過(guò)濾器孔徑多在15 μm左右。實(shí)驗(yàn)研究顯示，不同廠家生產(chǎn)的輸液器的過(guò)濾效果存在較大差異，質(zhì)量好的輸液器可使粒徑>10 μm的微粒數(shù)大大減少且同時(shí)還能減少粒徑2～5 μm的微粒數(shù)，而質(zhì)量差的輸液器對(duì)各種粒徑的微粒均無(wú)截留作用。此外，同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)的輸液器對(duì)微粒的截留效果也不盡相同[9，10]。藥監(jiān)部門(mén)對(duì)輸液器的質(zhì)量監(jiān)督檢查結(jié)果也顯示，熱原、微粒污染和藥液過(guò)濾器不符標(biāo)準(zhǔn)是一次性輸液器檢驗(yàn)不合格的主要原因。

2 防范微粒危害，保障用藥安全

2.1 強(qiáng)化合理用藥措施，減少注射劑的過(guò)度使用

世界衛(wèi)生組織、合理用藥國(guó)際網(wǎng)絡(luò)（International Network for Rational Use of Drugs， INRUD）和我國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)療服務(wù)處曾經(jīng)資助和指導(dǎo)深圳的6家醫(yī)院對(duì)注射劑及抗菌藥的使用進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果在實(shí)施干預(yù)措施之后發(fā)現(xiàn)，這6家醫(yī)院的門(mén)診注射劑使用比例明顯下降，其中呼吸內(nèi)科從33%降至12%、兒科從44%降至10%[11]。這說(shuō)明通過(guò)人為干預(yù)可以控制注射劑的過(guò)度使用，同時(shí)也為臨床解決此問(wèn)題提供了一種有效的方法和思路。

2.2 控制生產(chǎn)環(huán)節(jié)，使用合格產(chǎn)品

在藥品和輸液器材的生產(chǎn)過(guò)程中均可引入微粒，而嚴(yán)格實(shí)施GMP是減少注射劑成品中微粒數(shù)的有效措施。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)注射劑中不溶性微粒的研究均顯示，注射劑成品的檢測(cè)結(jié)果基本都符合藥典要求，但在復(fù)配后大多出現(xiàn)了微粒增多甚至超出藥典標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象。

優(yōu)質(zhì)的輸液器材可有效截留微粒，而不合格的輸液器材不僅不能減少微粒、反而會(huì)因?yàn)檩斠浩鞅?、濾膜等脫落而增加微粒數(shù)。早先有研究顯示，在一次性輸液器上安裝藥液過(guò)濾器可控制粒徑l0～25 μm的不溶性微粒數(shù)，但同時(shí)卻會(huì)增加藥液中粒徑2～5 μm的微粒數(shù)[12]。近期一項(xiàng)對(duì)一次性注射器的研究也表明，與使用醫(yī)院供應(yīng)室常規(guī)處理的玻璃注射器和針頭相比，使用規(guī)格為20 ml的一次性注射器和針頭配液中的不溶性微粒數(shù)明顯增加[13]。因此，控制一次性輸液器材的生產(chǎn)過(guò)程、給臨床提供合格的輸液產(chǎn)品對(duì)防控微粒危害至關(guān)重要。

2.3 控制藥液配置環(huán)節(jié)，安全使用注射劑

2.3.1 減少注射劑配伍

在上市的新藥注射劑中有相當(dāng)一部分的配伍研究還待完善，而不溶性微粒數(shù)的增加及其粒徑增大等是配伍不當(dāng)?shù)某Ｒ?jiàn)結(jié)果。因此，在無(wú)充分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，臨床上應(yīng)盡量減少注射劑的配伍使用、特別是應(yīng)盡量少用多組配伍藥液。

2.3.2 配置環(huán)境

在衛(wèi)生部于2002年發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》中已有明文規(guī)定：醫(yī)療機(jī)構(gòu)要根據(jù)臨床需要逐步建立全腸道外營(yíng)養(yǎng)和腫瘤化療藥物等靜脈內(nèi)用液體配制中心（室），實(shí)行集中配制和供應(yīng)。我國(guó)的第一家靜脈內(nèi)用藥物配置中心（Pharmacy Intravenous Admixture Services， PIVAS）于1999年在上海靜安區(qū)中心醫(yī)院建成，至2003年已有200多家醫(yī)院設(shè)立了PIVAS[14]。有效控制微粒污染是PIVAS的重要目標(biāo)。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，與普通治療室配制的輸液相比，由PIVAS配制的輸液中的不溶性微粒數(shù)明顯下降[15]。

2.3.3 探索新型輸注器材，改進(jìn)配置方法

“工欲善其事，必先利其器”，輸液器材對(duì)微粒的有效防范作用是不言而喻的。姜玉等[16]研究了能同時(shí)用于靜脈滴注和靜脈推注的雙接頭過(guò)濾器，通過(guò)調(diào)整藥液過(guò)濾器的位置和改善輸液器的連接結(jié)構(gòu)使之方便拆卸，用于靜脈推注時(shí)可有效過(guò)濾靜脈推注藥液中的不溶性微粒。針對(duì)反復(fù)穿刺造成的橡皮脫屑等不溶性微粒，也有醫(yī)護(hù)人員發(fā)明了一種新型溶藥器，可減少藥液配制過(guò)程中的穿刺次數(shù)，同時(shí)通過(guò)加用濾器，有效降低藥液中的不溶性微粒數(shù)，非常適用于配伍加藥較多的輸液[17]。另有一種一次性使用的配液過(guò)濾輸液器，可在藥液配入大輸液前預(yù)先濾除可見(jiàn)異物和不溶性微粒、有效減少配液過(guò)程中引入的污染、防止污染物進(jìn)入藥液并長(zhǎng)時(shí)間作用而形成輸液器終端過(guò)濾器無(wú)法濾除的有害物質(zhì)[18]。對(duì)這些革新與發(fā)明，醫(yī)療管理機(jī)構(gòu)應(yīng)該予以支持和鼓勵(lì)，促進(jìn)發(fā)明者與醫(yī)療器材生產(chǎn)廠家聯(lián)合研發(fā)，探討其推廣的可行性，使之能為安全用藥服務(wù)。

2.4 控制輸液環(huán)節(jié)，嘗試推廣精密過(guò)濾輸液器

有效的輸液終端過(guò)濾裝置是防止不溶性微粒進(jìn)入人體的最可靠手段。目前，普通的一次性輸液器的過(guò)濾精度尚不理想，其過(guò)濾介質(zhì)的孔徑一般在15 μm左右，對(duì)粒徑6～10 μm的微粒幾乎沒(méi)有截留作用，而精密藥液過(guò)濾器對(duì)總不溶性微粒的截留率可達(dá)91.01～99.97%[4]。2001年國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢疫檢驗(yàn)總局發(fā)布的精密輸液器的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求，終端過(guò)濾介質(zhì)的孔徑不得超過(guò)5 μm。目前市售的精密輸液器根據(jù)藥液過(guò)濾器的孔徑有5、3、2、1.2和0.2 μm等規(guī)格，不同規(guī)格的精密輸液器均可截留粒徑>5 μm的微粒，從而達(dá)到安全輸液的目的[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，在使用普通的一次性輸液器靜脈輸注前列腺素E1和二磷酸果糖的90例患者中，74例表現(xiàn)出穿刺靜脈的劇烈疼痛、58例可見(jiàn)沿靜脈走向的紅色條紋、18例靜脈變硬并呈條索狀；改用精密過(guò)濾輸液器輸注后，90例患者均訴靜脈疼痛減輕、至少能耐受，同時(shí)紅色條紋減少或消失[20]。此外，在同時(shí)觀察的使用精密輸液器輸注患者中未發(fā)生輸液反應(yīng)，接受靜脈輸注前列腺素E1和二磷酸果糖患者均未訴有不能耐受的疼痛、也未出現(xiàn)靜脈硬化現(xiàn)象。

2006年發(fā)布的美國(guó)《輸液治療護(hù)理實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)》建議：輸注非脂類(lèi)液體時(shí)，應(yīng)使用孔徑0.2 μm空隙過(guò)濾膜的過(guò)濾器，以截留細(xì)菌及微粒并消除液體中的氣泡；輸注脂類(lèi)或全營(yíng)養(yǎng)液時(shí)，應(yīng)使用孔徑1.2 μm空隙過(guò)濾膜的過(guò)濾器，以去除微粒并消除液體中的氣泡。但在國(guó)內(nèi)，《中國(guó)藥典》僅對(duì)極少數(shù)藥品（如蘭索拉唑）規(guī)定必須使用孔徑1.2 μm的精密輸液器進(jìn)行輸注。

目前推廣精密輸液器尚有一定難度，主要原因可能有以下幾點(diǎn)：①精密輸液器的價(jià)格一般為普通輸液器的1～3倍；②絕大多數(shù)地區(qū)尚未將其納入醫(yī)保；③使用中存在一定問(wèn)題如常會(huì)出現(xiàn)滴注不暢，操作也較普通輸液器略復(fù)雜。不過(guò)，對(duì)某些特定患者群體如兒童、老年人、癌癥、心血管病和需長(zhǎng)期輸液患者等以及輸注某些特定注射劑如中藥注射劑、粉針劑、氯化鉀、果糖、甘露醇、脂肪乳和化療藥物等時(shí)，還是應(yīng)該嘗試推廣使用精密輸液器，以期最大程度地降低不溶性微粒帶來(lái)的危害。

3 結(jié)語(yǔ)

目前，臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)不溶性微粒的危害已有共識(shí)，但多數(shù)患者因缺乏醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)而認(rèn)識(shí)不到注射劑存在的安全隱患，只圖其“起效快”，常主動(dòng)要求醫(yī)生給予“掛水”治療。同時(shí)，因?yàn)獒t(yī)患關(guān)系、藥品價(jià)格等因素，很多醫(yī)生、尤其是基層醫(yī)生也傾向于為患者提供“更好、更快”的治療方式。因此，有必要加強(qiáng)對(duì)患者和醫(yī)生的用藥安全教育，從多個(gè)渠道如社區(qū)醫(yī)療宣傳、門(mén)（急）診用藥宣傳和專(zhuān)科用藥指導(dǎo)等讓患者認(rèn)識(shí)到微粒的危害、增強(qiáng)安全用藥意識(shí)，由此降低注射劑的使用率、最大程度地減少微粒危害。

有關(guān)控制和防范微粒進(jìn)入人體的措施和技術(shù)也有待進(jìn)一步提高?，F(xiàn)行的對(duì)藥品及輸液器材的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)在防范微粒危害方面發(fā)揮了重要作用，但在檢測(cè)方法、濾材的材質(zhì)等方面仍有改進(jìn)的必要。這就要求藥學(xué)技術(shù)人員與臨床醫(yī)護(hù)人員共同努力，加強(qiáng)防范不溶性微粒進(jìn)入人體造成危害的措施，從而確?；颊叩挠盟幇踩?。

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（收稿日期：2012-06-14）