胎兒早中孕超聲軟指標(biāo)與染色體異常的新進展

楊水華(綜述)，田曉先(審校)

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院超聲科，南寧530003)

新生兒中有0.1%～0.2%存在染色體異常，較常見的染色體異常有21-三體、18-三體、13-三體、Turner綜合征［1］，它們常表現(xiàn)為多器官畸形，但有相當(dāng)部分僅表現(xiàn)微小異常。產(chǎn)前超聲不能直接觀察到胎兒染色體異常，但可以提示明顯的結(jié)構(gòu)畸形及超聲軟指標(biāo)，早孕或中孕超聲軟指標(biāo)陽性可能更早提示胎兒染色體異常。

Vintzileos等［2］研究表明存在單個特別是多個超聲軟指標(biāo)的胎兒染色體異常明顯高于正常胎兒，有高危因數(shù)的孕婦超聲軟指標(biāo)陰性其胎兒患染色體異常的風(fēng)險明顯減少，患21-三體綜合征的風(fēng)險降低了60%～80%。以下討論超聲軟指標(biāo)與染色體的風(fēng)險關(guān)系。

1 頸項透明層

頸項透明層(nuchaltranslucency，NT)系由Nicolaides等［3］提出，是指頸后部皮下組織內(nèi)液體聚集的厚度，在超聲圖像上表現(xiàn)為頸后皮膚高回聲帶與深部軟組織高回聲帶之間的無回聲區(qū)。一般認為NT≥3 mm為異常標(biāo)準(zhǔn)，NT的檢查孕周為11～14周，淋巴管發(fā)育遲緩、心臟畸形及染色體異常是引起NT增厚的常見原因，目前認為NT是預(yù)測染色體異常敏感性和特異性最高的軟指標(biāo)。Hyett等［4］認為NT厚度為3、4、5和≥6 mm 的胎兒，患染色體三體(21-三體、18-三體、13-三體)的危險性分別比單純孕婦年齡危險性高3倍、18倍、28倍及36倍;Said等［5］研究指出，NT增厚是產(chǎn)前篩查21-三體的最可靠的超聲軟指標(biāo)，檢出率達75%，并可篩出約90%的18-三體、13-三體及Turner綜合征，但也有報道顯示除染色體異常外，80%～90%NT增厚的胎兒最終為健康新生兒［6］。

2 頸部皮膚皺褶

頸部皮膚皺褶(nuchalskinfoldthick，NF)是指孕15～23周胎兒頸后皮膚厚度，目前國內(nèi)外普遍認為孕15～18周NF≥5 mm或孕18～23周≥6 mm為異常。NF增厚與染色體異常密切相關(guān)，Smith-Bindman等［7］發(fā)現(xiàn)中孕期NF增厚是21-三體最可靠的軟指標(biāo)，其發(fā)生21-三體風(fēng)險較正常胎兒增加17倍，但作為一項篩查方法其敏感性較低;而Tamsel等［8］認為中孕期NF≥6 mm時胎兒21-三體陽性預(yù)測值很高，應(yīng)行侵入性檢查。

3 脈絡(luò)膜囊腫

脈絡(luò)膜囊腫超聲表現(xiàn)為側(cè)腦室脈絡(luò)膜叢液性暗區(qū)，囊內(nèi)為腦脊液，1%～2%的胎兒可檢測出脈絡(luò)膜囊腫，但90%以上的脈絡(luò)膜囊腫在妊娠26周后消失僅少數(shù)進行性增大［9］。Gupta等［10］認為超聲檢出單一脈絡(luò)叢囊腫時，胎兒發(fā)生18-三體的危險性增加9倍，當(dāng)合并其他異常時，其染色體異常概率明顯增高。Hurt等［11］研究認為，18-三體胎兒單純脈絡(luò)膜囊腫發(fā)生率約為30%。Smith-Bindman等［7］對374例單純脈絡(luò)膜囊腫的胎兒行Metaanalyses僅發(fā)現(xiàn)1例18-三體，其風(fēng)險未超過200:1的羊膜穿刺胎兒流產(chǎn)率和270:1的21-三體(35歲孕婦)的發(fā)病率，因此羊膜穿刺胎只建議在35歲以上孕婦中進行。有學(xué)者認為［12］，囊腫越來越小，染色體異常的可能性小;但DiPietro等［13］指出，孤立性脈絡(luò)膜叢囊腫的大小，數(shù)目、雙側(cè)或單側(cè)、是否縮小或消失，胎兒染色體異常的危險度不會改變，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜叢囊腫時應(yīng)結(jié)合其他臨床資料決定是否行侵入性操作。

4 胎兒側(cè)腦室擴張

側(cè)腦室寬度是衡量腦室擴張的一個常用指標(biāo)，Cardoza等［14］將正常值上限定為10 mm。中重度側(cè)腦室增寬［胎兒側(cè)腦室擴張(fetal cerebral ventriculomegly，CVM)≥15 mm］最為常見的原因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形;但孤立性邊界性 CVM(CVM 10～15 mm)可能合并染色體核型異常，有報道指出其合并染色體異常的風(fēng)險是3%～12.6%，最常見的是三倍體、性染色體異常、染色體部分缺失及非平衡易位等［15］。有研究發(fā)現(xiàn)約1.4%的21-三體胎兒在中孕期發(fā)現(xiàn)有邊界性CVM，約7.9%的18-三體胎兒可出現(xiàn) CVM，而正常胎兒僅約為 0.15%［16-17］，有學(xué)者指出邊界性CVM是染色體異常的獨立危險因素，對于邊界性CVM都應(yīng)行染色體檢查，盡管其非整倍體的發(fā)生率較低［18］。

5 鼻骨發(fā)育不良

鼻骨發(fā)育不良包括鼻骨短小和一側(cè)鼻骨缺失。鼻骨長度低于正常同齡胎兒的第5百分位，(0.25～0.35 cm)診斷為鼻骨短?。?9］。鼻骨發(fā)育不良與染色體異常密切相關(guān)，Cicero等［20-21］首次報道三倍體與正常胎兒之間鼻骨缺失的發(fā)生率存在極其明顯的差別，21-三體鼻骨缺失發(fā)生率為73%，18-三體發(fā)生率為57%，13-三體發(fā)生率為32%，而染色體正常組為0.5%。陳琮瑛等［19］研究結(jié)果顯示，57.1%的21-三體胎兒存在，骨缺失或發(fā)育不良。Viora等［22］研究結(jié)果提示中孕期21-三體組胎兒的鼻骨缺失發(fā)生率為55.5%，而假陽性率僅為5.1%，與陳琮瑛等［19］的研究結(jié)果較一致，此外鼻骨缺失檢出率隨著胎兒頭臀徑增長而下降，隨著胎兒頸后透明帶厚度值增加而上升。因此，在孕早期檢測頸后透明帶厚度的同時檢測有無鼻骨缺失，對預(yù)測21-三體的意義更為重要。以上均提示鼻骨發(fā)育異常是篩查三倍體特別是21-三體的重要軟指標(biāo)。

6 心室強回聲灶

心室強回聲灶(echogenic intracardiac focus，EIF)為胎兒心室腔出現(xiàn)的強回聲光斑、光點，回聲強度與骨骼相當(dāng)而沒有聲影，是產(chǎn)前常見的超聲發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生率為整個妊娠的2.3%～9.6%［23］。最初被認為是沒有病理意義的良性表現(xiàn)，但最近許多學(xué)者則認為胎兒EIF與胎兒染色體異常有關(guān)。Bromley等［24］研究表明，18%的21-三體胎兒可檢出至少1個心內(nèi)強回聲灶，是正常胎兒的4倍;Smith-Bindman等［25］進行的薈萃分析結(jié)果表明，胎兒EIF與21-三體有關(guān)，應(yīng)用EIF作為標(biāo)志物進行胎兒染色體篩查的靈敏度為11%。盡管有證據(jù)支持采用EIF作為高危人群唐氏綜合征的標(biāo)記，但在非選擇性的人群中采用這一指標(biāo)表示懷疑，雖然孤立性EIF增加了唐氏兒的風(fēng)險，但這一增加是微小的，主張在低危人群中反對使用孤立性，甚至是復(fù)雜性EIF作為侵入性檢查的指征。

7 腎盂擴張

Feldman等［26］主張腎盂擴張診斷標(biāo)準(zhǔn):15～20周≥4 mm，21～30周≥5 mm，31～40周≥7 mm，40周以上≥10 mm為腎盂擴張。胎兒腎盂擴張發(fā)生率為1%～5%，明顯的腎盂擴張主要的原因為泌尿系統(tǒng)畸形，但孤立性的輕度腎盂擴張可能與染色體異常相關(guān)，有研究指出大約17%的21-三體胎兒有腎盂擴張的表現(xiàn)，孤立性腎盂擴張的胎兒患染色體異常的概率約為 1/300［27］，Wickstrom 等［28］認為孤立性腎盂擴張染色體異常的風(fēng)險性增加了3.3倍，但 Smith-Bindman等［25］進行的薈萃分析認為輕度腎盂擴張與染色體異常相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義，在沒有其他超聲軟指標(biāo)陽性發(fā)現(xiàn)的情況下，孤立性的輕度腎盂擴張沒有必要進侵入性穿刺染色體檢查。

8 腸管強回聲

腸管(尤其是小腸)回聲增強，強度與鄰近的骨回聲相似，多為生理性表現(xiàn)，絕大部分患者在妊娠進程中均自行轉(zhuǎn)為正常，但也有相當(dāng)一部分證實合并其他異常，如腸梗阻、宮內(nèi)感染、地中海貧血及染色體異常等。戴常平等［29］對79例腸管強回聲胎兒隨訪發(fā)現(xiàn)3例其他結(jié)構(gòu)畸形合并染色體異常，表明腸管強回聲與染色體異常存在相關(guān)性。Simon-Bouy等［30］對682例腸管強回聲胎兒研究發(fā)現(xiàn)3.5%胎兒有染色體異常，其中約70%為21-三體。腸管強回聲可以作為篩查染色體異常的一項超聲軟指標(biāo)，尤其是出現(xiàn)較早或同時合并多項其他超聲軟指標(biāo)陽性時，在遺傳學(xué)超聲中有一定的意義。

9 胎兒短長骨

股骨或肱骨長度＜2 SD為診斷標(biāo)準(zhǔn)，即正常胎兒中長骨偏短＜5%［31］。胎兒長骨的長度主要受遺傳因素的影響，短長骨的其他常見原因包括先天性骨骼發(fā)育異常，染色體異常和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等。有研究表明長骨縮短與染色體異常特別是21-三體的風(fēng)險增加有關(guān)，21-三體中24%～54%肱骨偏短，24%～45%股骨偏短，肱骨偏短比股骨偏短具有更高的價值［31］。黃林環(huán)等［32］報道指出染色體異常胎兒長骨偏離則在2～3 SD之間，即便超聲檢查未發(fā)現(xiàn)其他異常，也應(yīng)行胎兒染色體核型分析，但也有研究者認為在排除長骨發(fā)育不良及宮內(nèi)發(fā)育遲緩時，應(yīng)根據(jù)短長骨計算21-三體發(fā)生的風(fēng)險值，當(dāng)增加風(fēng)險＞1:250，則需要進行染色體核型分析［33］。

10 單臍動脈

單臍動脈是指臍帶內(nèi)只有一條臍動脈，可能是胚胎發(fā)育過程中由于血栓等原因?qū)е乱粭l臍動脈萎縮、閉鎖而形成單臍動脈。國內(nèi)外學(xué)者對單臍動脈與染色體的風(fēng)險關(guān)系結(jié)論較為一致，李姣玲等［34］報道其發(fā)生率約為0.68%，單臍動脈胎兒其染色體異常風(fēng)險增加，合并胎兒先天性結(jié)構(gòu)畸形中染色體異常發(fā)生率為30.8%，而孤立性單臍動脈未發(fā)現(xiàn)染色體異常。Dagklis等［35］研究發(fā)現(xiàn)孤立性的單臍動脈未見染色體異常病例，而單臍動脈合并一種結(jié)構(gòu)畸形胎兒中染色體異常發(fā)生率為3.7%，合并多種結(jié)構(gòu)畸形胎兒中染色體異常占50.7%。所以認為孤立性的單臍動脈胎兒不必行染色體核型分析。

11 結(jié)語

超聲軟指標(biāo)陽性是遺傳超聲學(xué)中不可忽視的一部分，以上許多報道研究證實超聲軟指標(biāo)的臨床價值。特別是多個超聲軟指標(biāo)陽性能更強烈地提示染色體異常的存在，并常結(jié)合母體生化檢查進一步評價胎兒染色體的風(fēng)險，但單純軟指標(biāo)陽性患染色體異常者僅少數(shù)，目前絕大部分研究者認為對于高危孕婦發(fā)現(xiàn)超聲軟指標(biāo)陽性時需要行羊膜穿刺，但對低危孕婦超聲軟指標(biāo)陽性特別是僅單個軟指標(biāo)陽性時行羊膜穿刺還有待進一步研究。

［1］Raniga S，Desai PD，Parikh H.Ultrasonographic soft markers of aneuploidy in second trimester:are we lost?［J］.Med Gen Med，2006，8(1):9-24.

［2］Vintzileos AM，Guzman ER，Smulian JC，et al.Down syndrome risk estimation after normal genetic sonography［J］.Am J Obstet Gynecol，2002，187(5):1226-1229.

［3］Nicolaides KH，Cheng HH，Abbas A，et al.Fetal renal defects:associated malformations and chromosomal defects［J］.Fetal Diagn Ther，1992，7(1):1-11.

［4］Hyett J，Perdu M，Sharland G，et al.Using fetal nuchal translucency to screen for major congenital cardiac defects at 10-14 weeks of gestation:population based cohort study［J］.BMJ，1999，318(7176):81-85.

［5］Said S，Malone FD.The use of nuchal translucency in contemporary obstetric practice［J］.Clin Obstet Gynecol，2008，51(1):37-47.

［6］Caughey AB，Kuppermann M，Norton ME，et al.Nuchal translucency and first trimester biochemical markers for down syndrome screening:a cost-effectiveness analysis［J］.Am J Obstet Gynecol，2002，187(5):1239-1245.

［7］Smith-Bindman R，Hosmer W，F(xiàn)eldstein VA，et al.Second-trimester ultrasound to detect fetuses with Down syndrome:a meta-analysis［J］.JAMA，2001，285(8):1044-1055.

［8］Tamsel S，Ozbek S，Demirpolat G.Ultrasound evaluation of fetal chromosome disorders［J］.Diagn Interv Radiol，2007，13(2):97-100.

［9］李勝利.胎兒畸形產(chǎn)前超聲診斷學(xué)［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2004:162.

［10］Gupta JK，Khan KS，Thornton JG，et al.Management of fetal choroid plexus cysts［J］.Br J Obstet Gynaecol，1997，104(8):881-886.

［11］Hurt K，Sottner O，Záhumensky J，et al.Choroid plexus cysts and risk of trisomy 18.Modifications regarding maternal age and markers［J］.Ceska Gynekol，2007，72(1):49-52.

［12］任蕓蕓，常才，張玨華.胎兒脈絡(luò)膜囊腫的臨床價值探討［J］.中國超聲醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2001，17(4):674.

［13］DiPietro JA，Cristofalo EA，Voegtline KM，et al.Isolated prenatal choroid plexus cysts do not affect child development［J］.Prenat Diagn，2011，31(8):745-749.

［14］Cardoza JD，Goldstein RB，F(xiàn)illy RA.Exclusion of fetal ventriculomegaly with a single measurement:the width of the lateral ventricular atrium［J］.Radiology，1988，169(3):711-714.

［15］Wax JR，Bookman L，Cartin A，et al.Mild fetal cerebral ventriculomegaly:diagnosis，clinical associations，and outcomes［J］.Obstet Gynecol Surv，2003，58(6):407-414.

［16］Van den Hof MC，Wilson RD，Diagnostic Imaging Committee，Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，et al.Fetal soft markers in obstetric ultrasound［J］.J Obstet Gynaecol Can，2005，27(6):592-636.

［17］Yeo L，Guzman ER，Day-Salvatore D，et al.Prenatal detection of fetal trisomy 18 through abnormal sonographic features［J］.J Ultrasound Med，2003，22(6):581-590.

［18］Chen CP，Chen M，Ko TM，et al.Prenatal diagnosis and molecular cytogenetic characterization of a small supernumerary marker chromosome derived from chromosome 8［J］.Taiwan J Obstet Gynecol，2010，49(4):500-505.

［19］陳琮瑛，李勝利，文華軒，等.胎兒鼻骨超聲檢查對唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的價值［J/OL］.中華醫(yī)學(xué)超聲雜志:電子版，2010，7(11):1875-1882.

［20］Cicero S，Longo D，Rembouskos G，et al.Absent nasal bone at 11-14 weeks of gestation and chromosomal defects［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2003，22(1):31-35.

［21］Cicero S，Sonek JD，McKenna DS，et al.Nasal bone hypoplasia in trisomy 21 at 15-22 weeks'gestation［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2003，21(1):15-18.

［22］Viora E，Errante G，Sciarrone A，et al.Fetal nasal bone and trisomy 21 in the second trimester［J］.Prenat Diagn，2005，25(6):511-515.

［23］Jensen DM，Beck-Nielsen H，Westergaard JG，et al.The clinical impact of gestational diabetes mellitus［J］.Lakartidningen，2000，97(8):840-842，845.

［24］Bromley B，Lieberman E，Shipp TD，et al.Significance of an echogenic intracardiac focus in fetuses at high and low risk for aneuploidy［J］.J Ultrasound Med，1998，17(2):127-131.

［25］Smith-Bindman R，Hosmer W，F(xiàn)eldstein VA，et al.Second-trimester ultrasound to detect fetuses with Down syndrome:a meta-analysis［J］.JAMA，2001，285(8):1044-1055.

［26］Feldman DM，DeCambre M，Kong E，et al.Evaluation and followup of fetal hydronephrosis［J］.J Ultrasound Med，2001，20(10):1065-1069.

［27］Vergani P，Locatelli A，Piccoli MG，et al.Best second trimester sonographic markers for the detection of trisomy 21［J］.J Ultrasound Med，1999，18(7):469-473.

［28］Wickstrom EA，Thangavelu M，Parilla BV，et al.A prospective study of the association between isolated fetal pyelectasis and chromosomal abnormality［J］.Obstet Gynecol，1996，88(3):379-382.

［29］戴常平，李秋明，葛群.不同孕周胎兒腸管超聲回聲增強病因及其臨床意義分析［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2007，15(6):51-52.

［30］Simon-Bouy B，Satre V，F(xiàn)erec C，et al.Hyperechogenic fetal bowel:a large French collaborative study of 682 cases［J］.Am J Med Genet，2003，121A(3):209-213.

［31］嚴英榴，楊秀雄，沈理.產(chǎn)前超聲診斷學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:399-401.

［32］黃林環(huán)，方群，謝紅寧，等.胎兒短長骨的產(chǎn)前診斷及臨床分析［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87(45):1-4.

［33］Bethune M.Literature review and suggested protocol for managing ultrasound soft markers for Down syndrome:thickened nuchal fold，echogenic bowel，shortened femur，shortened humerus，pyelectasis and absent or hypoplastic nasal bone［J］.Australas Radiol，2007，51(3):218-225.

［34］李姣玲，戴常平，黃丹萍，等.彩色多普勒超聲診斷單臍動脈合并胎兒先天性結(jié)構(gòu)畸形的價值［J］.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2011，27(1):127-130.

［35］Dagklis T，Defigueiredo D，Staboulidou I，et al.Isolated single umbilical artery and fetal karyotype［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2010，36(3):291-295.