促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑在子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕治療中的應(yīng)用

摘要 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）為治療子宮內(nèi)膜異位癥（EM）的常用藥物之一。GnRH-a聯(lián)合手術(shù)使用可改善免疫功能、提高子宮內(nèi)膜的容受性，進(jìn)而提高受孕率。GnRH-a在輔助生殖技術(shù)中也有廣泛的應(yīng)用，除能改善EM癥狀外，還可用于激發(fā)卵泡的最后成熟。GnRH-a使用3～6個(gè)月后要進(jìn)行反添加治療。使用GnRH-a可能有過(guò)敏反應(yīng)，但未見(jiàn)有對(duì)妊娠的不良反應(yīng)報(bào)道。

關(guān)鍵詞 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑 子宮內(nèi)膜異位癥 不孕癥

中圖分類號(hào)：R977.12； R711.71 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2012）21-0009-03

子宮內(nèi)膜異位癥（EM）是指具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜樣組織出現(xiàn)在子宮腔以外的其它部位，屬雌激素依賴性疾病，發(fā)病率為5%～10%[1]。EM共同的組織特點(diǎn)是異位組織內(nèi)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)和出血，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、月經(jīng)失調(diào)和不孕。

據(jù)報(bào)道，30%～40%的不孕婦女合并有EM，發(fā)病率為生育功能正常婦女的6～8倍[2，3]。EM引起不孕的機(jī)制尚不完全明確，大致有以下幾種原因[4，5]：①改變了盆腔的微環(huán)境，從而影響到卵泡的發(fā)育和卵子的質(zhì)量；②使輸卵管扭曲變形，不利于卵子和受精卵的運(yùn)輸；③免疫功能異常，不利于精子與卵子結(jié)合、不利于受精卵著床；④影響卵巢功能，引起黃體功能不足。

對(duì)EM合并不孕的治療有藥物治療、手術(shù)治療、藥物和手術(shù)聯(lián)合治療，治療目的為：①減輕疼痛；②提高妊娠率；③盡可能延長(zhǎng)到復(fù)發(fā)時(shí)間[6]。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）是最有效的治療藥物，現(xiàn)對(duì)其分子結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、用法和不良反應(yīng)作一簡(jiǎn)介。

1 分子結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

天然促性腺激素釋放激素（GnRH）是下丘腦肽能神經(jīng)元分泌的十肽激素，會(huì)通過(guò)垂體門(mén)脈系統(tǒng)以70～90 min/次的脈沖方式釋放，刺激垂體前葉細(xì)胞合成卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）。GnRH的結(jié)構(gòu)類似物包括GnRH-a和GnRH拮抗劑（GnRH-ant）[7]。GnRH-a由去除GnRH結(jié)構(gòu)末端的氨基酸并將6位上的氨基酸置換為D-氨基酸所得，這種結(jié)構(gòu)變化可大大增強(qiáng)GnRH-a與GnRH受體的結(jié)合且減少其代謝。GnRH-a用藥初期會(huì)增加LH和FSH的分泌，持續(xù)用藥后則因受體耗竭而能使LH和FSH的分泌減少，抑制卵巢功能、甚至達(dá)到去勢(shì)水平[8]。

2 用法

2.1 聯(lián)合手術(shù)治療

GnRH-a一般多與手術(shù)聯(lián)合使用，其中聯(lián)合腹腔鏡治療是中到重度EM合并不孕患者的一線治療方法[9，10]。術(shù)前使用GnRH-a治療可減少血管化、感染和種植面積，使異位病灶萎縮，由此減少手術(shù)創(chuàng)傷并使手術(shù)更易、更快，從而有利于徹底清除病灶和減少術(shù)后黏連[11]。對(duì)輕到中度EM患者，術(shù)后使用GnRH-a也能獲得很好的效果。Guan等[12]將102例經(jīng)腹腔鏡治療的輕到中度EM患者分成兩組，分別使用GnRH-a和安慰劑治療并隨訪24個(gè)月。結(jié)果顯示，GnRH-a組的妊娠率為78%、對(duì)照組為55%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；自然流產(chǎn)率無(wú)明顯差異，分別為19%和13%。

Guo等[13]在B超監(jiān)測(cè)下施行卵巢巧克力囊腫穿刺并使用長(zhǎng)效GnRH-a治療、然后再進(jìn)行體外授精-胚胎移植（IVF-ET），結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種治療方法與對(duì)照組相比具有更高的得卵率、更高的胚胎質(zhì)量評(píng)分、更高的移植率和臨床妊娠率。

2.2 在人類輔助生殖技術(shù)（ART）中的應(yīng)用

EM相關(guān)不孕是體外授精（IVF）的指征之一。EM患者較輸卵管因素不孕患者的受精率、胚胎種植率和妊娠率明顯更低。為提高實(shí)施ART的EM合并不孕患者的臨床妊娠率，常在實(shí)施IVF前治療EM。Sallam等[14]對(duì)在實(shí)施IVF前給予GnRH-a治療的臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)臨床妊娠率明顯高于對(duì)照組（OR=4.28；95% CI，2.00～9.15），臨床出生率亦明顯高于對(duì)照組（OR=9.19；95% CI，1.08～78.22）。

另有研究報(bào)道稱，GnRH-a還可替代人絨毛膜促性腺激素（HCG）激發(fā)卵泡的最后成熟[15]。Griffin等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與單用GnRH-a相比，使用GnRH-a聯(lián)合低劑量HCG治療能提高妊娠率和臨床出生率，同時(shí)不會(huì)增加卵巢過(guò)度刺激綜合征的產(chǎn)生。

3 提高妊娠率的機(jī)制

EM患者的免疫功能異常，腹腔液和卵泡液中B淋巴細(xì)胞、單核-吞噬細(xì)胞比重的升高會(huì)改變腹腔和卵泡微環(huán)境，使得巨噬細(xì)胞在與抗原物質(zhì)相遇時(shí)吞噬功能加強(qiáng)，對(duì)卵母細(xì)胞和胚胎有直接細(xì)胞毒作用。此外，各種細(xì)胞因子，包括白介素（IL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等在EM患者腹腔液中的水平增加，對(duì)卵子及胚胎也有毒性作用[17]。GnRH-a不僅有下調(diào)促性腺激素的作用，還具有免疫抑制效應(yīng)，能使EM患者體內(nèi)的自然殺傷細(xì)胞活性及數(shù)量、與EM相關(guān)的自身抗體水平和腹腔液中增高的IL-1、TNF-α和VEGF水平均顯著降低[18]。據(jù)報(bào)道，TNF-α或雌激素能明顯促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)IL-8，而GnRH-a能抑制TNF-α和雌激素的這種效應(yīng)[19]。

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜允許胚胎定位、黏附和侵入，從而使胚胎著床的狀態(tài)。白血病抑制因子（LIF）和整合素ανβ3被公認(rèn)是子宮內(nèi)膜著床窗口期標(biāo)志物的代表。多項(xiàng)研究證實(shí)，EM患者接受GnRH-a治療后的在位內(nèi)膜整合素ανβ3的表達(dá)增加、胚胎種植率提高[20，21]，表明GnRH-a能提高子宮內(nèi)膜的容受性。GnRH-a還能抑制一氧化氮（NO）合成酶的活性，由此維持子宮內(nèi)膜血管的正常通透性、減少子宮的異常出血和提高精子活力，對(duì)卵泡和胚胎具有保護(hù)作用。因此，GnRH-a可以通過(guò)抑制子宮分泌NO來(lái)提高EM患者的生育能力[22]。

4 不良反應(yīng)

使用GnRH-a治療能產(chǎn)生藥物性卵巢切除作用、由此導(dǎo)致雌激素水平低下，故患者會(huì)出現(xiàn)更年期綜合征樣癥狀，如潮熱、多汗、陰道干澀和骨質(zhì)丟失[23]。臨床上可采用反添加療法來(lái)減少這種不良反應(yīng)，一般是在使用GnRH-a治療3～6個(gè)月后加用低劑量雌激素。

GnRH-a的過(guò)敏反應(yīng)非常罕見(jiàn)。不過(guò)，一旦發(fā)生可能會(huì)危及生命。Annemarie等[24]報(bào)道了1例亮丙瑞林所致過(guò)敏病例的情況。該患者于2002年因左側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫而接受了腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后使用孕激素治療，2005年因有生育要求停用孕激素，3年后自然妊娠，產(chǎn)后4個(gè)月恢復(fù)月經(jīng)來(lái)潮，但出現(xiàn)進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、便秘和慢性盆腔痛。使用避孕藥治療無(wú)效，故改用GnRH-a亮丙瑞林治療。首次注射后患者出現(xiàn)腹部酸痛；第2次用藥后2 h，患者出現(xiàn)頭暈、眼花、視力模糊和抽搐等癥狀，前后共持續(xù)了5 h。

GnRH-a對(duì)妊娠是否有影響的報(bào)道極少。Fatima等[25]對(duì)在孕早期不知情的情況下使用了GnRH-a治療的4例患者及孩兒進(jìn)行了密切隨訪。3例是在使用長(zhǎng)效GnRH-a后5～8周發(fā)現(xiàn)妊娠的，1例是在注射短效GnRH-a后26 d發(fā)現(xiàn)懷孕的。4例患者中1例在妊娠14周時(shí)自然流產(chǎn)；3例足月分娩，未發(fā)現(xiàn)新生兒有任何合并癥及先天性畸形，對(duì)小孩出生后的生理和身心發(fā)育的定期評(píng)估也均未發(fā)現(xiàn)異常。

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（收稿日期：2012-10-09）