胰島素強化降糖聯(lián)合硫辛酸治療2型糖尿病頸動脈硬化的臨床觀察

劉莉 孫殿靜 榮義華 耿建林

·論著·

胰島素強化降糖聯(lián)合硫辛酸治療2型糖尿病頸動脈硬化的臨床觀察

劉莉 孫殿靜 榮義華 耿建林

目的觀察α-硫辛酸對胰島素強化治療后的2型糖尿病合并頸動脈硬化患者超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、內(nèi)皮素(ET-1)及一氧化氮(NO)水平的變化，探討胰島素強化治療及α-硫辛酸的抗炎作用及對血管內(nèi)皮功能的影響。方法患者64例隨機分為對照組30例和治療組34例，均給予胰島素強化降糖7～11 d，所有患者胰島素治療前后均檢測血糖、血脂、hs-CRP、ET-1、NO水平并進行比較。之后2組患者分別給予維生素C和α-硫辛酸靜滴治療共14 d，再次觀察2組治療后血糖、血脂、hs-CRP、ET-1、NO水平的變化。結(jié)果經(jīng)胰島素強化治療后，2組患者血糖水平均明顯下降(P＜0.05)，ET-1、NO水平較治療前無明顯變化(P＞0.05)，hs-CRP水平較強化治療前下降(P＜0.05)。治療組經(jīng)α硫辛酸治療后ET-1水平下降(P＜0.05)，NO水平升高(P＜0.01)，hs-CRP進一步下降(P＜0.01)。對照組維生素C治療前后hs-CRP、ET-1、NO的變化差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)論對2型糖尿病合并頸動脈硬化的患者胰島素短期強化治療有一定的抗炎作用，但不能改善血管內(nèi)皮細胞的功能;α-硫辛酸同時具有抗炎及改善血管內(nèi)皮細胞的作用。

糖尿病，2型;胰島素;α-硫辛酸;頸動脈硬化;超敏C-反應蛋白;內(nèi)皮素;一氧化氮

糖尿病大血管病變是2型糖尿病主要的致死、致殘因素之一，持續(xù)高血糖、胰島素抵抗、氧化應激、炎癥及內(nèi)皮細胞的損傷是糖尿病大血管病變的發(fā)病基礎(chǔ)。短期胰島素強化治療可明顯改善高糖的毒性作用和胰島素抵抗，而作為高效抗氧化劑的硫辛酸，其改善氧化應激的作用是公認的，尤其在糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變方面的作用［1］。選取2型糖尿病合并頸動脈硬化的患者，觀察短期胰島素強化降糖聯(lián)合硫辛酸治療對2型糖尿病頸動脈硬化患者的抗炎作用及對血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科2010年1月至12月住院的的2型糖尿病患者64例，經(jīng)血管超聲證實均合并頸動脈硬化。糖尿病的診斷標準根據(jù)1999年WHO推薦的糖尿病診斷標準，頸動脈硬化標準采用多普勒超聲檢查，符合以下任一項:(1)頸動脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)＞1.0 mm;(2)單發(fā)、多發(fā)或彌漫性斑塊; (3)管腔狹窄或閉塞。排除標準:肝腎功能不全、感染、心功能不全、糖尿病急性并發(fā)癥?；颊唠S機分為對照組和治療組，對照組30例，男16例，女14例;治療組34例，男18例，女16例，2組患者在年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體重指數(shù)(BMI)方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較 ±s

表1 2組一般資料比較 ±s

組別 年齡(歲) 病程(年) BMI(kg/m2) HbA1c(%)對照組(n=30)64±7 10±6 24.8±2.8 8.2±2.2治療組(n=34)62±6 11±6 24.2±2.6 8.0±2.3

1.2 方法

1.2.1 2組患者均糖尿病飲食，并給予皮下注射胰島素或胰島素泵強化治療，用血糖儀監(jiān)測空腹、三餐后、睡前血糖，目標值空腹血糖＜7 mmol/L，餐后2 h血糖＜10 mmol/L，治療時間7～12 d。胰島素強化治療前后檢測空腹血糖、餐后2 h血糖、血清超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、內(nèi)皮素(ET-1)及一氧化氮(NO)水平。治療期間均不應用降脂、擴血管、抗凝、抗血小板聚集等藥物。

1.2.2 經(jīng)胰島素強化治療后對照組給予維生素C 500 mg，靜脈滴注，1次/d，共14 d;治療組給予α-硫辛酸注射液600 mg，靜脈滴注，1次/d，共 14 d。2組治療前后檢測空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hBG)，總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)，hs-CRP、內(nèi)皮素(ET-1)及一氧化氮(NO)水平。用日立7600全自動生化儀檢測生化指標，免疫比濁法測定hs-CRP(正常值范圍0～3.00 mg/L)，放射免疫法檢測ET-1水平，硝酸還原酶法檢測NO水平。超聲儀型號PHLIPS iE33，頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度為頸總動脈內(nèi)膜-管腔界面至中膜-外膜界面的距離，平均頸總動脈內(nèi)膜中膜厚度為兩側(cè)頸總動脈最大內(nèi)膜中膜厚度平均值。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以ˉx±s表示，患者FBG、2 hBG、血脂、ET-1、NO水平屬正態(tài)分布，采用t檢驗，hs-CRP采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血糖、hs-CRP、ET-1、NO比較 2組經(jīng)過胰島素強化治療后，F(xiàn)BG、2 hBG水平明顯降低(P＜0.05或＜0.01);hs-CRP水平降低(P＜0.05);ET-1、NO水平差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

3 討論

糖尿病大血管病變是糖尿病常見的并發(fā)癥，動脈粥樣硬化(AS)是常見大血管病變的共同病理基礎(chǔ)，糖尿病大血管病變的形成高血糖并不是唯一因素，多數(shù)學者認為大血管病變的形成是各種損傷因子致動脈壁內(nèi)皮功能障礙后產(chǎn)生的過度炎性反應［2］，許多研究表明氧化應激在 AS發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［3，4］。血管內(nèi)皮功能損傷認為是AS的始動環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮細胞通過分泌多種血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血管緊張度、血液流變學以及細胞對血管壁的黏附。氧化應激時，由于血管內(nèi)皮舒張因子NO的生物活性減弱或喪失及縮血管物質(zhì)ET-1、血管緊張素Ⅱ(Ang II)的過量生成導致內(nèi)皮依賴的血管松弛功能異常。頸動脈是大血管病變的好發(fā)部位，頸動脈粥樣硬化是反映冠狀動脈和全身動脈粥樣硬化的窗口。有效的抗炎和抗氧化應激及內(nèi)皮保護可阻止AS的發(fā)生和發(fā)展，為此我們選取2型糖尿病合并頸動脈硬化患者，觀察胰島素強化治療聯(lián)合a-硫辛酸的抗炎作用及對血管內(nèi)皮功能的影響。

AS是一種典型的慢性炎性反應，炎性因子hs-CRP的升高直接反映了血管內(nèi)皮炎性狀態(tài)，是糖尿病合并大血管病變的敏感指標。通過hs-CRP的變化可以間接反映血管炎性狀態(tài)的變化。本研究發(fā)現(xiàn)胰島素強化治療后hs-CRP的水平下降，可改善炎性反應。胰島素強化治療一方面通過降血糖明顯改善糖毒性，另外胰島素具有直接的抗炎作用，這種作用是通過抑制NF-KB的活性完成的，NF-KB能誘導IL-6、TNF-α、CRP等的基因轉(zhuǎn)錄與表達促進炎性反應。應用硫辛酸治療后CRP進一步降低，與維生素C組相比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，提示硫辛酸也可明顯抑制炎性反應，研究證實硫辛酸可使細胞黏附分子、細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1的表達下調(diào)，減少內(nèi)皮細胞因子生成，抑制炎性反應，緩解內(nèi)皮功能紊亂［5］。

在胰島素抵抗(IR)及高血糖等病理狀態(tài)下，多種致動脈硬化的危險因素包括氧化應激導致血管內(nèi)皮細胞功能及結(jié)構(gòu)改變，血管內(nèi)皮所維持的血管活性因子之間的平衡被打破，血管內(nèi)皮喪失其血管保護作用。本研究顯示通過短期胰島素強化治療，NO和ET-1的變化沒有統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。血管內(nèi)皮是胰島素作用的重要器官，胰島素在血管內(nèi)皮NO的產(chǎn)生中起著重要作用，幫助血管內(nèi)皮維持正常的功能。從動物的內(nèi)皮細胞體外培養(yǎng)觀察［6］，從生理性低濃度到高濃度胰島素刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO;高濃度的胰島素同樣增加內(nèi)皮細胞分泌ET-1和及其mRNA水平，呈濃度依賴性。短期胰島素強化治療消除了葡萄糖的毒性作用，雖然胰島素能增加NO和ET-1的分泌，但血糖濃度下降卻降低了NO和ET-1的分泌。以上可能是短期胰島素治療對血管內(nèi)皮功能改善不明顯的原因。而強化降糖后應用為期2周的硫辛酸治療，與對照維生素C組相比明顯增加了NO水平，減少了ET-1的濃度。硫辛酸是高效抗氧化劑，其抗氧化作用是維生素C的400倍，而且兼具水溶性及脂溶性的特征，所以可以同時在水溶性或非水溶性環(huán)境中發(fā)揮抗氧化作用。硫辛酸增加NO的生成可能是通過內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表達，增加NO的生成起到改善血管功能的作用［7］。而對過量的 ET-1的清除研究證實是通過阻止 ET-1mRNA的過量表達，增加eNOS的表達而實現(xiàn)的［8］。

綜上所述，糖尿病合并頸動脈粥樣硬化的患者中氧化應激誘發(fā)的血管內(nèi)皮炎性是發(fā)病機制中非常重要的一環(huán)，胰島素強化治療可在一定程度上抑制炎性反應，但對內(nèi)皮細胞的保護作用不明顯，而硫辛酸可以通過抗炎、抑制內(nèi)皮細胞凋亡、改善氧化應激等多個途徑保護內(nèi)皮細胞功能，有效控制糖尿病大血管病變的發(fā)生和發(fā)展。

1 張艷紅，王立，楊傳.老年2型糖尿病患者血清抵抗素水平與胰島素抵抗的相關(guān)性研究.疑難病雜志，2011，10:342-344.

2 Ross R.Atheresclerasis-an inflammatory disease.N Engl J Med，1999，340:115-126.

3 Antelava N，Pachkooria K，Kezeli T，et al.Major pathogenic links of atherescleresis.Georgian Med News，2005，128:72-79.

4 Yokoyama M.Oxidative stress and atherosclerosis.Curr Opin Pharmacol，2004，4:110-115.

5 Zhang WJ，Bird KE，McMillen TS，et al.Dietary alpha-lipoic acid supplementstion inhibits atheroscleretic lesion development in apolipoprotein E-deficient and apolipoprotein E/low-density lipoprotein receptor-deficient miceC.Circulation，2008，117:421-428.

6 柴偉棟，陳家偉，沈捷，等.葡萄糖、胰島素對內(nèi)皮細胞一氧化氮和內(nèi)皮素1分泌影響的對比研究.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2004，20:170-171.

7 Senal CM，Nunes E，Louro T，et al.Effects of α-lipoic acid on endothelial function in aged diabetic and high-fat fed rats.Br J Pharmacol，2008，153:894-906.

8 Bae EH，Lee KS，Lee J，et al.Effects of α-lipoic acid on ischemia reperfusion induced renal dysfunction in rats.Am J Physiol Renal Physiol，2008，294:272-280.

R 587.1

A

1002－7386(2012)17－2602－03

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.020

053000 河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫(yī)院內(nèi)分泌科

表2 2組治療前后血糖、hs-CRP、ET-1、NO比較±s

注:與治療前比較，*P＜0.05，#P＜0.01

組別 FBG (mmol/L) 2 h BG (mmol/L) hs-CRP (mg/L) ET-1 (mg/L) NO (μmol/L)對照組(n=30)治療前 9.1±2.5 13.3±2.4 6.1±1.9 62±24 43±19治療后 7.4±1.4* 9.7±1.4# 4.6±2.1* 58±16 46±18治療組(n=34)治療前 9.4±2.0 13.2±2.0 6.2±2.7 65±23 41±15治療后 7.2±1.5* 9.6±1.8# 4.4±2.5*59±16 45±18

2.2 2組治療前后血糖、血脂、hs-CRP、ET-1、NO的比較 2組給予維生素C和硫辛酸治療前后FBG、2 hBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療組治療后hs-CRP水平進一步降低(P＜0.01);治療組ET-1水平治療后明顯降低(P＜0.05)，NO水平較治療前明顯升高(P＜0.05)。對照組hs-CRP、ET-1、NO變化差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血糖、血脂、hs-CRP、ET-1、NO比較±s

注:與治療前比較，*P＜0.05，#P＜0.01

組別 FBG (mmol/L) 2 hBG (mmol/L) TC (mmol/L) TG (mmol/L) LDL-C (mmol/L) HDL-C (mmol/L) hs-CRP (mg/L) ET-1 (mg/L) NO (μmol/L)對照組(n=30)治療前 7.4±1.4 9.7±2.4 4.9±1.3 2.0±0.6 2.8±0.9 1.6±0.7 4.6±2.1 58±15 46±18治療后 7.2±1.3 9.2±1.6 4.9±1.3 1.9±0.9 2.6±1.0 1.0±0.3 4.2±1.7 48±19 47±19治療組(n=34)治療前 7.2±1.5 9.6±1.8 4.8±1.2 2.1±0.6 2.6±0.8 1.5±0.5 4.4±2.5 59±16 45±18治療后 7.2±1.4 9.3±1.7 4.6±1.0 1.9±0.8 2.6±0.9 1.0±0.3 2.3±1.4#42±9*55±18*

2012－03－19)