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    血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響因素及其研究進(jìn)展

    2012-12-09 04:52:13郝曉娟綜述朱旅云審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2012年20期
    關(guān)鍵詞:剪切力一氧化氮低氧

    郝曉娟(綜述),朱旅云(審校)

    (白求恩國際和平醫(yī)院內(nèi)分泌科,石家莊050082)

    自1865年首次提出內(nèi)皮這一概念以來,人們開始對血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell,VEC)有了初步的認(rèn)識,認(rèn)為VEC是襯附在血管內(nèi)壁,維持血管內(nèi)膜的光滑,作為半透膜將血管內(nèi)外分開。隨著內(nèi)皮細(xì)胞所分泌的多種活性物質(zhì),如內(nèi)皮素、前列腺素、內(nèi)皮衍生舒張因子的發(fā)現(xiàn),人們對VEC逐漸有了更深入的認(rèn)識。VEC參與體內(nèi)多種重要的平衡調(diào)節(jié)及細(xì)胞功能的調(diào)控,既作為各種外界刺激和體液介質(zhì)的靶細(xì)胞,本身又具有非?;钴S的代謝功能,通過分泌多種活性物質(zhì)維持血管的舒縮狀態(tài),調(diào)節(jié)器官血流的同時(shí)對血液凝固、白細(xì)胞活性、血小板聚集起調(diào)節(jié)作用,在臟器的缺血、炎癥、免疫等反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。VEC為覆蓋于血管內(nèi)膜表面的單層扁平或多角形的細(xì)胞,由于VEC直接與循環(huán)血液接觸,所以很容易受到血液中活性物質(zhì)的影響,已有研究表明,VEC的損失及功能紊亂與多種疾病密切相關(guān),包括冠心病、高血壓、腦卒中、糖尿病等[1]?,F(xiàn)將近年來研究發(fā)現(xiàn)的各種與VEC相關(guān)的影響因素進(jìn)行概述。

    1 血氧含量對VEC的影響

    1.1 缺氧 缺氧是指細(xì)胞幾乎無氧供應(yīng)的一種狀態(tài)。早期缺氧可以刺激VEC分泌活性物質(zhì)代償缺氧,隨著缺氧時(shí)間延長VEC受損加重。缺氧可引起內(nèi)皮細(xì)胞的激活,繼而一些黏附分子[2]及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等引起相關(guān)變化及代謝產(chǎn)物的增加。目前認(rèn)識的黏附分子主要有細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1、E選擇素和P選擇素。黏附分子表達(dá)增加可加強(qiáng)細(xì)胞間的黏附,同時(shí)缺氧可誘發(fā)炎性反應(yīng),增加白細(xì)胞黏附分子的表達(dá),從而促進(jìn)VEC與中性粒細(xì)胞的黏附,加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。而且隨著缺氧時(shí)間的延長,出現(xiàn)VEC凋亡及抑制VEC有絲分裂。

    1.2 低氧 低氧是指機(jī)體氧氣供需不平衡的狀態(tài)。低氧狀態(tài)下可以抑制細(xì)胞或促進(jìn)細(xì)胞凋亡,影響細(xì)胞周期,而VEC不但不會(huì)凋亡,反而會(huì)增殖形成新生血管,以代償?shù)脱踉斐傻墓┭醪蛔?。Matina等[3]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞在低氧狀態(tài)下之所以能夠不產(chǎn)生細(xì)胞抑制效應(yīng),這與H2A組蛋白家族成員X(H2AX),一個(gè)DNA損傷修復(fù)途徑的關(guān)鍵分子密切相關(guān)。H2AX是Rad3相關(guān)激酶的底物,磷酸化的H2AX(γ-H2AX)是對各種形式的DNA損傷產(chǎn)生反應(yīng)的主要分子,其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑能夠阻止DNA復(fù)制停止,使得細(xì)胞得以存活并促進(jìn)細(xì)胞增殖。研究發(fā)現(xiàn),H2AX可作為抗低氧誘導(dǎo)血管新生的一個(gè)新靶點(diǎn)。低氧環(huán)境下,低氧誘導(dǎo)因子是主要的調(diào)控因子。低氧誘導(dǎo)因子是由α和β兩個(gè)亞單位構(gòu)成的異二聚體轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體。低氧誘導(dǎo)因子對低氧條件下的反應(yīng)主要由α亞甲基單位上的多聚羥化酶結(jié)構(gòu)域介導(dǎo),其中低氧誘導(dǎo)因子α被認(rèn)為是使VEGF表達(dá)增加的關(guān)鍵因子,調(diào)控著對VEC的增殖及血管形成。

    1.3 高氧 氧氣在臨床上的應(yīng)用已逐漸被接受,運(yùn)用廣泛,途徑多樣,可以經(jīng)鼻給氧、高壓氧艙和機(jī)械通氣給氧等,隨后又開辟了經(jīng)靜脈途徑給氧。賈赤宇等[4]制造缺血缺氧動(dòng)物模型,并予高氧液靜脈輸注,通過檢測發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈血氧分壓、血氧飽和度、二氧化氮分壓、酸堿值等血?dú)庵笜?biāo)有明顯的改善,超氧化物歧化酶、一氧化氮、依前列醇等有益指標(biāo)升高,而血栓素、丙二醛等有害指標(biāo)降低,光鏡等檢查病理損害減輕,多項(xiàng)生理功能有不同程度的恢復(fù)。Sander等[5]用大洞機(jī)在雄性裸鼠耳背部制造環(huán)形傷口,將其放在高壓氧艙中治療,無論是損傷傷口愈合模型還是非損傷傷口愈合模型,高壓氧治療組傷口愈合處新生微血管數(shù)都明顯增加,通過免疫組織化學(xué)檢測治療組內(nèi)皮細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶2降低,而基質(zhì)金屬蛋白酶9、腫瘤壞死因子α、組織金屬蛋白酶抑制劑1明顯增加。基質(zhì)金屬蛋白酶家族可提高促血管生成因子的作用。腫瘤壞死因子α可誘發(fā)炎性反應(yīng),且可促進(jìn)白細(xì)胞對內(nèi)皮的黏附。組織金屬蛋白酶抑制劑1可促進(jìn)細(xì)胞增殖,考慮高氧促進(jìn)傷口愈合的機(jī)制為腫瘤壞死因子α含量的增加,其次是金屬蛋白酶的釋放增多。Brueckl等[6]模擬機(jī)械通氣的方法,原位觀察離體大鼠肺VEC相關(guān)信號分子的變化,發(fā)現(xiàn)活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)和Ca2+在高氧時(shí)均增高,轉(zhuǎn)錄因子和一氧化氮也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化。

    2 血糖對VEC的影響

    2.1 高血糖 高糖作用下內(nèi)皮功能障礙的機(jī)制可能與ROS的過度產(chǎn)生有關(guān),而且呈濃度依賴性[7]。ROS可激活細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)和酶,導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子,如核因子κB和激活蛋白1表達(dá)的上調(diào)。且可活化蛋白激酶C,導(dǎo)致一氧化氮合酶、E-TI、VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子的差異基因表達(dá),這些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)者編碼多種炎性介質(zhì)的基因,從而導(dǎo)致與血管細(xì)胞生理及病理功能密切相關(guān)的眾多基因表達(dá)。Inoguchi等[8]報(bào)道,細(xì)胞內(nèi)ROS上升可能與蛋白激酶C和NAD(p)H氧化酶的相繼激活有關(guān),而后兩者活性與葡糖糖代謝中間產(chǎn)物有關(guān)。ROS過多導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)、DNA的不可逆損害,而且自由基清除酶的糖化從而抗氧化能力下降,通過受體途徑和線粒體途徑來誘導(dǎo)VEC的凋亡,無論何種途徑,最終結(jié)果都是凋亡信號蛋白的活化,使其將凋亡信號傳入核內(nèi),裂解DNA片段,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。高糖及其所產(chǎn)生的糖基化終產(chǎn)物可以增加內(nèi)皮的通透性,使單核巨噬細(xì)胞的浸潤增加,致使血管壁腫瘤壞死因子α的濃度上升。研究表明[9],波動(dòng)性高糖較持續(xù)性高糖對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡具有更強(qiáng)的作用,可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,阻滯細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)化,較持續(xù)性高糖更增強(qiáng)VEC中細(xì)胞間黏附分子1和腫瘤壞死因子α的表達(dá)。

    2.2 低血糖 研究表明低血糖可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分化[10]。Wang等[11]通過將人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞在2.2~5.0 mmol/L血糖中培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)低血糖可以使一氧化氮生物利用度減少,而線粒體過氧化物及一氧化氮依賴性的線粒體超極化增加。提示低血糖也可誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激。Jin等[12]通過胰島素誘導(dǎo)低血糖,觀察胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞,結(jié)果顯示低血糖可以增加單核細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,激活腎上腺素,而腎上腺素刺激細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷升高可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞釋放核因子κB等一系列黏附分子損傷內(nèi)皮細(xì)胞。低血糖可誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)。Wright等[13]通過胰島素誘導(dǎo)低血糖,結(jié)果顯示非糖尿病患者及糖尿病患者CD40/CD40L、血小板聚集增加。結(jié)果顯示無論患者是否合并1型糖尿病,低血糖均可通過炎性因子的上調(diào)和活性物質(zhì)的釋放來損傷血管內(nèi)皮。依前列醇水平及熱休克蛋白增加與血糖濃度呈反比,表明內(nèi)皮細(xì)胞對低血糖存在耐受性或適應(yīng)過程,通過分泌依前列醇擴(kuò)張血管提高血流量,增加血糖運(yùn)輸,改善低血糖癥狀。體外培養(yǎng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),低糖或缺糖使細(xì)胞供能減少可抑制細(xì)胞的生長,但是內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)增殖,隨著時(shí)間的延長,內(nèi)皮細(xì)胞損害加重而凋亡。

    3 生物機(jī)械信號對血管VEC的影響

    3.1 剪切應(yīng)力 剪切應(yīng)力指血液沿血管腔壁表面流動(dòng),必然對排列于腔壁的VEC施加一個(gè)切向力。VEC最直接感受血流剪切力的變化。許多研究表面剪切力對VEC的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能都有著重要的影響[14]。多項(xiàng)研究[15]通過模擬人體內(nèi)環(huán)境,通過對其形態(tài)、生長狀況及相關(guān)參數(shù)進(jìn)行評估,表明靜態(tài)環(huán)境下VEC呈多角形,輪廓清除,細(xì)胞鑲嵌呈鋪路石樣無方向排列,經(jīng)受一定流暢剪切力后,內(nèi)皮細(xì)胞逐漸拉長,成為梭行,其長軸方向逐漸與流場方向一致,表現(xiàn)為與活體細(xì)胞一致的形態(tài)。最初研究建立在層流對VEC的影響,隨著對疾病的研究,血流不僅有層流,還有渦流、分流。當(dāng)血流為層流時(shí),VEC受到高剪切力的作用,細(xì)胞呈長梭形,細(xì)胞間緊密連接完整,故其對大分子蛋白通透性低;當(dāng)血流為渦流,分流時(shí),內(nèi)皮細(xì)胞受低剪切力的作用,細(xì)胞呈圓形,對大分子蛋白的通透性增高[16]。在恒定剪切力作用下,VEC的影響隨作用時(shí)間而改變,早期剪切力強(qiáng)度的增加能刺激內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF和VEGF-2的表達(dá)增加,并促進(jìn)一氧化氮合酶的表達(dá)增加,促進(jìn)一氧化氮的釋放,最終促進(jìn)微小血管的生成增加;后期主要通過一氧化氮的釋放增加起作用。不同器官或是相同器官的不同部位,甚至在同一個(gè)微血管襻不同節(jié)段之間的VEC都可表現(xiàn)出異質(zhì)性,如動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞相對于靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞承受更高的剪切力。肖正華等[17]通過形態(tài)的觀察及剪切力作用前后肌動(dòng)蛋白絲的變化發(fā)現(xiàn),VEC形態(tài)的改變和重排與F-肌動(dòng)蛋白的排列方式有密切關(guān)系。推測內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)的改變是對流體剪切力的適應(yīng)結(jié)果,目的是降低血液流動(dòng)對其產(chǎn)生的牽拉作用,以保持VEC結(jié)構(gòu)的完整性。于鳳旭等[18]研究發(fā)現(xiàn),低剪切力下調(diào)VEC表面B族Ⅰ型清道夫受體mRNA的表達(dá),而高剪切力上調(diào)VEC表面mRNA的表達(dá),是第1個(gè)分子水平上確定的高密度脂蛋白受體,其參與高密度脂蛋白膽固醇酯的選擇性攝取,通過多種保護(hù)機(jī)制抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。說明高剪切力有利于防治血管粥樣硬化的發(fā)生。剪切應(yīng)力還可以促進(jìn)血管種子細(xì)胞增殖、分化及遷移,可使VEC維持表型及黏附能力,抗血栓能力增加。

    3.2 血管緊張度 血管緊張度,即血管張力、血管彈性力,受多種因素的影響,如血管壁結(jié)構(gòu)、VEC內(nèi)分泌功能、離子通道及腎素-血管緊張素系統(tǒng)(reninangiotensin-system,RAS)等。RAS系統(tǒng)在心、腦、腎等疾病中起重要作用。RAS激活后主要通過兩條途徑影響內(nèi)皮功能:①使血中血管緊張素Ⅱ濃度增高;②一氧化氮及依前列醇減少。導(dǎo)致血管舒張與收縮因子的平衡失調(diào),促凝血與抗凝血介質(zhì)間的平衡失調(diào)及促生長和抑制生長物質(zhì)間的平衡失調(diào)。從而加重內(nèi)皮損傷。有研究表明,RAS系統(tǒng)對內(nèi)皮細(xì)胞損傷作用,是離子通道對鈣內(nèi)外調(diào)節(jié)失衡導(dǎo)致[19]。

    4 磁場、輻射等對血管VEC的影響

    4.1 低頻脈沖磁場 低頻脈沖磁場療法,又稱非損傷性脈沖療法。應(yīng)用頻率1000 Hz以下的脈沖電流治療疾病的方法。低頻脈沖以其機(jī)械效應(yīng)、熱效應(yīng)、理化效應(yīng)起到治療作用。其電流種類有感應(yīng)電流、方波、三角波、調(diào)制波等。最早由Yen-Patton等[20]研究表明,磁場能夠明顯促進(jìn)人臍靜脈VEC和牛主動(dòng)脈VEC增殖,從而提出磁場對VEC的影響。磁場作為一種外來干預(yù)手段,其可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù),促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞生長因子的分泌,輕度上調(diào)VEGF、血管緊張素Ⅱ,釋放血小板生成素和表皮生長因子,通過旁分泌突途徑影響周圍組織細(xì)胞刺激局部血管生成[21]。總之,低頻脈沖作用后局部組織血管擴(kuò)張,血流加速,細(xì)胞膜通透性增加,內(nèi)皮細(xì)胞釋放因子增多,促進(jìn)局部細(xì)胞增生及血管成形。

    4.2 輻射 內(nèi)皮細(xì)胞是對電離輻射較為敏感的細(xì)胞之一。輻射作為外源性物理因素和應(yīng)激源,可引起組織激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部遞質(zhì)等信號分子的釋放、激活,這些信號分子或活性物質(zhì)可通過血液循環(huán)直接影響VEC正常的氧化、還原代謝反應(yīng),導(dǎo)致ROS大量產(chǎn)生,形成氧化應(yīng)激狀態(tài)并對VEC造成損傷[22]。輻射可增加VEC通透性,抑制細(xì)胞增殖,促凋亡,其機(jī)制可能是氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)導(dǎo)致。通過影響細(xì)胞抗氧化應(yīng)激酶基因的轉(zhuǎn)錄和(或)蛋白翻譯,使ROS的清除能力降低。VEC通過旁分泌產(chǎn)生并釋放炎性因子,作用于輻射局部組織引起炎性反應(yīng)。

    5 高同型半胱氨酸對VEC功能的影響

    同型半胱氨酸又稱巰基丁氨酸,由于體內(nèi)缺乏葉酸、VB6、VB12導(dǎo)致同型半胱氨酸水平升高。VEC是同型半胱氨酸的重要靶器官。高同型半胱氨酸是VEC損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。主要損傷機(jī)制為高同型半胱氨酸導(dǎo)致氧化應(yīng)激,使過氧化物的產(chǎn)生增加,滅活了一氧化氮的活性,導(dǎo)致一氧化氮生物有效性降低[23]。由于一氧化氮的生成決定四氫生物蝶呤的存在,而氧化應(yīng)激使四氫生物蝶呤被過氧化氫氧化而耗竭,導(dǎo)致一氧化氮生成減少。同時(shí)高同型半胱氨酸誘導(dǎo)產(chǎn)生的過氧化物及增加 Ca2+,激活蛋白激酶C,從而參與核因子 κB活化[24],而核因子 κB是機(jī)體炎性反應(yīng)放大與持續(xù)的分子生物學(xué)機(jī)制??傊?,高同型半胱氨酸誘發(fā)VEC氧化應(yīng)激,使一氧化氮生物活性降低及生成減少,過氧化物的產(chǎn)生及激活蛋白激酶C使核因子κB活化,促進(jìn)炎性因子(如血管細(xì)胞間黏附分子1、細(xì)胞間黏附分子1、單核細(xì)胞趨化蛋白1、基質(zhì)金屬蛋白酶和白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等)大量釋放,啟動(dòng)局部炎性反應(yīng),導(dǎo)致VEC功能受損。

    6 內(nèi)皮抑素對VEC功能的影響

    內(nèi)皮抑素最早在體外培養(yǎng)的小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤的細(xì)胞培養(yǎng)液中提純出來的,內(nèi)皮抑素能特異性抑制血管內(nèi)皮的增生、遷移、誘導(dǎo)VEC凋亡。其作用機(jī)制為:①內(nèi)皮抑素可直接與VEC胞體受體結(jié)合,與VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等血管生成刺激因子競爭性的與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的硫酸肝素蛋白聚糖受體結(jié)合;②直接作用于EC增殖周期,使VEC停滯于G0期;③抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表達(dá);④可與原肌球蛋白結(jié)合,破壞微絲結(jié)構(gòu)的完整性,使細(xì)胞運(yùn)動(dòng)功能喪失[25]。

    7 結(jié)語

    影響內(nèi)皮細(xì)胞的因素多種多樣,且相互影響,相輔相成。而VEC與心腦血管疾病、糖尿病及缺血性疾病的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān),通過對其影響因素的認(rèn)識,有助于為這些疾病的治療提供早期的干預(yù)及治療靶點(diǎn)。這些因素揭示了內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制,即氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)及活性物質(zhì)失衡。目前已有多種藥物通過抗氧化及維持內(nèi)皮細(xì)胞分泌活性物質(zhì)的均衡性等改善內(nèi)皮細(xì)胞功能及對血管內(nèi)皮細(xì)胞保駕護(hù)航,從而防治心腦血管等疾病的發(fā)生、發(fā)展。

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