口服固體制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中防止交叉污染及混淆的探討

摘 要 本文通過(guò)對(duì)廠房設(shè)施、設(shè)備、管理制度、人員培訓(xùn)等方面進(jìn)行研究探討，以防止口服固體制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的交叉污染以及混淆。

關(guān)鍵詞 口服固體制劑 防止 交叉污染 混淆

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ460 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2012）23-0048-03

Study on prevention of cross-contamination and confusion of oral solid dosage forms

WANG Yan1，2

（1.School of Pharmacy， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200240， China；

2. Shanghai Zhaohui Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201908， China ）

ABSTRACT In order to prevent cross-contamination and confusion of solid dosage forms， several points about plant facilities， equipment， management documents， personnel training， etc. are introduced in this paper.

KEY WORDS oral solid dosage forms； prevent； cross-contamination； confusion

我國(guó)新版藥品GMP于2011年頒布，新版藥品GMP的核心在于最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品[1]。交叉污染是指不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染[1]?；煜礊榛祀s，是指因車(chē)間平面布局不當(dāng)及管理不嚴(yán)，造成不合格的原料、中間體及半成品誤作合格品繼續(xù)加工、包裝出廠，或生產(chǎn)中遺漏任何生產(chǎn)程序或控制步驟[2]。對(duì)于口服固體制劑，大部分企業(yè)為多品種共線生產(chǎn)，由于劑型生產(chǎn)過(guò)程的特殊性，產(chǎn)塵量大，且多數(shù)產(chǎn)品外觀相類(lèi)似，產(chǎn)生交叉污染及混淆的風(fēng)險(xiǎn)大。國(guó)際人用藥品注冊(cè)和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議（簡(jiǎn)稱(chēng)ICH）組織于2005年11月發(fā)布了Q9指南（ICH Q9）[3]，即質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，通過(guò)查找出潛在的風(fēng)險(xiǎn)后防止或降低風(fēng)險(xiǎn)。本文從口服固體制劑產(chǎn)生交叉污染及混淆的潛在風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)出發(fā)，對(duì)廠房設(shè)施、設(shè)備、管理制度、人員培訓(xùn)等方面進(jìn)行了研究探討，找到防止口服固體制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中交叉污染以及混淆的措施，提高口服固體制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。

1 廠房、設(shè)施設(shè)備的有效保障

1.1 粉塵擴(kuò)散控制措施

固體制劑生產(chǎn)過(guò)程如粉碎過(guò)篩、壓片、膠囊充填等工序產(chǎn)塵量大，為防止產(chǎn)塵房間的粉塵擴(kuò)散到其他區(qū)域，可以采取如下措施：①生產(chǎn)中有粉塵飛揚(yáng)的工序，與其他操作室之間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓[4]，有壓差監(jiān)控；②產(chǎn)塵房間或產(chǎn)塵點(diǎn)設(shè)置除塵設(shè)施；③凈化區(qū)域內(nèi)粉塵較大房間盡量增加新風(fēng)比，增加換氣次數(shù)[2]；④壓片、膠囊填充、整粒等產(chǎn)塵房間采用直排；⑤在原輔料稱(chēng)量過(guò)程中存在物料暴露的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮原輔料的稱(chēng)量設(shè)置專(zhuān)用稱(chēng)量罩。

1.2 生產(chǎn)區(qū)域合理布局

生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)該根據(jù)功能有效劃分，潔凈區(qū)域可設(shè)置為人員凈化區(qū)域、原輔料前處理區(qū)、制粒干燥區(qū)、總混區(qū)、中間貯存區(qū)、壓片膠囊充填區(qū)、內(nèi)包裝區(qū)；并盡量將粉碎過(guò)篩與制粒干燥、總混間距離縮短，防止物流運(yùn)輸路線過(guò)長(zhǎng)易產(chǎn)生粉塵交叉污染及混淆；人物流出入口分開(kāi)設(shè)置；原輔料和包裝材料入口分開(kāi)設(shè)置[2]；各功能間的大小也應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)量進(jìn)行合理布局。例如，中間貯存間極有可能在同一時(shí)間存放不同物料，且不同物料還會(huì)有不同狀態(tài)，為了有效管理，防止物料的差錯(cuò)，中間貯存間面積盡可能大，以便于進(jìn)行有效地物理隔斷，防止軟隔斷易出現(xiàn)的混淆。

1.3 設(shè)備設(shè)施的合理選擇與使用

設(shè)備的選材設(shè)計(jì)安裝應(yīng)符合生產(chǎn)需求，易清潔、消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作、維修、保養(yǎng)[5]。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)[6]，對(duì)于難清潔的部件實(shí)行專(zhuān)產(chǎn)品專(zhuān)用，專(zhuān)用部件設(shè)有不同編號(hào)，生產(chǎn)前雙人核對(duì)。當(dāng)然，也可選擇密閉性能好、自帶粉塵捕集裝置的設(shè)備，如沸騰制粒機(jī)、沸騰干燥機(jī)等；固體單元操作之間的移動(dòng)可以通過(guò)衛(wèi)生級(jí)的中間散裝容器（IBC）來(lái)實(shí)現(xiàn)[7]。

2 各項(xiàng)管理制度及操作規(guī)程的細(xì)化

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素，各項(xiàng)管理制度及操作規(guī)程是實(shí)施GMP的關(guān)鍵操作依據(jù)，因此，應(yīng)將防止產(chǎn)品交叉污染及混淆的各項(xiàng)措施及細(xì)節(jié)在文件中予以體現(xiàn)，使每個(gè)相關(guān)人員都清楚地知道各項(xiàng)正確操作。現(xiàn)以配料（預(yù)處理）工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程為例，介紹對(duì)于防止交叉污染及混淆的措施：配料標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程必須明確不得同一時(shí)間配制不同制劑品種及批號(hào)的原輔料；而在粉碎過(guò)篩、分裝過(guò)程，由于產(chǎn)塵量大，需要寫(xiě)明在一種物料的處理過(guò)程中，其他物料不應(yīng)在同一區(qū)域，待一個(gè)物料處理完對(duì)物料袋或物料桶進(jìn)行清理，去除粉塵移到暫存間后，再對(duì)另一個(gè)物料進(jìn)行處理；另外，一次配料結(jié)束往往會(huì)有多余物料，若這些物料退回倉(cāng)庫(kù)，應(yīng)充分考慮到物料暴露過(guò)程可能被活性成分污染的風(fēng)險(xiǎn)，退回時(shí)，應(yīng)該在產(chǎn)品包裝上標(biāo)注何制劑產(chǎn)品專(zhuān)用；在配好料送至制粒間的過(guò)程中，應(yīng)將轉(zhuǎn)運(yùn)物料所用的容器的外表面擦拭干凈，并在每一物料最小包裝及容器外設(shè)有標(biāo)簽，寫(xiě)明物料名稱(chēng)、規(guī)格、批號(hào)、重量、日期等信息，以便于制粒崗位人員的核對(duì)。

3 清潔驗(yàn)證的有效實(shí)施

藥品生產(chǎn)過(guò)程中，設(shè)備清潔方法不合理，會(huì)使后續(xù)生產(chǎn)的品種受到前批次產(chǎn)品的污染，從而影響藥品的質(zhì)量，甚至帶來(lái)毒副作用[8]。而清潔驗(yàn)證就是通過(guò)科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按規(guī)定方法清潔后的設(shè)備，能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)[9]。當(dāng)然，隨著新版藥品GMP的推進(jìn)及深入，在現(xiàn)有清潔驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，另外還需考慮幾點(diǎn)。

3.1 科學(xué)有效地確定殘留限度

如何在驗(yàn)證過(guò)程中確立被清洗組份允許的殘留限量，對(duì)于合理評(píng)價(jià)清潔SOP，確保設(shè)備的清潔效果，防止制劑生產(chǎn)過(guò)程中的交叉污染十分關(guān)鍵[8]。我們以前對(duì)于確定殘留限度指標(biāo)通常有三大原則：最低日治療劑量的0.001；殘留物濃度限度10 mg/kg；不得有可見(jiàn)的殘留物，但忽視了活性成分的毒性?，F(xiàn)《藥品GMP指南》中明確對(duì)于制劑產(chǎn)品的活性成分殘留水平的接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)前一產(chǎn)品的藥理活性、毒性以及其他的潛在污染因素確定，常用的方法有：一般標(biāo)準(zhǔn)、基于日治療量的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)、基于毒性數(shù)據(jù)的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)[10]，為了確認(rèn)殘留限度的科學(xué)有效，最大限度地防止交叉污染，可以對(duì)三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算評(píng)估后選擇最嚴(yán)格的限度。

3.2 確認(rèn)清潔有效期

容器具、設(shè)備等的清潔效果與清潔周期均需經(jīng)驗(yàn)證后確定[11]，應(yīng)考察設(shè)備最后一次使用與清潔之間的最大時(shí)間間隔及設(shè)備清潔后至下一次使用的最大時(shí)間間隔[10]。

3.3 考慮除直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備以外部位的清潔驗(yàn)證

以往我們通常僅對(duì)直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔后的驗(yàn)證，由于目前大多數(shù)企業(yè)采用非密閉設(shè)備生產(chǎn)，難免在產(chǎn)塵操作區(qū)的地面、墻壁、回風(fēng)口等處積塵，故需對(duì)其進(jìn)行清潔周期及效果的評(píng)估，以免產(chǎn)生交叉污染。

4 人員的有效培訓(xùn)

人是GMP實(shí)施過(guò)程中的一個(gè)重要因素，其一切活動(dòng)都決定著產(chǎn)品的質(zhì)量。而人又恰恰是潔凈室最大的污染源[6]，所以對(duì)于進(jìn)入潔凈區(qū)的人員必須進(jìn)行衛(wèi)生學(xué)的培訓(xùn)，使員工養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣和行為規(guī)范。例如，在生產(chǎn)中不離崗、不串崗、防止把自身的污染帶到其他作業(yè)場(chǎng)所[4]而造成藥品之間的交叉污染。當(dāng)然，為了評(píng)估培訓(xùn)的有效性，在人員正式上崗前，口試、筆試或現(xiàn)場(chǎng)實(shí)物操作必須考核合格。在上崗后，還須定期不斷地對(duì)其抽查復(fù)試，評(píng)估效果，避免人員風(fēng)險(xiǎn)。

5 小結(jié)

綜上所述，通過(guò)對(duì)廠房、設(shè)施設(shè)備的有效保障；各項(xiàng)管理制度及操作規(guī)程的細(xì)化；清潔驗(yàn)證的有效實(shí)施；人員的有效培訓(xùn)來(lái)防止口服固體制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的交叉污染及混淆。當(dāng)然，我們也需要各個(gè)生產(chǎn)工序的管理者及生產(chǎn)人員去分析、查找出交叉污染及混淆風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，在知道什么過(guò)程存在哪些風(fēng)險(xiǎn)后，才能最大程度地防止產(chǎn)生藥品交叉污染及混淆的可能性。

參考文獻(xiàn)

[1] 佚名. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號(hào)）[EB/OL]. （2011-01-17）[2012-08-28]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/58500.html.

[2] 周瑾. 淺談口服固體制劑老廠房改造[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)， 2003， 24（6）： 6-9.

[3] None. Quality Risk Management（Q9）[EB/OL]. [2012-08-28]. http：//www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q9/Step4/Q9_Guideline.pdf.

[4] 楊工昶. 中藥口服固體制劑微生物污染防范措施[J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥， 2000， 11（2）： 120-121.

[5] 胡燕芹. 藏藥口服固體制劑產(chǎn)品在GMP生產(chǎn)過(guò)程中的控制經(jīng)驗(yàn)[J]. 中國(guó)民族民間醫(yī)藥， 2012， 21（12）： 3.

[6] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心. 藥品GMP指南口服固體制劑[M]. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社， 2011： 199-207.

[7] 史磊. 口服膠囊潔凈工藝廠房的概念設(shè)計(jì)[J]. 山西建筑， 2011， 37（31）： 16-18.

[8] 朱富根. 設(shè)備清洗方法驗(yàn)證中殘留限量的確定[J]. 中國(guó)藥師， 2009， 12（7）： 983-984.

[9] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司、藥品認(rèn)證管理中心. 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南[M]. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社， 2003： 191.

[10] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心. 藥品GMP指南質(zhì)量管理體系[M]. 北京： 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社， 2011： 110-117.

[11] 侴海英， 肖麗娟， 李懿璽. 固體制劑容器具清潔周期的驗(yàn)證[J]. 黑龍江醫(yī)藥， 2006， 19（1）： 59-60.

（收稿日期：2012-07-31）