大皰性類天皰瘡與細(xì)胞因子關(guān)系的研究進(jìn)展

徐曉巍(綜述)，王燕華(審校)

(1.黑龍江省電力醫(yī)院皮膚性病科，哈爾濱150086;2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚性病科，哈爾濱150001)

細(xì)胞因子是一類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽，是免疫系統(tǒng)細(xì)胞間以及免疫系統(tǒng)細(xì)胞與其他類型細(xì)胞間聯(lián)絡(luò)的核心，能改變分泌細(xì)胞自身或其他細(xì)胞的行為或性質(zhì)，通過與細(xì)胞特異的膜受體而起作用［1］。

作為自身免疫性疾病的一種，天皰瘡無論體液免疫進(jìn)行介導(dǎo)還是通過細(xì)胞免疫進(jìn)行介導(dǎo)，均需要輔助性T細(xì)胞eo4+Th進(jìn)行參與［2］。在白細(xì)胞介素(interleukin，IL)2、IL-12 和干擾素 γ(immunoreactive fibronectin-γ，IFN-γ)等的誘導(dǎo)下，eo4+Th 細(xì)胞會(huì)分化并成為Th1細(xì)胞，同時(shí)產(chǎn)生IFN-γ以及IL-2，并參與到細(xì)胞免疫應(yīng)答中;經(jīng)IL-4誘導(dǎo)進(jìn)一步分化為Th2 細(xì)胞［3］，并進(jìn)一步分泌出 IL-4、-5、-6、-10、-13等［4］，參與到患者體液免疫應(yīng)答中。經(jīng)過轉(zhuǎn)化生長因子β以及IL-6的誘導(dǎo)，會(huì)進(jìn)一步分化為 Th17，并分泌IL-17及IL-6，參與到患者炎性反應(yīng)以及免疫應(yīng)答中［5］。與天皰瘡相關(guān)的已知細(xì)胞因子主要包括IL、IFN-γ 以及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等，均具有比較廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，能夠參與多項(xiàng)人體生理疾病的發(fā)生和發(fā)展［6］。

1 大皰性類天皰瘡與Th1型細(xì)胞因子

IL-2和 IFN-γ是由大皰性類天皰瘡(bullous pemphigiod，BP)Th1型細(xì)胞產(chǎn)生的主要細(xì)胞因子。目前，在BP中Th1型細(xì)胞因子的表現(xiàn)結(jié)果存在一定分歧。

Giomi等［7］通過免疫組織化學(xué)方式對(duì)BP患者進(jìn)行IL-2蛋白表達(dá)相應(yīng)檢測。陳向東等［8］依托酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)血清、皰液以及培養(yǎng)液中的 IL-2、-5、-13 水平進(jìn)行檢測，結(jié)果表明患者的單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)液中以及血清和皰液中IL-13、IL-5均有顯著提高，而IL-2在單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)液中以及血清和皰液中有所下降，但I(xiàn)L-2在皰液中有所提高。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)天皰瘡患者血清及皰液的可溶性白細(xì)胞介素2 受體(soluble interlukin-2 receptor，sIL-2R)進(jìn)行檢測，結(jié)果表明天皰瘡患者血清及皰液在活動(dòng)期sIL-2R有較明顯的提高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)隨著患者病情的好轉(zhuǎn)有所下降。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，天皰瘡患者發(fā)病時(shí)會(huì)出現(xiàn)以Th2變化為主的Th1/Th2失衡現(xiàn)象，推測天皰瘡發(fā)病可能與Th1/Th2失衡有關(guān)，通過恢復(fù)Th1/Th2平衡來對(duì)天皰瘡進(jìn)行治療，可用抑制Th2以及IFN-γ的藥物來對(duì)天皰瘡進(jìn)行探索治療。此外，sIL-2R也作為用于監(jiān)測天皰瘡病情的一項(xiàng)重要參考指標(biāo)。

Teraki等［9］發(fā)現(xiàn)在天皰瘡的皰液中 IFN-γ 有較為明顯的增加，且濃度較高的IFN-γ能夠裂解健康皮膚，推測這種現(xiàn)象是由于IFN-γ對(duì)天皰瘡抗原體有所改變，并在細(xì)胞介導(dǎo)免疫過程中促進(jìn)了另外一些細(xì)胞因子的釋放。采用流式細(xì)胞儀獲得的天皰瘡抗原mRNA角質(zhì)，說明該控制為提前控制，主要作用于mRNA水平以及蛋白水平。陳向東等［8］通過研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ在天皰瘡患者的單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)液中以及血清和皰液中水平均有所提高，說明IFN-γ參與了天皰瘡水皰的形成，并在促進(jìn)天皰瘡抗體表達(dá)、激活多種細(xì)胞釋放免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)以及作用基膜造成表皮真皮損傷等方面發(fā)揮了作用。研究還發(fā)現(xiàn)，在24 h內(nèi)出現(xiàn)的水皰中，IL-5、IL-6濃度往往高于 IFN-γ，此后其濃度開始驅(qū)同，隨著時(shí)間的延長，IL-5、IL-6濃度會(huì)有所降低，而IFN-γ濃度會(huì)出現(xiàn)持續(xù)升高，其濃度會(huì)出現(xiàn)明顯差異。IL-5、IL-6是由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，IFN-γ則是由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，據(jù)此可以推斷，在天皰瘡病程的發(fā)展過程中患者自身的免疫內(nèi)環(huán)境是從Th2逐步向Th1轉(zhuǎn)移的。

當(dāng)前研究中的一觀點(diǎn)與上述觀點(diǎn)截然相反，該觀點(diǎn)認(rèn)為IFN-γ具有抑制天皰瘡抗原表達(dá)的作用，同時(shí)認(rèn)為這種抑制性對(duì)于時(shí)間和使用劑量均存在一定的依賴性，并主要表現(xiàn)在蛋白水平以及轉(zhuǎn)錄水平上。2007年 Nakama等［10］通過 IFN-γ激素對(duì)10例天胞瘡重癥患者進(jìn)行治療，結(jié)果患者臨床癥狀明顯改善，IL-4、IL-5以及BP180酶聯(lián)均得到了較好的改善，臨床實(shí)踐表明，口服IFN-γ激素對(duì)于治療重癥天皰瘡有效，值得進(jìn)一步研究和探索。

2 BP與Th2型細(xì)胞因子

IL-4、-5、-6、-10、-13 均由Th2型細(xì)胞產(chǎn)生。Schmidt等［11］發(fā)現(xiàn)，天皰瘡患者皰液中IL-4活性呈現(xiàn)顯著增高。Teraki等［9］通過多參數(shù)流式細(xì)胞檢測發(fā)現(xiàn)，天皰瘡患者的皰液和外周血中IL-4均有較為明顯的增高?；罨疶h2型細(xì)胞能夠分泌產(chǎn)生IL-4，可以促進(jìn)IgE和B細(xì)胞產(chǎn)生和生長，并造成肥大細(xì)胞釋放出炎性介質(zhì)，將嗜酸粒細(xì)胞吸引到局部位置，參與基膜的裂解過程。IgE水平和天皰瘡患者的IgG抗體具有一定關(guān)聯(lián)。由此可以推斷，IL-4參與了天皰瘡水皰的形成過程。

只有Th2細(xì)胞才能產(chǎn)生IL-5，IL-5為特征性細(xì)胞因子。Ameglio等［12］發(fā)現(xiàn)天皰瘡患者皰液IL-5濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其血清濃度。天皰瘡患者的IL-5血清濃度與健康者的血清濃度無明顯差異，而天皰瘡患者皮損情況與皰液IL-5水平直接相關(guān)。陳向東等［8］研究發(fā)現(xiàn)，天皰瘡患者T細(xì)胞分泌能力有較突出的增強(qiáng)表現(xiàn)，說明IL-5與天皰瘡患者的病情發(fā)展具有密切關(guān)聯(lián)。

Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6能夠促進(jìn)B細(xì)胞抗體產(chǎn)生，從而促進(jìn) T細(xì)胞增殖并參與到炎性表達(dá)。Schmidt等［11］通過研究發(fā)現(xiàn)，天皰瘡患者皰液 IL-6濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其血清濃度。Inaoki等［13］將過臨床19例天皰瘡患者血清IL-6水平與正常組比較，發(fā)現(xiàn)其高于正常組。Ludwig等［14］研究發(fā)現(xiàn)，天皰瘡患者的IL-6水平與病情發(fā)展具有一定關(guān)聯(lián)，可說明IL-6是天皰瘡的重要活動(dòng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

Schmidt等［11］發(fā)現(xiàn)天皰瘡患者皰液 IL-10濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其血清濃度，說明在天皰瘡起皰時(shí)會(huì)產(chǎn)生IL-10，據(jù)此可以推測天皰瘡發(fā)病可能與免疫紊亂有關(guān)。陳向東等［8］發(fā)現(xiàn)，天皰瘡患者皰液、血清中IL-13濃度均有較明顯的增加。Teraki等［9］發(fā)現(xiàn)，通過類固醇激素治療后，可使IL-13濃度有效降低，說明IL-13為天皰瘡的一種特征性因子，可將其作為臨床療效評(píng)估指標(biāo)。

3 BP與TNF

TNF能夠促進(jìn)IL-1、-2、-6等因子的產(chǎn)生，健康人在血清檢測中無法檢測出TNF活性。Zentner等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在天皰瘡患者的皰液中存在TNF，但未發(fā)現(xiàn)活性 TNF，故認(rèn)為可溶性 TNF受體1(soluable TNF-receptor 1，sTNF-R1)對(duì) TNF起到活性抑制作用。陳向東等［8］研究發(fā)現(xiàn)，天皰瘡患者的皰液及血中sTNF-R1有明顯增高，說明天皰瘡患者皮損會(huì)產(chǎn)生或聚集sTNF-R1，提示sTNF-R1可能參與了病情好轉(zhuǎn)過程，在天皰瘡病情發(fā)展中有保護(hù)作用。近年來，TNF已經(jīng)用于天皰瘡治療，但也有臨床表明其不良反應(yīng)較大，安全性、療效均有待進(jìn)一步研究［16］。

在BP患者的皰液中sIL-2R和IL-5、-6、-13、-17及TNF-α等與病情發(fā)展密切相關(guān)［17］，且IL-5可以作為一種衡量患者病情的指標(biāo)，IL-4、IL-5在皰液以及血液中的濃度和病情發(fā)生、水皰形成均具有關(guān)聯(lián)性，TNF-α為水皰疾病形成的一種重要介質(zhì)［18］。綜合研究BP患者細(xì)胞因子水平，能夠進(jìn)一步加深對(duì)該病的免疫學(xué)認(rèn)識(shí)［19］，即BP發(fā)病與Th1/Th2失衡有關(guān)。深入進(jìn)行細(xì)胞因子方向研究，對(duì)于探索BP發(fā)病機(jī)制、指導(dǎo)臨床治療具有重要的理論及實(shí)踐意義［20］。

4 結(jié)語

BP發(fā)病與出現(xiàn)基膜帶黏附因子的自身抗體具有一定的關(guān)聯(lián)，BP皮損局部出現(xiàn)的大量細(xì)胞因子與天皰瘡皮損的形成具有關(guān)聯(lián)性，同時(shí)推斷天皰瘡發(fā)病中有細(xì)胞免疫參與。

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