常用降壓藥物的相互作用

郭韶潔，趙秀麗

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，北京 100730

高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，各種抗高血壓藥物主要是針對(duì)不同的發(fā)病機(jī)制。傳統(tǒng)的降壓藥物選擇主要是有效且不良反應(yīng)較小的降壓藥物，并傾向選擇具有延緩心腦血管終點(diǎn)事件的長(zhǎng)期效益的降壓藥物，大多數(shù)臨床治療主要為不同種單藥序貫治療。流行病學(xué)研究和臨床試驗(yàn)也一直致力于評(píng)估個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)和確定合適的血壓目標(biāo)值。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為高血壓治療的益處首先來(lái)自降壓本身，而且一些臨床試驗(yàn)和資料表明通常僅用一種單藥治療不可能達(dá)到血壓目標(biāo)值，降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用(包括單藥聯(lián)用和固定復(fù)方制劑)越來(lái)越引起重視[1-5]。此外，以下介紹常見(jiàn)降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用以及相互作用。

1 如何聯(lián)用降壓藥物

降壓藥物的聯(lián)用一方面根據(jù)藥理學(xué)特點(diǎn)選擇作用機(jī)制不同或具有互補(bǔ)性的藥物，優(yōu)選對(duì)于具有延緩心腦血管終點(diǎn)事件的長(zhǎng)期效益的降壓藥物。聯(lián)合用藥時(shí)在作用效果上體現(xiàn)為療效的協(xié)同或增強(qiáng)，劑量相關(guān)性不良反應(yīng)減少或不良反應(yīng)相互抵消，這樣既減少單藥的劑量，又增加了安全性。另一方面主要是為了提高依從性，長(zhǎng)期治療的依從性對(duì)控制血壓很重要，通常體現(xiàn)在減少服藥次數(shù)或服藥數(shù)量，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)服藥的依從性和服藥數(shù)量成負(fù)相關(guān)。但是一些聯(lián)合用藥如一些固定復(fù)方制劑，通常價(jià)格相對(duì)較高，有時(shí)反而會(huì)影響患者的依從性，而如利尿劑和其他降壓藥的聯(lián)用在臨床應(yīng)用中被廣泛接受，因此選擇聯(lián)合用藥時(shí)也應(yīng)考慮到患者的經(jīng)濟(jì)因素。

2 常用降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用

目前我國(guó)最常應(yīng)用于臨床的5種降壓藥物為利尿劑(主要為噻嗪類(lèi)利尿劑)，鈣拮抗劑(CCB)，β腎上腺素受體阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)；血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)。臨床實(shí)踐中降壓聯(lián)合治療方案推薦ACEI、ARB、 CCB三類(lèi)藥物為主角，輔以利尿藥為配角聯(lián)合治療，認(rèn)為ACEI/ARB +利尿藥是目前最常用的較強(qiáng)效降壓組合方案，而 ACEI/ARB +CCB則是最強(qiáng)效的降壓和抗動(dòng)脈粥樣硬化方案；而不常推薦或有爭(zhēng)議的聯(lián)合治療方案為利尿劑+β受體阻滯劑，ACEI+ARB，ACEI/ARB+β受體阻滯劑[5]。美國(guó)高血壓協(xié)會(huì)(ASH)推薦的組合分三類(lèi)[2]：優(yōu)選聯(lián)合：ACEI/ARB+利尿劑；ACEI/ARB+CCB；尚可聯(lián)合：β受體阻滯劑+利尿劑；CCB(二氫吡啶類(lèi))+β受體阻滯劑；CCB+利尿劑；腎素抑制劑+利尿劑；腎素抑制劑+ARB；噻嗪類(lèi)利尿劑+保鉀利尿劑；不推薦常規(guī)應(yīng)用的聯(lián)合：ACEI+ARB；ACEI+β受體阻滯劑；CCB+β受體阻滯劑；中樞降壓藥+β受體阻滯劑。下面就分別簡(jiǎn)述臨床常用5種降壓藥物的相互作用。

3 利尿劑

臨床上常用噻嗪類(lèi)利尿劑(氫氯噻嗪)和類(lèi)噻嗪利尿劑(吲噠帕胺)，此外還可用保鉀利尿劑(螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利)和強(qiáng)效利尿劑(呋塞米)。目前證實(shí)利尿劑降低收縮壓的幅度比舒張壓更為明顯，不過(guò)大劑量(≥50mg)或長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、尿酸升高、血脂紊亂以及糖耐量降低等代謝紊亂以及性欲減退等不良反應(yīng)。但由于價(jià)廉、療效較好等特點(diǎn)，仍是臨床上一線降壓藥物。

3.1 利尿劑和其它類(lèi)降壓藥物相互作用

3.1.1 與ACEI或ARB 合用可拮抗噻嗪類(lèi)利尿劑引起的低血鉀、高尿酸以及繼發(fā)性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮，而噻嗪類(lèi)利尿劑也拮抗ACEI的代償性抗降壓機(jī)制。目前兩類(lèi)藥物聯(lián)用或制成長(zhǎng)效固定復(fù)方降壓制劑既提高了療效，也降低了不良反應(yīng)，但腎功能不全患者應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。美國(guó)高血壓預(yù)防、監(jiān)測(cè)、評(píng)估和治療委員會(huì)(JNC)公布的最新指南(JNC7)和中國(guó)高血壓防治指南2005年修訂版都推薦噻嗪類(lèi)利尿劑與 ACEI聯(lián)合應(yīng)用[6,7]。目前ACEI或ARB和氫氯噻嗪的固定復(fù)方制劑在我國(guó)臨床上已廣泛應(yīng)用。ACEI或ARB和保鉀利尿劑可協(xié)同升高血鉀，合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀。

MACMAHON等[8]研究顯示培哚普利加吲噠帕胺在降壓幅度和降低卒中風(fēng)險(xiǎn)方面都顯著優(yōu)于培哚普利單藥治療。近來(lái)HYVET研究表明吲達(dá)帕胺加培哚普利治療高血壓，具有協(xié)同降壓作用，還可減少骨折發(fā)生率。

BECKETT等[9]采用吲噠帕胺緩釋片作為基礎(chǔ)藥物，必要時(shí)加用培哚普利的研究結(jié)果表明：與安慰劑相比，治療組血壓顯著下降，全因病死率、 致死性腦卒中和心力衰竭均顯著降低，而且治療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組。國(guó)內(nèi)病例研究[10]表明氯沙坦與吲噠帕胺聯(lián)合應(yīng)用不僅具有協(xié)同降壓作用，而且能降低高尿酸血癥、低鉀血癥等不良反應(yīng)。

3.1.2 與β腎上腺素受體阻滯劑 合用時(shí)可拮抗利尿劑引起的交感神經(jīng)興奮和繼發(fā)性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮，但是兩者都可引起血脂或血糖或高尿酸血癥等代謝紊亂，因此兩者不適合用于上述代謝紊亂的患者。DAHLOF等[11]發(fā)現(xiàn)，氯沙坦加氫氯噻嗪與阿替洛爾加氫氯噻嗪兩組降壓幅度相同，但前者對(duì)降低終點(diǎn)事件、 腦卒中、 新發(fā)糖尿病以及改善左心室肥厚的益處更多 ，而不良反應(yīng)較少。小劑量利尿劑的聯(lián)合不良反應(yīng)較少，目前已有比索洛爾加小劑量氫氯噻嗪固定復(fù)方制劑上市，如“諾釋”(比索洛爾2.5mg，氫氯噻嗪6.25mg )。

3.1.3 與CCB CCB與利尿劑兩者都可通過(guò)降低容量負(fù)荷而降低血壓。如FEVER研究發(fā)現(xiàn)非洛地平和氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用比單用氫氯噻嗪降壓效果要好；JULUS研究發(fā)現(xiàn)氨氯地平加利尿劑較纈沙坦加利尿劑的血壓控制更好。但是CCB類(lèi)不能拮抗和改善利尿劑的代謝性不良反應(yīng)。

3.2 利尿劑和其他非降壓類(lèi)藥物相互作用 (1)洋地黃類(lèi)藥物、胺碘酮等：與排鉀利尿劑合用時(shí)，應(yīng)慎防因低鉀血癥引起洋地黃中毒。另有報(bào)道螺內(nèi)酯可使地高辛血藥濃度升高 25%～30% ，呋塞米可使地高辛的半衰期延長(zhǎng)，引起血藥濃度升高，發(fā)生中毒；(2)腎上腺皮質(zhì)激素：和利尿劑合用時(shí)能降低后者的利尿作用，增加發(fā)生電解質(zhì)紊亂的機(jī)會(huì)，尤其會(huì)加重排鉀利尿劑的低鉀血癥，但可拮抗螺內(nèi)酯的潴鉀作用；(3) 非甾體抗炎藥：此類(lèi)藥物尤其是吲哚美辛合用利尿劑時(shí)，能降低后者的利尿作用，且合用時(shí)腎毒性增加，可能與抑制前列腺素合成，而減少腎血流量有關(guān)；(4)降糖藥：利尿劑降低糖耐量，升高血糖，故合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖，調(diào)整降糖藥的用量；吲達(dá)帕胺和二甲雙胍合用會(huì)增加乳酸性酸中毒；(5)抗痛風(fēng)藥：利尿劑可升高血尿酸，故合用時(shí)應(yīng)調(diào)整抗痛風(fēng)藥的劑量；(6)抗菌藥物：氨基糖苷類(lèi)、兩性霉素等與具有一定耳、腎毒性的藥物和呋塞米合用時(shí)會(huì)加重上述毒性；(7)抗凝藥：利尿劑能降低抗凝藥物的作用，因?yàn)槠錅p少血容量，使血中凝血因子水平升高，另外利尿使肝臟血液供應(yīng)改善，合成凝血因子增多；(8)鋰制劑：利尿劑可減少腎臟對(duì)鋰的清除，增加鋰的腎毒性；(9)多巴胺：多巴胺能加強(qiáng)利尿作用；(10)碳酸氫鈉：與利尿劑合用時(shí)發(fā)生低氯性堿中毒機(jī)會(huì)增多。

4 CCB

臨床上推薦使用CCB中的長(zhǎng)效制劑如苯磺酸氨氯地平、硝苯地平控釋片等，以及近年新上市的具有N型和L型雙重阻滯的西尼地平[12]。CCB類(lèi)可引起反射性心率加快、頭痛、面部潮紅、踝部水腫等不良反應(yīng)。長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB能平穩(wěn)降壓，尤其是收縮壓，目前未有資料顯示對(duì)糖、 脂和電解質(zhì)代謝有影響。 在體內(nèi)藥物代謝中，大多數(shù)CCB如硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、非洛地平等為CYP3A4酶底物藥物，而維拉帕米、地爾硫卓艸為CYP3A4酶抑制劑，任何影響該酶代謝藥物都會(huì)影響血藥濃度；此外鈣拮抗劑為P糖蛋白酶抑制劑，會(huì)影響一些藥物外排，從而影響合用藥物的生物利用度。目前資料未見(jiàn)氨氯地平與噻嗪類(lèi)利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑、一些抗生素和口服降糖藥合用有不良相互作用的報(bào)道。

4.1 CCB類(lèi)和其他類(lèi)降壓藥物相互作用：

4.1.1 與ACEI或ARB CCB和這兩類(lèi)藥物的作用途徑有互補(bǔ)性，它們都能作用于血管，尤其在微循環(huán)方面可以發(fā)揮相互補(bǔ)充的作用，CCB不能有效擴(kuò)張小靜脈，可能帶來(lái)不良反應(yīng)如踝部水腫，通過(guò)聯(lián)合使用ACEI或ARB可以有效擴(kuò)張小靜脈，緩解患者的不良反應(yīng)，因此認(rèn)為作用于容量的CCB與作用于RAAS系統(tǒng)的ACEI或ARB藥物聯(lián)合是有效的。國(guó)內(nèi)外一些研究[13]認(rèn)為ARB加CCB可能成為最為廣泛接受和應(yīng)用的高血壓聯(lián)合用藥方案，因?yàn)锳RB加CCB聯(lián)用對(duì)延遲、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化，改善內(nèi)皮功能和血管順應(yīng)性有更好作用，可用于不同年齡、不同階段的高血壓患者，且禁忌癥少，不良反應(yīng)小，長(zhǎng)期應(yīng)用不影響血糖、血脂、心率等。

4.1.2 與β受體阻滯劑 β受體阻滯劑能抑制CCB降壓所引起的反射性交感神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)和RAAS系統(tǒng)的興奮，不僅增強(qiáng)降壓效果，還能拮抗由此引起的心動(dòng)過(guò)速和心悸，但是CCB不能拮抗β受體阻滯劑引起的糖、脂等代謝紊亂。MANCA等認(rèn)為兩者合用有一定的靶器官保護(hù)作用，適用于高血壓合并心動(dòng)過(guò)速、冠心病等。此外CCB與非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑維拉帕米和地爾硫卓艸合用會(huì)加重引起心動(dòng)過(guò)緩，甚至竇性停搏，應(yīng)禁用于竇房綜合征患者。

4.2 CCB類(lèi)和其他類(lèi)非降壓藥物相互作用 (1)洋地黃類(lèi)：維拉帕米能升高地高辛血藥濃度60%～90%，主要是由于維拉帕米抑制肝藥酶，減少了地高辛的代謝；同時(shí)維拉帕米抑制了P糖蛋白的活性，降低了腎小管對(duì)地高辛的消除[14]。硝苯地平和地爾硫卓艸也可增加地高辛的濃度，若兩者必須合用則應(yīng)減少地高辛的劑量[15]；(2)西咪替丁，咪唑類(lèi)抗真菌藥(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素)，HIV蛋白酶抑制劑等CYP3A4肝藥酶抑制劑：可增加CCB(氨氯地平除外)血藥濃度，同時(shí)增加本身血藥濃度。如最近有研究表明：CCB與紅霉素或克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等抗生素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，低血壓和休克風(fēng)險(xiǎn)增加，但阿奇霉素例外[16]；(3)洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀：維拉帕米、地爾硫卓艸通過(guò)抑制CYP3A4和/或P糖蛋白酶，增加了此類(lèi)藥物的生物利用度，從而增加了肌病和橫紋肌溶解的危險(xiǎn)。因此在聯(lián)合應(yīng)用期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝腎功能以及肌酸激酶。例如2010年11月由SFDA發(fā)布的第34期《藥品不良信息通報(bào)》中明確指出：辛伐他汀與維拉帕米聯(lián)用劑量不應(yīng)超過(guò)20mg；與地爾硫卓艸聯(lián)用，辛伐他汀不應(yīng)超過(guò)40mg；(4)利福平：是CYP3A4誘導(dǎo)劑，可以加快二氫吡啶類(lèi)(氨氯地平除外)藥物的代謝，合用時(shí)降低此類(lèi)藥物的降壓療效；(5)卡馬西平：地爾硫卓艸可抑制卡馬西平的代謝使其血藥濃度升高。合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)卡馬西平血藥濃度；(6)非甾體類(lèi)抗炎藥、口服抗凝藥：合用可增加胃腸出血的幾率，但氨氯地平對(duì)血漿蛋白結(jié)合率無(wú)影響，可與華法林安全合用；(7)免疫抑制劑(環(huán)孢素)、抗腫瘤藥： 鈣拮抗劑通過(guò)抑制P糖蛋白和/或肝藥酶，從而升高此類(lèi)藥物的血藥濃度。

5 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑可分為非選擇性(β1，β2)：普萘洛爾；選擇性(β1)：阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾；α1，β 雙重阻斷：卡維地洛、拉貝洛爾；高度β1受體阻滯：如奈必洛爾，阻滯β1的強(qiáng)度是β2的290倍。β受體阻滯劑可引起心動(dòng)過(guò)緩及傳導(dǎo)阻滯、支氣管痙攣、血糖和血脂代謝紊亂以及撤藥綜合征等不良反應(yīng)。具有內(nèi)源性擬交感活性的β受體阻滯劑美托洛爾和阿替洛爾比無(wú)內(nèi)源性擬交感活性的普萘洛爾在心動(dòng)過(guò)緩和傳導(dǎo)阻滯方面的不良反應(yīng)較輕些，但竇緩、心臟傳導(dǎo)阻滯、病竇、心力衰竭患者禁用。具有高選擇性的β受體阻滯劑美托洛爾和比索洛爾比非選擇性受體阻滯劑引起支氣管痙攣反應(yīng)較輕些，但呼吸道阻塞疾病的患者應(yīng)慎用；老年人對(duì)β受體阻滯劑多數(shù)敏感，且長(zhǎng)期服用該類(lèi)藥物突然停藥可反射性引起交感神經(jīng)興奮，加重心絞痛或引起心?；蜮?，應(yīng)小劑量開(kāi)始服用，逐漸調(diào)整劑量，停藥時(shí)逐漸減量。此外β受體阻滯劑的使用劑量由于在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面存在著種族與個(gè)體差異，有人認(rèn)為國(guó)人應(yīng)用劑量可能低于歐美人群，而一些研究表明幾乎不存在這種差異[17]。近年來(lái)β受體阻滯劑的一線用藥地位頗受爭(zhēng)議，如ASCOTCAFE研究表明此類(lèi)藥物對(duì)中心動(dòng)脈血壓控制不良和增加脈壓等因素可能增加靶器官損害的風(fēng)險(xiǎn)。

5.1 β受體阻滯劑和其它類(lèi)降壓藥物相互作用 β受體阻滯劑和利尿劑聯(lián)合應(yīng)用上文已提及。與ACEI或ARB聯(lián)合用于心衰患者的治療，或和ACEI加利尿劑(醛固酮拮抗劑)用于心衰患者的聯(lián)合治療。

5.2 β受體阻滯劑和其它非降壓類(lèi)藥物相互作用(1)利福平：可誘導(dǎo)肝藥酶，與普萘洛爾、美托洛爾和比索洛爾合用時(shí)，加快其藥物代謝，降低療效；(2)地高辛：與β受體阻滯劑合用可導(dǎo)致房室傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩和竇性停搏；(3)非甾體類(lèi)抗炎藥：吲哚美辛和水楊酸鹽因抑制前列腺素合成而降低β受體阻滯劑的降壓作用，合用時(shí)可使患者血壓升高；(4)降糖藥：非選擇性β受體阻滯劑能延長(zhǎng)降糖藥對(duì)胰島素的作用，故合用時(shí)須調(diào)整劑量，并注意監(jiān)測(cè)血糖或換用選擇性β受體阻滯劑；(5)西咪替丁：可增加普萘洛爾、美托洛爾血藥濃度；(6)環(huán)丙沙星：可增加普萘洛爾、美托洛爾血藥濃度，引起低血壓和心動(dòng)過(guò)緩；(7)氨芐西林：可降低阿替洛爾的血藥濃度，如合用應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，必要時(shí)調(diào)整劑量；(8)巴比妥類(lèi)：通過(guò)酶誘導(dǎo)作用增加普萘洛爾、美托洛爾代謝，降低血藥濃度、 生物利用度和療效；(9)氟哌啶醇：合用可導(dǎo)致低血壓和心臟停搏；(10)氯丙嗪：通過(guò)抑制普萘洛爾的代謝使肝內(nèi)清除減少，增加血藥濃度，引起低血壓；(11)普羅帕酮：可增加普萘洛爾、美托洛爾血藥濃度，引起臥位性血壓明顯降低。

6 ACEI

ACEI主要通過(guò)抑制ACE而阻斷血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，阻斷RAAS系統(tǒng)而有效降壓，此外對(duì)心腦腎等靶器官具有保護(hù)作用。美國(guó)高血壓指南提出ACEI 是適用于心力衰竭、心肌梗死后高危冠心病、糖尿病、慢性腎病、預(yù)防腦卒中再發(fā)六種適應(yīng)證的惟一降壓藥物。ACEI的腎臟保護(hù)作用獨(dú)立于降壓之外，但腎功能不全伴妊娠、高血鉀或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄者應(yīng)禁用。ACEI常見(jiàn)的不良反應(yīng)為干咳，此外尚有血管神經(jīng)性水腫、血鉀升高等不良反應(yīng)。

6.1 ACEI和其它類(lèi)降壓藥物的相互作用 ACEI作為第一線有效降壓藥，單用降低高血壓的有效率為60%～70%。加用利尿劑或 CCB對(duì)95%的患者有效。ACEI和ARB聯(lián)合應(yīng)用仍存爭(zhēng)議。有些研究表明ARB和ACEI合用可減少蛋白尿，可有效延緩腎病的進(jìn)展，具有腎臟保護(hù)作用，而在ONTARGET研究中，ARB中的替米沙坦和ACEI的雷米普利聯(lián)合治療組中惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)略有增高，因此兩類(lèi)藥物合用的利弊仍需進(jìn)一步循證研究證實(shí)。

6.2 ACEI和其它非降壓藥物的相互作用 (1)非甾體類(lèi)抗炎藥：阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等與ACEI無(wú)藥代動(dòng)力學(xué)相互影響，但能降低甚至消除 ACEI的降壓效果，機(jī)制很可能是前者通過(guò)抑制 COX-1受體而起作用。目前一項(xiàng)研究選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布與ACEI聯(lián)用，對(duì)后者的降壓作用沒(méi)有影響；(2)抗凝藥：已有很多證據(jù)表明，心肌梗死患者長(zhǎng)期使用ACEI 能減少心血管性死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性，認(rèn)為ACEI具有抗凝特性；(3)西咪替?。河绊懣ㄍ衅绽?、依那普利、福辛普利等藥理作用，這些作用是否有臨床意義還有爭(zhēng)議，有必要進(jìn)一步研究；(4)干擾素：同時(shí)使用 ACEI 和干擾素可引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少，可能是自身免疫反應(yīng)所致；(5)別嘌呤醇：與 ACEI合用無(wú)藥代動(dòng)力學(xué)的變化，但因別嘌呤醇和卡托普利均能引起過(guò)敏反應(yīng)，在合并使用時(shí)更需注意過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生；(6)白細(xì)胞介素-3：使用 ACEI 的癌癥患者，在首次靜脈滴注 IL-3 后，發(fā)生嚴(yán)重血壓下降，繼續(xù)使用 IL-3 而停用 ACEI，血壓恢復(fù)正常，但當(dāng)停止使用IL-3，仍需ACEI來(lái)控制血壓。這兩類(lèi)藥物都可以在血管壁產(chǎn)生大量的一氧化氮，松弛血管平滑肌而協(xié)同降低血壓；(7)硫唑嘌呤：由于 ACEI 本身可導(dǎo)致一定程度的貧血，這可能是ACEI影響腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素的結(jié)果，當(dāng)與硫唑嘌呤合用時(shí)，可能導(dǎo)致血細(xì)胞比容和血紅蛋白下降，并由于累加的骨髓抑制作用，還可出現(xiàn)白細(xì)胞減少；(8)麻黃制劑：麻黃中的麻黃堿和偽麻黃堿可拮抗本藥的降壓作用，降低本藥的降壓療效，故接受本藥治療的高血壓患者應(yīng)避免使用含麻黃的制劑；(9)氯丙嗪：與卡托普利合用，呈相互協(xié)同作用，可導(dǎo)致低血壓，兩者應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用；(10)鋰鹽：ACEI可引起血鋰濃度升高，導(dǎo)致中毒；(11)環(huán)孢素：與ACEI合用可導(dǎo)致腎功能下降。

7 ARB

ARB通過(guò)阻斷血管緊張素Ⅱ受體而發(fā)揮降壓作用，是繼ACEI后又一類(lèi)作用于RAAS系統(tǒng)的降壓藥物。ARB目前主要分二苯四咪唑類(lèi) (包括氯沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦和恩布沙坦等) ； 非二苯四咪唑類(lèi) (包括依普羅沙坦和替米沙坦等) ；非雜環(huán)類(lèi)(以纈沙坦為代表) 。ARB的臨床適應(yīng)證和禁忌證與ACEI類(lèi)似。2007年更新的歐洲高血壓診療指南中拓展了ARB的適應(yīng)證，推薦為高血壓伴左心室肥厚、微量白蛋白尿/蛋白尿、腎功能不全/終末期腎病、代謝綜合征、糖尿病、腦卒中病史、心肌梗死病史、心力衰竭、預(yù)防房顫復(fù)發(fā)以及不能耐受 ACEI者應(yīng)用 ARB降壓治療。JNC7也指出ARB可有效延緩糖尿病腎病和非糖尿病腎病的進(jìn)展。纈沙坦對(duì)輕到中度腎功能損傷患者或非膽管性及非膽汁瘀積型肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。氯沙坦對(duì)有肝功能損害病史的患者應(yīng)考慮使用較低劑量，老年患者或腎損害患者包括做血液透析的患者，不必調(diào)整起始劑量。而替米沙坦應(yīng)慎用，如替米沙坦在輕、 中度肝功能損害患者中劑量不應(yīng)超過(guò)每日40 mg。ARB不良反應(yīng)較少且發(fā)生率低，老年人均能耐受，主要不良反應(yīng)為輕微頭痛、頭暈及水腫，偶有血鉀明顯增高，極少有輕度干咳，因此特別適用于服用ACEI出現(xiàn)不能耐受的干咳副作用的患者。

7.1 ARB與其它類(lèi)降壓藥物的相互作用 已在上文提及。

7.2 ARB與其它非降壓類(lèi)藥物的相互作用 (1)保鉀利尿藥，含鉀藥或含鉀的替代物：可致血鉀水平升高，合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并監(jiān)測(cè)血鉀水平；(2)利福平：對(duì)氯沙坦及其代謝產(chǎn)物E3174 均有明顯誘導(dǎo)作用，使本藥的AUC及血藥濃度降低，療效下降；(3)地高辛：替米沙坦可升高地高辛的血藥濃度而致地高辛中毒，兩者合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)地高辛的血藥濃度；(4)麻黃制劑：通過(guò)麻黃中的麻黃堿和偽麻黃堿的擬交感神經(jīng)而產(chǎn)生拮抗效應(yīng)，兩藥合用會(huì)降低血管緊張素受體拮抗劑降壓作用；(5)吲哚美辛：可降低氯沙坦療效，機(jī)制尚不明確；(6)鋰劑：本藥可增加鋰劑的毒性反應(yīng)，機(jī)制可能是增加鋰在腎臟近曲小管的重吸收所致；(7)抗抑郁藥：可增強(qiáng)替米沙坦的直立性低血壓效應(yīng)。

8 總結(jié)

藥物臨床應(yīng)用和國(guó)內(nèi)外研究等再次肯定了聯(lián)合降壓治療的益處，但仍存藥物不良相互作用的隱患，此外由于患者對(duì)長(zhǎng)期服藥的依從性差和經(jīng)濟(jì)因素限制，以及醫(yī)療工作者對(duì)患者的特殊情況(妊娠者、肝腎功能不全者，老年患者，合并用藥等)仍有評(píng)估不全等因素，制約了高血壓控制率的提高，并給聯(lián)合用藥帶來(lái)潛在的安全性問(wèn)題。近年來(lái)藥物相互作用越來(lái)越引起關(guān)注和重視。如何安全有效的聯(lián)合使用降壓藥物仍是醫(yī)療工作者思考和探討的問(wèn)題。

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