實體器官移植長期效果

劉志洪 盧一平 編譯

國際器官移植協會(The Transplantation Society，TTS)舉辦的第24屆國際器官移植大會(24th International Congress of the Transplantation Society，24th ICTS)于2012年7月15—19日在德國柏林召開。來自英國達特茅斯Geisel醫(yī)學院的Richard B．Freeman教授在大會發(fā)言中作了題為“實體器官移植長期效果”的專題演講，依據國際上大范圍、大樣本的登記處資料以及相關的數據分析和研究，重點關注腎、肝、心臟移植等大器官移植10年或更長時間的療效，對實體器官移植的現狀、進展和存在的問題進行了總結。我們將Freeman教授報告的內容編譯、整理為受者及移植物的長期存活情況、影響實體器官移植長期效果的因素、改善受者健康相關生活質量及移植物功能三部分內容，供國內移植同道們學習、交流。

1 實體器官移植長期效果

1．1 腎移植長期效果

截至2012年5月29日，美國器官獲取和移植網絡(Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN)最新資料顯示［1］:兒童腎移植受者存活率極佳，成人腎移植受者存活率明顯低于兒童受者，兩者移植腎存活率相近，至移植后20年均為15%，見表1;不同種族腎移植受者存活率見表2;不同原發(fā)病腎移植受者存活率見表3;不同供腎來源移植腎存活率見表4。

法國生物醫(yī)學研究所(Agence de la biomédicine)1993—2010年期間不同供腎來源移植腎存活率數據顯示，活體供腎1，3，5和10年移植腎存活率分別為96%，93%，90%和 78%，尸體供腎 1，3，5，10 和20年移植腎存活率分別為91%，84%，79%，62%和47%，活體供腎移植腎短期、中期及長期存活率均高于尸體供腎［2］。

表1 兒童及成人腎移植受者及移植腎存活率(%)

表2 不同種族腎移植受者存活率(%)

表3 不同原發(fā)病腎移植受者存活率(%)

表4 不同供腎來源移植腎存活率(%)

英國國家醫(yī)療服務體系血液與移植管理處(National Health Service Blood and Transplant，NHSBT)2010—2011年度報告報道了1997—2009年期間心死亡供者來源的首次腎移植后移植腎存活率，可見各時間段移植腎短期、中期及長期存活率均逐年提高［3］。見表 5。

表5 各時間段移植腎存活率(%)

1．2 肝移植長期效果

OPTN最新資料提供了兒童及成人肝移植受者和移植肝的存活情況，以及不同種族、不同原發(fā)病肝移植受者的存活率數據。見表6～8。

表6 兒童及成人肝移植受者及移植肝存活率(%)

表7 不同種族肝移植受者存活率(%)

表8 不同原發(fā)病肝移植受者存活率(%)

Burra等［4］分析了歐洲肝移植登記處(European Liver Transplant Registry，ELTR)1988—2005年期間因不同原因肝硬化接受肝移植的受者長期存活情況及其影響因素，結果發(fā)現酒精性肝病肝移植受者存活率高于病毒性肝硬化和酒精性肝病合并病毒性肝硬化受者(P=0．04，P=0.05);原發(fā)腫瘤、心血管疾病及社會因素導致的酒精性肝病受者死亡、移植物丟失高于其他病因組;多因素分析結果顯示，酒精性肝病合并病毒性肝硬化和病毒性肝硬化是導致死亡的獨立危險因素。見表9。

表9 不同原因肝硬化肝移植受者存活率(%)

1988—2009年期間ELTR數據庫中因急性肝衰竭接受肝移植的受者和移植肝1，5，10年總體存活率分別為74%，68%，63%和63%，57%，50%。盡管隨著時間的推移，大于60歲的供者比例從8%增加到21%，但2004—2009年期間移植肝的存活率較前3個時間段明顯提高(P＜0.001)［5］。見表10。

表10 各時間段移植肝存活率(%)

法國1993—2010年期間不同供肝來源移植肝存活率見表 11［2］。

表11 不同供肝來源移植肝存活率(%)

英國NHSBT［3］報告了1997—2009年期間腦死亡供者來源的兒童首次肝移植受者存活率，隨著時間的推移總體存活率不斷改善，各時間段存活率見表12。

表12 各時間段腦死亡供者來源的兒童首次肝移植受者存活率(%)

日本器官移植網絡(Japan Organ Transplant Network，JOTNW)［6］報告了不同年齡、不同原發(fā)病肝移植的結果。兒童組(n=2080)的短期和長期存活率均顯著高于成人組(n=3573)，兒童組1，3，5，10，15和 20年受者存活率為 88%，86%，87%，85%，83%和83%，成人組1，3，5，10 和15 年受者存活率為81%，75%，70%，66%和52%。不同原發(fā)病肝移植受者存活率見表13。

表13 不同原發(fā)病肝移植受者存活率(%)

Lodhi等［7］對美國器官分配網絡組織(United Network for Organ Sharing，UNOS)及器官移植受者科學登記系統(Scientific Registry of Organ Transplant Recipients，SRTR)數據庫1989—2009年期間移植肝(n=79 694)的存活情況進行了研究。結果顯示移植肝的短期及中期存活率均穩(wěn)步上升，其1，3，5年存活率從1989年的63%，57%，52%上升至2004年的82．2%，72．5%，65．7%，2007 年統計的 1 年存活率達85%。1989—1994年期間移植肝的半壽期從5．8年上升至10年，至今仍在10年上下波動。

1．3 心臟移植長期效果

OPTN最新資料［1］顯示隨著時間的推移，移植心臟短期、中期及長期總體存活率均不斷改善，1年存活率從 1989年的 81．5%上升至 2008年的88.6%，5年存活率從1993年的66．2%上升至2004年的73.1%，10年存活率從1991年的45．7%上升至1999年的53%。術后10年內兒童心臟移植受者和移植心臟存活率與成人基本相近，10年后則明顯高于成人(見表14)。不同原發(fā)病心臟移植受者和移植心臟存活率雖有所波動，但總體趨勢均逐漸改善(見表15)。

表14 兒童和成人心臟移植受者及移植心臟存活率(%)

表15 不同原發(fā)病心臟移植受者存活率(%)

英國 NHSBT［3］報告了1997—2009年期間腦死亡供者來源的成人首次心臟移植受者存活率。見表16。

表16 各時間段腦死亡供者來源的成人首次心臟移植受者存活率(%)

UNOS/SRTR數據顯示，美國1989—2009年期間移植心臟存活率逐漸提高，1年存活率從1989年的82．3%上升至2008年的87．2%，3年和5年存活率從1989年的74.5%和66．1%分別上升至2004年的79．5%和71.9%，10年存活率從1989年的44．8%上升至1999年的52．7%。1989—2003年移植心臟半壽期從8．8年升高到12．2年，但至今仍波動在11年左右。

2 影響實體器官移植長期效果的因素

目前已知影響實體器官移植長期效果的不良因素包括糖尿病、高血壓、排斥反應和感染、冠心病、腎功能衰竭、原發(fā)病復發(fā)(主要為肝癌和病毒性肝炎)、藥物依從性不佳、解剖因素(包括泌尿系統和血管解剖異常)。

2．1 鈣調磷酸酶抑制劑腎毒性

Snanoudj等［8］觀察使用環(huán)孢素后不同時間移植腎的組織學變化，發(fā)現隨著環(huán)孢素使用時間的延長，移植腎腎小球硬化的發(fā)生率明顯升高。對照組與環(huán)孢素組術后3個月、24個月、10年移植腎腎小球硬化的發(fā)生率分別為3%，1．2%;2.5%，4．7%;17%，29%。術后10年兩組移植腎腎小球硬化、小動脈透明樣變、大動脈病變的發(fā)生率差異均有統計學意義(均P=0．005)。環(huán)孢素組移植腎功能明顯較對照組差，差異從術后早期即開始出現，并日益明顯。

2．2 供者特異性抗體(donor specific antibody，DSA)

Ntokou等［9］檢測了597例腎移植受者的4241份血清標本，15．4%的受者產生了DSA(DSA陽性組)，32．8%的受者產生了抗第三者HLA抗體(DSA陰性組)，51．8%的受者無抗HLA抗體生成(HLA抗體陰性組)。3組存活率存在明顯差異，DSA陽性組術后第3年起存活率明顯降低，而DSA陰性組存活率到第7年才明顯降低。單因素和多因素分析結果均顯示抗 HLA-Ⅰ DSA(HR=31．78)、抗 HLA-ⅡDSA(HR=20．92)及無 DSA(HR=5．94)是影響受者存活的獨立危險因素。

Smith等［10］檢測了616例心臟移植受者術前抗體。11．2%的受者存在抗HLA抗體(58例為IgG、11例為IgM)，其中22例為DSA;9．6%的受者存在非HLA IgM抗體。非HLA IgM抗體陰性受者各時間段存活率均高于抗體陽性受者，差異有統計學意義(P=0．0085)。多因素分析結果顯示移植前存在非HLA IgM抗體是導致死亡的獨立危險因素(P=0．0001)，心肌活檢和尸檢結果提示非HLA IgM抗體與缺血性心肌損傷及移植心臟“原發(fā)性”無功能有關。

2．3 排斥反應和感染

George等［11］發(fā)現不同時期心臟移植后因排斥反應和感染導致死亡的發(fā)生率均逐年降低。1990—1996(n=3210)、1997—2000 年(n=2483)、2001—2008 年(n=4438)各時間段 1，3，6，9，12 和15 年因排斥反應和感染導致死亡的發(fā)生率差異均有統計學意義(均 P ＜0．0001)。

2．4 糖尿病

Allamani等［12］在最長時間為264個月的隨訪研究中發(fā)現，移植后糖尿病(post transplantation diabetes mellitus，PTDM)與受者體質指數(body mass index，BMI)存在顯著相關性，BMI是導致PTDM的獨立危險因素。PTDM的累計發(fā)生率為17．6%;與BMI小于25 kg/m2組相比，大于30 kg/m2組、25～30 kg/m2組PTDM的發(fā)生率均顯著升高(均 P ＜0．05)。

Tsai等［13］回顧性研究 1999—2008 年期間 427例腎移植受者，發(fā)現糖尿病的嚴重程度會影響移植腎的存活。將受者分為非糖尿病組、術前糖尿病組和PTDM組，結果顯示與非糖尿病組相比，術前糖尿病組和PTDM組OR值分別為6.36和2．0(P＜0.001，P=0．029)。術前糖尿病組移植腎存活情況最差，與其他兩組的差異在移植后3年開始顯現;PTDM組移植腎存活差于非糖尿病組，差異在移植后4年出現。3組受者5，10，12年移植腎存活率差異有統計學意義(P=0．003)。

Kasiske等［14］研究發(fā)現PTMD是導致移植腎失功的獨立危險因素，可增加移植腎失功(RR=1．63，P ＜0．0001)和受者死亡(RR=1．87，P ＜0．0001)的概率，尤其在受者年齡大于60歲、非裔、HLA錯配、BMI大于30 kg/m2、HCV陽性以及使用他克莫司等亞組中影響更為明顯。

2．5 心血管疾病

Alarrayed等［15］研究了沙特阿拉伯人群腎移植術后10年移植腎失功的預測因素，結果顯示高血壓對預后有明顯的預示作用(P=0．001)。Ojo等［16］調查1988—1997年期間成人腎移植受者(n=86 502)術后帶功能死亡(death with graft function，DWGF)的原因，發(fā)現DWGF發(fā)生率為38%，占總體移植腎丟失的42．5%。DWGF各病因所占比例分別為:心血管疾病36．1%、腦卒中6.2%、感染和敗血癥 17．6%、腫瘤 9．2%。

Abbasoglu等［17］發(fā)現后期移植肝丟失的原因包括術前糖尿病導致的心血管病變(RR=8．3)、移植前心臟病導致的心血管病變(RR=6．9)、移植前腎功能衰竭導致的敗血癥(RR=5．7)、CMV感染導致的敗血癥(RR=2．6)和2級急性排斥反應導致的敗血癥(RR=2．6)。Borg 等［18］對1979—2002 年期間311例肝移植術后發(fā)生血管并發(fā)癥的受者進行了長期隨訪，發(fā)現21%的死亡受者為血管病變所致，占死因第3位，其導致死亡的時間晚于其他病因(P＜0．0001)。

Loupy等［19］研究了 1985—2009年期間 398 例心臟移植受者10 662次程序性心肌活檢資料后發(fā)現，196例隨訪時間大于7年的受者中，有20例(10．2%)發(fā)生了晚期排斥反應;晚期排斥反應組受者DSA均呈陽性，而對照組均呈陰性，差異有統計學意義(P＜0.0001)。雖然對照組和晚期排斥反應組移植心臟血管病變的程度在心肌活檢陽性期間相近，但是在平均隨訪6．4年后晚期排斥反應組病變等級顯著高于對照組(P=0.007)。

2．6 供者因素

Schaubel等［20］分析了美國 SRTR 數據庫2001—2005年成人肝移植(n=28 165)供者風險指數和終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分與移植后3年死亡相對危險度的關系，發(fā)現供者風險指數越高，MELD評分越低，術后3年死亡的相對危險度越高。

2．7 受者因素

2．7．1 原發(fā)病

Ekong等［21］研究兒童移植肝組織學的結果顯示，63例獲得長期隨訪的受者中，61例(97%)移植肝存在不同程度的纖維化，移植時間大于等于6年、炎癥分級大于2級與嚴重肝纖維化有關。Berenguer等［22］發(fā)現原發(fā)病為HCV肝硬化的受者較其他病因受者移植肝的損傷程度高(P=0．0001)。

2．7．2 移植時受者身體狀況

SRTR資料［23］顯示心臟移植受者在接受手術時的身體狀況與術后死亡風險呈負相關，成功接受移植后死亡風險迅速降低，降低的速度與接受手術時的身體狀況呈正相關。Watt等［24］分析美國國家糖尿病、消化道和腎病研究院(National Institute of Diabetes and Digestiue and Kidney Diseases，NIDDK)肝移植數據庫1990—1994年資料，發(fā)現肝移植后1，3，5，10 年的累計死亡率分別為 12%，20%，25%，41%，移植后大于1年的死因包括移植肝失功(28%)、腫瘤(22%)、心血管疾病(11%)、感染(9%)和腎功能衰竭(6%)，導致死亡的獨立因素包括再次移植后大于1年、肝移植前(或后)腎功能不全、膽管癌、肝癌、移植前糖尿病和高齡。

2．7．3 腎功能

Sareyyüpoˇglu等［25］采用Cox比例風險模型對心臟移植遠期(＞5年)死亡率進行了研究，發(fā)現危險因素包括術前血清肌酐高水平(HR=41．6，P=0.001)、移植后早期心功能狀況(HR=4．84，P=0.001)、急性排斥反應(HR=4．45，P=0．01)。Ojo等［26］研究發(fā)現腎外器官移植后發(fā)生腎功能衰竭的比例隨著移植后時間的延長逐年升高，以小腸移植最高(6年，28%)，其余依次為肝移植(10年，27%)、肺移植(10年，23%)、心臟移植(10年，19%)和心肺移植(10年，9%)。

3 實體器官移植受者身體功能、社會功能以及生活質量

3．1 身體功能和社會功能

Philips等［27］分析了肝、腎、心臟移植后再次入院受者的SF-36量表和住院時間，發(fā)現平均住院時間與受者身體狀況呈顯著負相關，SF-36量表評分為0～20、21～40、41～60、61～80、81～100各組的平均住院時間分別為 7．5，6．9，5．4，4．6 和 1．1 d。van der Mei等［28］研究發(fā)現腎移植術后受者較少恢復工作，受者診斷終末期腎病時、透析時、移植時、移植后1年、移植后6年，其工作和不工作的百分率分別為 74%，4%;72%，21%;50%，53%;53%，48%;68%，37%。

3．2 精神狀況和生活質量

DiMartini等［29］隨訪141例因酒精性肝病接受肝移植的受者，發(fā)現移植后早期的抑郁癥狀可以預測受者的長期存活情況;低度抑郁組受者的存活顯著優(yōu)于抑郁不斷增加組以及高度抑郁組。Martinelli等［30］研究了心臟移植受者抑郁與健康相關生活質量(health related quality of life，HRQOL)的關系。在分析了包括血壓、總體健康狀況、精神健康、機體功能、情緒角色、體格角色、社會功能以及活力等指標后發(fā)現，年輕受者除了血壓與健康人群相同外，其他各項指標均較健康人群有不同程度的降低，而老年受者上述所有指標均比健康人群顯著降低，提示心臟移植受者術后較易產生抑郁，從而影響HRQOL，老年受者更為明顯。Pinson 等［31］研究心臟、肝、腎和肺4種實體器官移植受者移植前后HRQOL，發(fā)現移植前HRQOL均不同程度受到影響，所有器官移植后受者的karnofsky評分均顯著增加，SF-36量表和疾病心理調整模式量表所反映的移植后受者主觀生活質量均獲得明顯改善。

3．3 兒童受者生長發(fā)育情況

Fine等［32］研究了兒童心臟、肝、腎移植受者的生長發(fā)育情況，發(fā)現影響兒童受者生長發(fā)育的因素十分相似。受者年齡是一個主要因素，年齡越小移植后表現出越明顯的追趕性生長發(fā)育;此外移植物功能是影響兒童受者生長發(fā)育的另一個重要因素。由于皮質激素對生長發(fā)育的不良影響，需要對減少皮質激素劑量與避免排斥反應進行深入探索。Broyer等［33］研究了1973—1985年期間兒童腎移植受者的長期社會結果，截至2000年12月，受者平均年齡31．7歲，移植后平均存活時間11．9年;受者平均身高(男性156．6 cm，女性147．4 cm)和受教育水平低于普通人群;受者活動力/工作狀態(tài)與普通人群相似;27%男性受者結婚，8．3%生育;50%女性受者結婚，27%至少生育1個孩子。多因素分析結果顯示受教育情況、是否工作、婚姻生活以及是否獨立生活均與受者最終身高顯著相關。提示需要進一步改善兒童受者的生長發(fā)育，力爭使其達到正常身高。

4 結語

實體器官移植受者和移植物的存活率均獲得了明顯的提高，但移植后并發(fā)癥嚴重影響了實體器官移植長期效果，導致移植物半壽期的增長長期停滯不前。在評估實體器官移植長期效果時，對移植后受者的社會功能、身體功能以及生活質量的關注日益增多。應重視受者HRQOL，積極創(chuàng)造就業(yè)機會，充分提供社會支持，積極進行健康篩查，最大限度地診治各種內、外科以及精神、心理疾病合并癥。

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