1，1-二鉀硫基二硝基乙烯的合成

李軍章，谷中芳，孫軒飛

（河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018）

1，1-二鉀硫基二硝基乙烯的合成

李軍章，谷中芳，孫軒飛

（河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018）

1，1-二鉀硫基二硝基乙烯是合成雷尼替丁中間體N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的中間產(chǎn)品。通過主、副反應(yīng)的對比選擇性方程分析反應(yīng)溫度和反應(yīng)物濃度對產(chǎn)品收率的影響，采取3項措施提高反應(yīng)的選擇性：1）使反應(yīng)溫度由目前的25℃提高到40℃；2）將一次性加入二硫化碳改為滴加；3）將氫氧化鉀乙醇溶液的體積分?jǐn)?shù)由30%降為20%。改進后的新工藝產(chǎn)品收率達到90%，具有很好的工業(yè)前景。研究表明，通過主、副反應(yīng)對比選擇性方程的溫度效應(yīng)和濃度效應(yīng)分析，調(diào)整工藝條件和加料方法，達到了提高產(chǎn)品收率的目的。

1，1-二鉀硫基二硝基乙烯；對比選擇性方程；合成工藝優(yōu)化

1，1-二鉀硫基二硝基乙烯（俗稱二鉀鹽）是一種葡萄紫色固體，性質(zhì)不穩(wěn)定，主要用于合成消化性潰瘍藥物雷尼替丁的中間體N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺［1－6］。目前工業(yè)生產(chǎn)主要是在25℃左右將氫氧化鉀乙醇溶液滴入硝基甲烷、二硫化碳混合溶液中反應(yīng)而成。由于氫氧化鉀與二硫化碳發(fā)生競爭性副反應(yīng)，二鉀鹽中雜質(zhì)多，收率不足70%，因而嚴(yán)重影響了N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的合成。

筆者由硝基甲烷、二硫化碳和氫氧化鉀合成二鉀鹽，采用動力學(xué)方法，由主、副反應(yīng)速率方程推導(dǎo)出主、副反應(yīng)對比選擇性方程［6］，通過實驗確定了主、副反應(yīng)活化能和反應(yīng)物級數(shù)的相對大小，以最少的實驗次數(shù)確定了反應(yīng)溫度和反應(yīng)物濃度對選擇性的影響。在此基礎(chǔ)上調(diào)整了合成二鉀鹽的工藝條件和加料方式，使產(chǎn)品收率提高到90%，具有很好的工業(yè)前景。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

二硫化碳，硝基甲烷，氫氧化鉀，40%（體積分?jǐn)?shù)）甲胺，硫酸二甲酯，無水乙醇等，均為工業(yè)品。

HP1050高效液相色譜儀（美國惠普公司提供），紫外檢測器，HP9153A數(shù)據(jù)處理機，流動相（n（甲醇）∶n（水）＝1︰1），流速為1.0 m L／min，檢測波長為275 nm。

1.2 合成工藝

在裝有回流冷凝管和機械攪拌器的500 m L四口燒瓶中加入一定量的無水乙醇和61 g硝基甲烷，攪拌下升溫到回流溫度，由2個恒壓漏斗分別加入100 g二硫化碳的乙醇溶液和20%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）氫氧化鉀乙醇溶液（220 m L），滴加過程冷卻控溫，使反應(yīng)保持回流狀態(tài)。滴加完畢，保溫反應(yīng)至無回流。冷卻到20℃，過濾，得到葡萄紫色固體200 g，收率為90%。

2 結(jié)果與討論

通過動力學(xué)實驗可以確定主反應(yīng)的規(guī)律，從而優(yōu)化合成工藝條件，提高產(chǎn)品收率。但是，傳統(tǒng)的方法需要進行大量的實驗，費時費力。根據(jù)有關(guān)文獻［6］，通過主、副反應(yīng)動力學(xué)方程推導(dǎo)出主、副反應(yīng)對比選擇性方程，再通過少量實驗可以確定主、副反應(yīng)活化能和反應(yīng)級數(shù)的相對大小。據(jù)此，采用數(shù)學(xué)分析方法就可以確定反應(yīng)溫度和反應(yīng)物濃度對主、副反應(yīng)速率的影響，進而改進工藝條件。

2.1 反應(yīng)動力學(xué)分析

由硝基甲烷（A）、二硫化碳（B）和氫氧化鉀（C）合成二鉀鹽（P）的主要副反應(yīng)是生成副產(chǎn)物（S），反應(yīng)式如下：

由式（5）可以看出，對比選擇性ˉS是反應(yīng)物濃度Ci和反應(yīng)溫度T的函數(shù)，即ˉS＝f（Ci，T），該函數(shù)具有連續(xù)、可導(dǎo)、無極值特性。

2.2 溫度效應(yīng)

由式（5）可知，當(dāng)反應(yīng)物濃度一定時，主、副反應(yīng)對比選擇性ˉS是反應(yīng)溫度T的單元函數(shù)，見式（6）。

反應(yīng)溫度對產(chǎn)品收率的影響見表1。

表1 反應(yīng)溫度對產(chǎn)品收率的影響Tab.1 Effect of temperature on product yield

2.3 濃度效應(yīng)

由式（5）可知，當(dāng)反應(yīng)溫度T一定時，主、副反應(yīng)對比選擇性ˉS是反應(yīng)物濃度Ci的單元函數(shù)：

由式（7）可知，對于硝基甲烷，由于反應(yīng)級數(shù)為正值，則CA↑，↑↑，即高濃度利于主反應(yīng)，因此選擇將硝基甲烷一次性加入反應(yīng)器內(nèi)。

二硫化碳濃度（體積分?jǐn)?shù)）對產(chǎn)品收率的影響見表2。

由表2可知，隨著二硫化碳體積分?jǐn)?shù)的升高，產(chǎn)品收率降低，也就是說降低二硫化碳在反應(yīng)液中的體積分?jǐn)?shù)對主反應(yīng)有利，即降低二硫化碳在反應(yīng)系統(tǒng)中的體積分?jǐn)?shù)，既提高反應(yīng)的選擇性，又減少單位時間內(nèi)的熱效應(yīng)，使反應(yīng)容易控制。

表2 二硫化碳濃度對產(chǎn)品收率的影響Tab.2 Effect of the concentration of CS2 on product yield

傳統(tǒng)工藝采用一次性將二硫化碳加入反應(yīng)器的加料方式，這樣會造成反應(yīng)系統(tǒng)中二硫化碳體積分?jǐn)?shù)很高，不符合動力學(xué)要求，容易引起副反應(yīng)。根據(jù)動力學(xué)分析和研究結(jié)果，同時考慮二硫化碳易揮發(fā)的特點，選擇將20%（體積分?jǐn)?shù)）的二硫化碳乙醇溶液滴加到硝基甲烷中，以降低反應(yīng)液中二硫化碳的體積分?jǐn)?shù)，減少氫氧化鉀與二硫化碳的副反應(yīng)。氫氧化鉀對產(chǎn)品收率的影響見表3。

表3 氫氧化鉀對產(chǎn)品收率的影響Tab.3 Effect of the concentration of KOH on product yield

由表3可知，隨著氫氧化鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)的升高，產(chǎn)品收率降低，也就是說降低氫氧化鉀的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對主反應(yīng)有利，即c傳統(tǒng)工藝采用30%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的氫氧化鉀乙醇溶液，不符合動力學(xué)要求。綜合考慮，選擇滴加20%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的氫氧化鉀乙醇溶液。

2.4 二鉀鹽的液相色譜分析

由于二鉀鹽性質(zhì)不穩(wěn)定，所以通常以濕固體直接用于后續(xù)反應(yīng)。一直以來，人們在工業(yè)生產(chǎn)中都是根據(jù)經(jīng)驗來判斷二鉀鹽的品質(zhì)。本研究通過大量實驗，采用高效液相色譜法對二鉀鹽進行分析研究，在流動相為n（甲醇）∶n（水）＝1∶1、流速為1.0 m L／min和檢測波長為275 nm的條件下，可以快速、準(zhǔn)確分析二鉀鹽的含量（見圖1），為工業(yè)生產(chǎn)提供幫助。實驗得知，二鉀鹽的收率由傳統(tǒng)工藝的不足70%提高到90%。

圖1 二鉀鹽液相色譜圖Fig.1 HPLC spectrum of dipotassium salt of 1-nitro-2，2-bismercaptoethylene

3 結(jié) 語

通過合成二鉀鹽過程中的主、副反應(yīng)對比選擇性方程，以少量的實驗確定了主、副反應(yīng)的活化能和反應(yīng)級數(shù)相對值，并確定了溫度和反應(yīng)物濃度對反應(yīng)的影響。得到的二鉀鹽的合成新工藝如下：在40℃將二硫化碳的乙醇溶液和20%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）氫氧化鉀乙醇溶液分別滴加到硝基甲烷中進行反應(yīng)，二鉀鹽的收率由傳統(tǒng)工藝的不足70%提高到90%，具有很好的工業(yè)前景。

［1］JAMES I G，GRAHAM H，ARTHUR J，et al.Preperation of Substitued Ethenes［P］.UK：5112995，1992-05-12.

［2］HE Hong-xia，LIU Meng－jia，ZHENG Zhi-bing，et al.Synthesis and analgesic activity evaluation of some agmatine derivatives［J］.Molecules，2006，11（6）：393-402.

［3］DESHMUKH A，RAKKEB A S，BHAWAL B M，et al.Preparation of 1-（substituted amino）-1-（substituted thio）-2-nitroalkenes from Nitroalkanes and Carbonimidodithioic Ccid Esters［P］.IN：172604，1993-07-10.

［4］OOTSUKA Y，MORITA H，MORI H.Preparation ofN-substituted-1-methylthio-2-nitroethenamines as Intermediates for Antiulcer Agents［P］.JP：07157465，1995-10-09.

［5］DESHMUKH A，RAKEEB A S，REDDY T，et al.Zeolites in organic syntheses：A novel route to functionalized ketene S，N-acetals［J］.Journal of the Chemical Society，1990（4）：1 217-1 218.

［6］陳榮業(yè).有機合成工藝優(yōu)化［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006.

［7］王淑月，于 濤，耿官富.非甾體抗炎藥中間體合成技術(shù)研究［J］.河北科技大學(xué)學(xué)報（Journal of Hebei University of Science and Technology），2004，25（4）：24-25.

［8］姚 軍，張 顯，王穎明，等.手性藥物富馬酸比索洛爾的合成研究［J］.河北科技大學(xué)學(xué)報（Journal of Hebei University of Science and Technology），2010，31（4）：317-320.

Synthesis of dipotassium salt of 1-nitro-2，2-bismercaptoethylene

LI Jun-zhang，GU Zhong-fang，SUN Xuan-fei
（College of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang Hebei 050018，China）

Dipotassium salt of 1-nitro-2，2-bismercaptoethylene is the key intermediate which can be used to produce N-methyl-1-methylthio-2-nitroethenamine.The selectivity equations of main and side reactions were developed to analyze the effect of temperature and concentration，and for reducing side-product and enhancing product yield the following improving measures are taken：1）increasing the temperature from 25℃to 40℃；2）adding CS2slowly and dropwisely；3）diluting the concentration of KOH／C2H5OH from 30%to 20%.With adopting new synthesis technology，the product yield increases to over 90%.The new synthesis technology is of potential for industrial-scale production.Current results indicate that，via analyzing the effect of temperature and concentration，then taking correspondent means to adjust and modify the reaction conditions and the feeding fashions，the aim of increasing product yield can be achieved.

dipotassium salt of 1-nitro-2，2-bismercaptoethylene；selectivity equation；optimization of synthesis technology

TQ450.45

A

1008-1542（2012）01-0020-03

2010-12-28；

2011-11-10；責(zé)任編輯：張士瑩

李軍章（1969-），男，河北石家莊人，講師，博士研究生，主要從事精細(xì)化學(xué)品合成方面的研究。