雙環(huán)醇治療乙肝病毒再激活后肝功能異常療效觀察

魏茂周 鄭 嶸

山東省濰坊市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東濰坊 261041

在我國，人群乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原攜帶率為9.72%[1]。這些HBV感染者或攜帶者在接受細(xì)胞毒性化療或免疫抑制劑治療時(shí)，容易出現(xiàn)HBV再激活，表現(xiàn)為HBVDNA水平較前升高或陽轉(zhuǎn)，伴有或不伴有肝功異常，直接影響原發(fā)病的治療。2009年2月～2011年6月筆者用雙環(huán)醇治療HBV再激活后肝功能異常30例，收到了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例HBV再激活 患者為2009年2月～2011年6月在我院住院病例，轉(zhuǎn)氨酶（ALT）在100～300 U/L之間、血清總膽紅素（TBil）≤50μmol/L。按HBV再激活發(fā)生先后隨機(jī)分為治療組（30例）和對照組（30例）。治療組男19例，女11例；年齡45～62歲，中位年齡46歲；肺結(jié)核12例，結(jié)核性胸膜炎10例，結(jié)核性腹膜炎8例；乙肝病毒標(biāo)志物為“大三陽”，即HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBcAb（+）者18例，“小三陽”即HBsAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）者12例。發(fā)生HBV再激活后，HBV-DNA水平1.8×103～2.3×106copies/mL，ALT 102～289 U/L。對照組男21例，女9例；年齡44～60歲，中位年齡46.20歲；肺結(jié)核14例，結(jié)核性胸膜炎12例，結(jié)核性腹膜炎4例；“大三陽”19例，“小三陽”11例。HBV-DNA水平1.92×103～2.73×106copies/mL，ALT 105～294 U/L。兩組患者抗結(jié)核治療均采用異煙肼0.3 g/d、利福平0.45 g/d、乙胺丁醇1.0 g/d，口服，每天1次。胸膜炎或腹膜炎患者，加用強(qiáng)的松30 mg，口服，每天1次。兩組患者性別、年齡、病情、ALT、HBV-DNA水平及抗結(jié)核治療方案差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均口服拉米夫定100 mg，每天1次，抗結(jié)核治療結(jié)束后3個(gè)月停用，或在患者知情同意的基礎(chǔ)上繼續(xù)服用。甘草酸二銨150 mg，口服，每天3次。治療組在此基礎(chǔ)上口服雙環(huán)醇（商品名：百賽諾，北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)）50 mg，每天3次，療程6個(gè)月。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

HBV再激活的判斷標(biāo)準(zhǔn)：以抗結(jié)核治療后HBV-DNA測定值升高10倍以上，同時(shí)伴有肝功能異常；ALT復(fù)常是指治療后ALT降低至正常水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后ALT比較

治療2周和4周后，治療組ALT平均下降（120.12±110.22）U/L和（156.20±122.37）U/L。對照組ALT平均下降（60.12±81.76）U/L和（73.69±98.36）U/L，表明兩組患者治療后ALT均有下降，但治療組比對照組下降更為明顯（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者治療前后ALT比較（±s，U/L）

表1 兩組患者治療前后ALT比較（±s，U/L）

組別 治療前 治療后2個(gè)周 4個(gè)周治療組（n=30）對照組（n=30）t值P值190.16±58.22 182.65±70.72 0.45＞0.05 68.30±34.12 110.05±46.40 3.97＜0.01 32.21±16.64 95.32±48.45 6.74＜0.01

2.2 ALT復(fù)常情況

治療2周ALT復(fù)常率：治療組為66.67%（20/30），對照組為30.00%（9/30）（χ2=9.14，P＜0.01）；治療4周ALT復(fù)常率：治療組為90.00%（27/30），對照組為36.67%（11/30）（χ2=18.37，P＜0.01）。治療2、4周后ALT復(fù)常率，治療組比對照組更高。

2.3 不良反應(yīng)

兩組均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

我國是HBV感染高發(fā)區(qū)，全國約有1.3億人感染HBV[1]，部分HBV感染者可合并結(jié)核病。這類患者在應(yīng)用細(xì)胞毒性或免疫抑制劑治療期間，容易發(fā)生藥物所致的HBV再激活，導(dǎo)致肝功能異常、甚至出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭導(dǎo)致患者死亡[2]。這是臨床醫(yī)師，特別是結(jié)核病科醫(yī)師十分困惑的問題。一方面，因肝功能異常，不得不停用抗結(jié)核藥物而影響結(jié)核病的治療；另一方面，很難短時(shí)間內(nèi)使患者的肝功恢復(fù)正常，盡快加用抗結(jié)核藥物，完成抗結(jié)核治療。所以，對發(fā)生HBV再激活而出現(xiàn)肝功能異常的患者及早給予抗病毒、保肝、降酶治療，選擇作用快、療效好的保肝藥物顯得非常重要。目前，臨床上多采用抗結(jié)核治療前后服用核苷類似物如拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋等抗病毒藥物以預(yù)防和治療HBV再激活的發(fā)生[3]，雖然對抑制病毒復(fù)制起到了一定作用，但對肝功能恢復(fù)作用較慢。2009年2月～2011年6月，筆者對30例HBV再激活后肝功能異常患者，在應(yīng)用拉米夫定的同時(shí)，加用雙環(huán)醇治療。結(jié)果顯示，雙環(huán)醇在降低ALT速度、ALT復(fù)常率方面均優(yōu)于對照組（P＜0.01），對HBV再激活患者迅速改善肝功能，完成抗結(jié)核治療有很大幫助。這是由于雙環(huán)醇可清除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的自由基，保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體，減輕肝臟的炎性損傷，防治肝纖維化；增強(qiáng)肝臟蛋白質(zhì)的合成作用，誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡，抑制HepG2.2.15細(xì)胞株分泌HBsAg、HBeAg和復(fù)制HBV-DNA[4]；雙環(huán)醇使感染細(xì)胞內(nèi)形成類似于干擾素治療病毒狀態(tài)的非細(xì)胞溶解性抗乙肝病毒作用[5]；并且對多種動(dòng)物模型（D-氨基半乳糖、對乙酰氨基酚、四氯化碳等）造成的肝損傷有顯著保護(hù)作用[6]。基于雙環(huán)醇有一定的抗病毒作用，對預(yù)防患者加用抗結(jié)核后再次出現(xiàn)HBV再激活起也許會(huì)起到一定作用，這有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，雙環(huán)醇為口服藥物，服用方便，無明顯不良反應(yīng)，易于推廣。

因此，筆者認(rèn)為：①對結(jié)核病合并乙型肝炎患者，因抗結(jié)核治療而出現(xiàn)HBV再激活后肝功能異?；颊?，選擇作用快、降酶好、具有抗病毒作用藥物（如雙環(huán)醇），能迅速改善肝功能，為結(jié)核病的進(jìn)一步治療創(chuàng)造條件；②建議同時(shí)加用核苷類似物，如拉米夫定等抗病毒治療，以預(yù)防加用抗結(jié)核藥物后再次出現(xiàn)HBV再激活及肝功能異常。

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