短程小劑量益賽普治療與附著點炎癥相關(guān)的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎療效分析

孟德釬 潘文友 蔣 真 李 慧

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安市第一人民醫(yī)院，江蘇淮安 223300

與附著點炎癥相關(guān)的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（enthesitis relat ed juvenile idiopathic arthritis，ERA）是一種關(guān)節(jié)炎合并附著點炎，或關(guān)節(jié)炎或附著點炎癥，伴有下列情況中至少2項：①骶髂關(guān)節(jié)壓痛或炎癥性腰骶部及脊柱疼痛，而不局限在頸椎；②HLA-B27陽性；③8歲以上發(fā)病的男性患兒；④家族史中一級親屬有HLA-B27相關(guān)的疾?。◤娭毙约怪?，與附著點炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、色素膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎），應(yīng)除外其他疾病。其主要表現(xiàn)為慢性、進(jìn)行性、侵蝕性疾病。研究表明，腫瘤壞死因子α（TNF-α）在ERA的免疫發(fā)病及炎癥過程中起著非常關(guān)鍵的作用，TNF-α拮抗劑可減輕炎癥及關(guān)節(jié)破壞[1]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）是一種采用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的融合蛋白，它可以特異性阻斷TNF-α與細(xì)胞表面受體的相互作用。以往主要針對強直性脊柱炎進(jìn)行了較多的研究，療效可靠[2-4]，而對ERA的臨床療效、安全性的影響，研究很少，本文進(jìn)行了小樣本觀察，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月～2010年12月在我院門診以及住院確診為ERA（均符合2002年幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎國際風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)盟ILAR新分類標(biāo)準(zhǔn)討論稿）的患者42例，其中，男37例，女5例；年齡6～15歲；HLA-B27陽性34例；病程（18±11）個月。入組前均常規(guī)排除結(jié)核、病毒性肝炎等感染性疾病，均為初治患者或入組前2個月未使用改善病情藥物者，并處于活動期，醫(yī)師、患兒及家長的VAS評分≥40分（VAS評分0～100），ESR、CRP增快。將患兒隨機分為實驗組和對照組，每組21例。兩組患兒的年齡、性別、病程、HLA-B27陽性例數(shù)、家族史骶髂關(guān)節(jié)CT表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

實驗組以益賽普注射劑12.5 mg，溶解于1 mL無菌注射用水，于上臂皮下注射，2次/周，用8周。同時按體重使用甲氨蝶呤，5～10 mg/周，口服或者靜脈注射。對照組予甲氨蝶呤（給藥方法同實驗組）、柳氮磺吡啶（口服，0.5～1.5 g/d）、尼美舒利（口服，0.1～0.2 g/d）。兩組均不全身或局部使用激素。共有39例完成治療，實驗組19例，對照組20例，不能完成治療的原因不明。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評估

[5]選用以下觀察指標(biāo)。治療前及第1、2、4、8、12周評估下列指標(biāo)：在治療前、后分別記錄患兒或家長的總體VAS評分，醫(yī)生的總體VAS評分，肌腱附著點腫脹或壓痛數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白，計算各指標(biāo)的改善百分率。每4周檢查患兒的血常規(guī)、肝腎功能，記錄可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

療效判斷：①臨床緩解：關(guān)節(jié)腫痛消失，活動功能改善，ESR、CRP正常。②顯效：醫(yī)師VAS評分、患兒及家長VAS評分、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、附著點壓痛數(shù)、ESR、CRP改善≥50%為有效標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)5項者。③有效：達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)≥3項，但不足5項者。④無效：達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)不足3項者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床緩解情況

實驗組患者在益賽普治療的第2天，關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕，癥狀顯著改善。1周后13例患者達(dá)到了臨床緩解，有顯效。治療第2周，全部19例患者都達(dá)到了臨床緩解，有顯效。治療第4～12周，實驗組患者癥狀持續(xù)緩解，有顯效。兩組各指標(biāo)均較入組時（0周）有明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），但實驗組起效更快，與對照組比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床緩解情況（±s）

表1 兩組臨床緩解情況（±s）

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2.2 副作用

患者在治療的12周時間內(nèi)，未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，治療前后血白細(xì)胞、肝、腎功能均正常。治療期間沒有發(fā)生感染。

3討論

益賽普是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，屬于抗TNF-α生物制劑，國內(nèi)外多項開放式研究證實該生物制劑對強直性脊柱炎效果明顯，對作用機制也進(jìn)行了探討[6-8]。ERA系指16歲以前發(fā)病的關(guān)節(jié)炎或附著點炎癥，附著點炎癥是指肌腱末端在骨的附著點或肌腱、韌帶和關(guān)節(jié)囊附著于骨處的炎性病變，炎性過程引起附著點侵蝕，進(jìn)而肉芽組織形成，最終受累部位鈣化，新骨形成，臨床表現(xiàn)為局部疼痛、腫脹、壓痛和皮溫升高，以非對稱性累及下肢關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)、血清類風(fēng)濕因子（RF）陰性、與HLA-B27呈不同程度相關(guān)和具有家族聚集傾向為特點的一類疾病[9]。而ERA發(fā)病機制與強直性脊柱炎相似，相關(guān)研究卻很少。本研究結(jié)果顯示：益賽普治療ERA起效快，用藥第2天患者癥狀明顯緩解，1周后13例患者達(dá)到了臨床緩解，有顯效。治療第2周，全部19例患者都達(dá)到了臨床緩解，有顯效。治療第4～12周，實驗組患者癥狀持續(xù)緩解，有顯效。這說明益賽普治療ERA短期療效明顯，較傳統(tǒng)療法起效快。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，益賽普對于大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有效，能降低大鼠血清中IL-1β濃度，但是TNF-α濃度無明顯變化。但是從藥物作用機制來看，益賽普并不直接降低患者血清中TNF-α的濃度，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)益賽普治療后，血清中IL-1β濃度下降早于TNF-α，可能是由于藥物阻止了TNF-α的致炎作用，使得由TNF-α刺激產(chǎn)生的IL-1β減少，而IL-1β的產(chǎn)生又減少了TNF-α的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致血清中TNF-α和IL-1β的濃度都下降，減少下游炎癥因子的表達(dá)，從而達(dá)到控制疾病活動的作用[11]。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道[12-13]，益賽普常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)及感染，個別患者可能合并嚴(yán)重感染（包括結(jié)核感染及卡氏肺囊蟲肺炎等）及淋巴細(xì)胞增生性疾病。本次試驗沒有結(jié)核病以及其他感染等發(fā)生，亦未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。但注射部位皮膚硬結(jié)及紅疹發(fā)生4例，改變注射部位可自行好轉(zhuǎn)。本研究觀察時間短，長期用藥對機會感染、腫瘤以及其他副作用還有待進(jìn)一步觀察。

本臨床觀察顯示益賽普治療ERA起效快，短期療效肯定，無明顯的副作用，安全性好。但是由于價格昂貴，長期使用代價太高，但可以作為誘導(dǎo)緩解治療，即早期使用益賽普來誘導(dǎo)疾病緩解，聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥物維持治療。具體聯(lián)合用藥方案及療程有待進(jìn)一步的臨床觀察。

[1]蔣明，David YU，林孝義.中華風(fēng)濕病學(xué)[M].北京：華夏出版社，2004：1391-1406.

[2]Brandt J，Khariouzov A，Listing J，et al.Six-month results of a doubleblind，placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis[J].Arthritis&Rheumatis，2003，48（6）：1667-1675.

[3]Kyle S，Chandler D，Griffiths CE，et al.Guidel ine for anti-TNF-α therapy in psoriatic arthritis[J].Rheumatology，2005，44：390-397.

[4]梁柳琴，詹鐘平，葉玉津，等.依那西普治療強直性脊柱炎的臨床研究[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，28（8）：1349.

[5]Heuft-Dorenbosch L，Spoorenberg A，Van TA，et al.Assessment of enthesitis in ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis，2003，62：127-132.

[6]黃烽，鄧小虎，張亞美，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的多中心雙盲隨機對照臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2008，12（5）：312.

[7]譚校，白玉雙，王海，等.依那西普聯(lián)合沙利度胺治療強直性脊柱炎的臨床研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2009，8（7）：50-51.

[8]黃烽，張莉云，張江林，等.抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體治療強直性脊柱炎的短期臨床觀察研究[J].中華內(nèi)科雜志，2006，45（2）：522.

[9]周緯，金燕木梁，殷蕾，等.與附著點炎癥相關(guān)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎臨床分析[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2007，9（1）：77-78.

[10]于楊，黃梅，李衛(wèi)東，等.可溶性重組人腫瘤壞死因子受體融合蛋白對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的治療作用及可能機制[J].中國藥學(xué)雜志，2004，39（6）：435-438.

[11]羅卉，左曉霞，游運輝，等.益賽普治療幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及對血清TNF-α和IL-1β的影響[J].中國醫(yī)師雜志，2007，9（10）：1425-1426.

[12]胡大偉，鮑春德，陳順樂，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體融合蛋白治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雙盲隨機多中心對照研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9（11）：664-668.

[13]Grunlce M，Hschulze K.Sucessful treatment of inflammatory knee osteoarthritiswith tumor necrosis factor blockade[J].Ann Rheu Dis，2006，65：555-556.