妊娠期高血壓病與炎癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

趙 群綜述，孔 祥審校

0 引 言

妊娠期高血壓病是產(chǎn)科常見(jiàn)疾病，發(fā)生于妊娠期，發(fā)病率約為5% ～8%，所致孕產(chǎn)婦死亡率約占妊娠相關(guān)死亡總數(shù)的10% ～16%［1］。根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為妊娠期高血壓、輕度子癇前期、重度子癇前期及子癇。該病以高血壓、水腫及蛋白尿?yàn)橹饕Y狀，嚴(yán)重者可引起全身抽搐、多臟器功能衰竭，是導(dǎo)致孕婦及胎兒死亡的主要原因。重度妊娠期高血壓病即使治愈后亦可能有遠(yuǎn)期不良影響［2］。迄今妊娠期高血壓病的病因?qū)W仍不甚清楚，因而難以進(jìn)行有效預(yù)防。目前臨床的主要治療方法首選終止妊娠，而一般妊娠期高血壓患者在產(chǎn)后2周內(nèi)血壓即可恢復(fù)至正常水平。妊娠期高血壓病的病因?qū)W研究是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究重點(diǎn)，集中于炎癥與妊娠期高血壓病的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓病患者體內(nèi)多種炎癥因子的表達(dá)水平與正常孕婦比較有顯著差異，可能是妊娠期高血壓病重要的發(fā)病機(jī)制之一，拓展了妊娠期高血壓病的早期診斷與治療的范圍。

1 妊娠期高血壓疾病的研究現(xiàn)狀

妊娠期高血壓病的研究一直是產(chǎn)科的研究熱點(diǎn)，研究者對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)制提出多種學(xué)說(shuō)［3］。較成熟的主要有①胎盤(pán)缺血及氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)，②血管內(nèi)皮受損學(xué)說(shuō)，③免疫學(xué)說(shuō)，④遺傳學(xué)說(shuō)，⑤胰島素抵抗學(xué)說(shuō)，⑥營(yíng)養(yǎng)因素。但尚不能單獨(dú)用上述某種學(xué)說(shuō)來(lái)解釋該病的發(fā)生發(fā)展，迄今亦未發(fā)現(xiàn)可預(yù)測(cè)該種病發(fā)生的血液指標(biāo)，因此對(duì)該病的早期診治很困難。近年來(lái)大量研究提示該病可能屬于全身性炎癥疾病。該病患者體內(nèi)多種炎癥因子表達(dá)水平與正常妊娠的孕婦相比確有顯著差異。

2 妊娠高血壓與炎癥的關(guān)系

有學(xué)者認(rèn)為妊娠過(guò)程本身就存在著輕微的炎癥反應(yīng)過(guò)程，這種微弱的炎癥反應(yīng)不會(huì)引起母體的任何癥狀［4］。然而，妊娠期間的生理改變導(dǎo)致出現(xiàn)某些急性炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，如血漿纖維蛋白原升高，血漿纖溶酶原激活物抑制劑－1(plasminogen activator inhibitor，PAI－1)、銅藍(lán)蛋白及血漿白蛋白水平的低。這些炎癥因子的變化在妊娠期高血壓病的發(fā)生發(fā)展明顯擴(kuò)大大，引起母體的多種癥狀，包括局部和全身的炎癥應(yīng)反應(yīng)。有學(xué)者提出子癇前期形成的2步學(xué)說(shuō)［5］:①在孕早期不良滋養(yǎng)層侵入導(dǎo)致胎盤(pán)形成不良，引起胎盤(pán)缺氧。②胎盤(pán)氧化應(yīng)激釋放胎盤(pán)因子到母體循環(huán)中，導(dǎo)致了母體炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致出現(xiàn)子癇前期的臨床癥狀。在妊娠期高血壓病患者體內(nèi)出現(xiàn)的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)過(guò)程與內(nèi)毒素的侵襲過(guò)程相似。Borzychowski等［6］將內(nèi)毒素注入小鼠體內(nèi)成功制備妊娠高血壓子癇前期動(dòng)物模型，證實(shí)了炎癥與妊娠期高血壓病的相關(guān)性。在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者的血清或胎盤(pán)中的炎癥因子水平都高于血壓正常的同期的孕婦。在全身炎癥反應(yīng)過(guò)程中，血管內(nèi)皮系統(tǒng)起重要作用［6］。

3 與妊娠期高血壓疾病相關(guān)的炎癥因子

3.1 C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)1930年Tillet和Francis在急性大葉性肺炎患者血清中發(fā)現(xiàn)能在鈣離子存在時(shí)與肺炎球菌C多糖起沉淀反應(yīng)的蛋白，因而得名，是重要的急性期蛋白。作為炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，CRP與組織損傷密切相關(guān)。CRP不僅僅是炎性標(biāo)志物，本身亦直接參與炎癥過(guò)程。CRP水平越高，提示炎癥反應(yīng)的程度越高［7］。Sersam 等［8］的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓病患者血清中CRP的水平顯著高于正常妊娠婦女，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CRP雖然敏感性很高，但無(wú)特異性，在子癇前期、妊娠期高血壓及蛋白尿等產(chǎn)科情況下都會(huì)出現(xiàn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CRP可作為評(píng)價(jià)子癇前期嚴(yán)重程度的指標(biāo)，但是未確定預(yù)測(cè)臨界值。妊娠期高血壓病患者CRP水平與血壓的關(guān)系密切，但亦無(wú)預(yù)測(cè)意義。Ustun等［9］也發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓病患者血清CRP的水平顯著升高于正常妊娠孕婦。但正常，妊娠孕婦體內(nèi)CRP的水平也高于未孕者。張俊等［10］現(xiàn)CRP的水平和血壓的高低及病情嚴(yán)重程度是呈明顯正相關(guān)的。Rijn Bas Van等［11］也發(fā)現(xiàn)早發(fā)型子癇前期孕婦纖維蛋白原及CRP的水平和以后再次懷孕的結(jié)局相關(guān)。子癇前期患者的纖維蛋白原及CRP的水平越高，此次妊娠的結(jié)局預(yù)后越差;再次妊娠患子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)越高。以上研究都證實(shí)炎癥參與妊娠期高血壓病的發(fā)病機(jī)制，炎癥因子對(duì)妊娠期高血壓病的預(yù)測(cè)及病情評(píng)估具有重要的作用。

3.2 白細(xì)胞介素 白細(xì)胞介素是分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能已基本明確、具有重要調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，與血細(xì)胞生長(zhǎng)因子相互協(xié)調(diào)共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能。白細(xì)胞介素參與傳遞細(xì)胞信號(hào)，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞活化、增殖與分化，并在炎癥反應(yīng)中起重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)并命名了29種白細(xì)胞介素。每種白細(xì)胞介素的功能不同。多種白細(xì)胞介素家族成員參與妊娠期高血壓病的發(fā)生。Roylea等［12］發(fā)現(xiàn)，在胎盤(pán)缺氧情況下，體內(nèi)白細(xì)胞介素10以及腫瘤壞死因子的水平升高，且具有相關(guān)性，而胎盤(pán)缺氧是妊娠期高血壓病的個(gè)重要原因。這說(shuō)明妊娠期高血壓病患者不僅存在胎盤(pán)缺氧，同時(shí)也存在炎癥反應(yīng)。各種病因?qū)W說(shuō)也有重疊交叉。孫敬霞等［13］用免疫組化和ELISA檢測(cè)子癇前期孕婦及正常妊娠者的胎盤(pán)及外周血中腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor－α，TNF－α)、白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素8的水平，發(fā)現(xiàn)這些炎癥因子的水平在妊娠期高血壓病患者和正常孕婦血中均有表達(dá)，而在妊娠期高血壓病組中上述細(xì)胞因子表達(dá)均明顯增高于正常妊娠組(P＜0.01)，且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。Seol等［14］亦發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓病患者血清及胎盤(pán)組織中的白細(xì)胞介素18水平顯著高于對(duì)照組，這些資料都是妊娠期高血壓病和炎癥相關(guān)的依據(jù)。

3.3 TNF-α TNF－α 是主要由活化的巨噬細(xì)胞分泌的多肽細(xì)胞因子。在某些病理情況，如組織壞死、變態(tài)反應(yīng)等也會(huì)刺激抗原激活的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等合成分泌TNF－α。T細(xì)胞產(chǎn)生的TNF－γ可通過(guò)刺激單核巨噬細(xì)胞增加TNF－α的合成。人類(lèi)胎盤(pán)組織中的蛻膜與纖維組織中含大量巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，多種病理因素刺激可使這些組織中的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生TNF－α。TNF－α與其受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。Carty等［15］發(fā)現(xiàn)在妊娠期高血壓病患者血清中TNF－α水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為T(mén)NF－α參與了子癇前期的發(fā)病過(guò)程。監(jiān)測(cè)孕婦血清中TNF－α水平對(duì)妊娠期高血壓病的診斷及病情評(píng)估具有一定指導(dǎo)作用。Serin等［16］也分析了TNF－α水平對(duì)子癇前期發(fā)病的預(yù)測(cè)價(jià)值，認(rèn)為在正常孕婦和妊娠期高血壓病孕婦體內(nèi)TNF－α的水平都高于正常非孕婦女，但妊娠期高血壓病患者的血清及胎盤(pán)中的TNF－α的水平顯著高于正常孕婦，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB) NF－κB是能與免疫球蛋白 κ 輕鏈基因序列特異性結(jié)合的蛋白因子，能與多種細(xì)胞基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子序列特定位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答及細(xì)胞的增生、轉(zhuǎn)化和凋亡等重要的病理生理過(guò)程密切相關(guān)，在疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。NF－κB是促炎癥基因表達(dá)的樞紐之一，可誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotenease，MMP)、環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase2，Cox2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNos)的表達(dá)。妊娠期高血壓病患者血清及胎盤(pán)組織中NF－κB的水平較明顯高于正常孕婦。Takacs等［17］發(fā)現(xiàn)重度子癇前期患者血清中的NF－κB明顯活化，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的細(xì)胞間粘附分子 1(intracellular cardherin molecule－1，ICAM－1)的水平明顯上調(diào)。Cindrova－Davies 等［18］發(fā)現(xiàn)子癇前期胎盤(pán)中存在缺氧，缺氧活化了p38和蛋白激酶以及NF－κB途徑，促使多種炎性癥因子釋放，如TNF、白細(xì)胞介素－1等。國(guó)內(nèi)朱雅文等［19］用免疫組化檢測(cè)妊娠期高血壓病患者和正常晚孕孕婦胎盤(pán)組織中NF－κB的活化，放射免疫法檢測(cè)母血中TNF－α、內(nèi)皮素 1(endothelin－1，ET－1)的含量，發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓病患者組NF－κB活化明顯高于正常對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著性差異。并且TNF－α和ET－1的水平亦明顯高于正常對(duì)照組，差異有顯著性差異，并與各組NF－κB活化強(qiáng)程間呈正相關(guān)，故認(rèn)為NF－κB在妊娠高血壓病的病理過(guò)程中起重要作用。這些發(fā)現(xiàn)有助于深入研究妊娠高血壓病的發(fā)病機(jī)制也為應(yīng)用NF－κB拮抗劑防治妊娠高血壓病提供了依據(jù)。

3.5 熱休克蛋白家族 熱休克蛋白是公認(rèn)的炎癥因子家族，在多種炎癥性疾病中熱休克蛋白水平顯著升高，其中某些蛋白已成為常規(guī)檢查項(xiàng)目。趙勇等［20］用ELISA法檢測(cè)妊娠高血壓病患者和正常孕婦血清熱休克蛋白70(heat shock protein，HSP70)的水平并進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)正常妊娠組與非孕對(duì)照組比較無(wú)差異，輕、中、重組妊娠高血壓病患者血清HSP70水平均明顯高于同孕齡對(duì)照組和非孕對(duì)照組，故認(rèn)為血清HSP70水平對(duì)于妊娠高血壓病的早期診斷和評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度具有重要的價(jià)值。Molvarec等［21］也發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦血清中 HSP－70水平顯著高于正常孕婦，這也支持妊娠期高血壓病的發(fā)生和全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

3.6 人軟骨糖蛋白39(human cartilage glycoprotein 39，HCgp39) 人軟骨糖蛋白39即幾丁質(zhì)3樣蛋白1(chitinase 3－like 1，Chi3l1)，其小鼠同源物稱(chēng)YKL－40，是新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，在內(nèi)皮功能障礙和多種腫瘤如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、直腸癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其與妊娠期高血壓病的發(fā)生密切相關(guān)。Seol等［14］用ELISA檢測(cè)子癇前期患者血清發(fā)現(xiàn)YKL－40水平顯著高于正常對(duì)照組，且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此推測(cè)YKL－40在妊娠期高血壓病的發(fā)生中可能是通過(guò)影響血管內(nèi)皮及胎盤(pán)功能發(fā)揮作用。YKL－40可能對(duì)妊娠期高血壓病的預(yù)測(cè)具有一定意義。

4 展 望

對(duì)妊娠期高血壓病的研究認(rèn)為炎癥在其發(fā)病機(jī)制起重要作用。近年報(bào)道表明炎癥參與妊娠期高血壓病的發(fā)病過(guò)程。在妊娠期高血壓病患者的血清以及胎盤(pán)中某些炎癥因子的水平升高，有可能成為妊娠高血壓早期診斷的指標(biāo)，可用于預(yù)測(cè)及評(píng)價(jià)妊娠期高血壓病的發(fā)生，也可作為治療的新靶點(diǎn)，有望降低妊娠期高血壓病孕婦的死亡率。

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