國(guó)際藥物警戒開展現(xiàn)狀對(duì)我國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的啟示

徐向陽 ，毛睿，任賢

1.上海綠谷制藥有限公司，上海 201023； 2.中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京 100050

自1961年“反應(yīng)?！笔录?，世界各國(guó)逐漸加強(qiáng)對(duì)藥物安全性問題的重視，20世紀(jì)70年代中后期紛紛開展藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測(cè)工作，80年代初，臨床藥理學(xué)和流行病學(xué)相互融合，出現(xiàn)藥物流行病學(xué)，本世紀(jì)各國(guó)開始建立各自的藥物警戒中心，制定了藥物警戒的相關(guān)法規(guī)。藥物警戒作為藥物安全的一部分，可以化為一個(gè)總體體

系和各項(xiàng)措施，由具體的機(jī)構(gòu)根據(jù)該國(guó)的藥物警戒法規(guī)來操作和付諸實(shí)踐，對(duì)藥品不良反應(yīng)信息進(jìn)行收集、處理和利用。本文就世界衛(wèi)生組織(WHO)藥物警戒合作項(xiàng)目和歐盟、美國(guó)藥物風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀進(jìn)行分析，并結(jié)合國(guó)情對(duì)我國(guó)藥物警戒系統(tǒng)的建立提出一些相關(guān)的設(shè)想。

1 藥物警戒

1.1 藥物警戒定義 近年來，藥物警戒(Pharmacovigilance，PV)已成為一門學(xué)科，其發(fā)展與實(shí)踐對(duì)臨床醫(yī)學(xué)和公眾健康的維護(hù)產(chǎn)生了積極的影響。歐盟中“藥物警戒”的概念是出自法國(guó)，藥物警戒一詞也是源自法文單詞，由構(gòu)詞成分“Pharmaco”(意為藥、藥學(xué))和名詞“Vigilance”(意為警戒、警惕)組合而成。1974年，法國(guó)醫(yī)藥學(xué)家首先提出藥物警戒的概念，并將其解釋為“監(jiān)視、守衛(wèi)，時(shí)刻準(zhǔn)備應(yīng)付可能來自藥物的危害”。2002年，世界衛(wèi)生組織(WHO)將藥物警戒定義為：“有關(guān)不良反應(yīng)或任何其他可能與藥物相關(guān)問題的發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解與防范的科學(xué)與活動(dòng)”，涉及藥學(xué)各學(xué)科和領(lǐng)域。

1.2 藥物警戒概念的延伸 如今藥物警戒所涉及的范圍已經(jīng)并且繼續(xù)擴(kuò)大，已遠(yuǎn)非ADR監(jiān)測(cè)所能比擬的了。ADR監(jiān)測(cè)僅是藥物警戒的一個(gè)方面。檢出和確認(rèn)不良事件是藥物警戒的首要任務(wù)，而在確認(rèn)后又凸顯出防范的重要性，沒有嚴(yán)密的防范措施就將失去藥物警戒的意義。從發(fā)展的眼光看，藥物信息交流和咨詢必將成為防范不良事件重現(xiàn)的重要一環(huán)。如今警戒的范圍已經(jīng)擴(kuò)大到了所有應(yīng)用于公眾的傳統(tǒng)藥(包括中草藥和其他民族藥物)、營(yíng)養(yǎng)品、血液制品、生物制品(包括疫苗)和醫(yī)療器械(材)等。藥物警戒還包括：①藥物誤用，由于處方錯(cuò)誤、配藥錯(cuò)誤和病人自用藥物所造成各種錯(cuò)誤；②藥物濫用，醫(yī)生的處方和病人的不良習(xí)慣或依賴性所造成；③假藥和劣藥(中、西藥物均存在這一問題)；④藥物和器械(材)的用法錯(cuò)誤；⑤過期限藥品；⑥藥品用量過大或偏低；⑦無足夠科學(xué)依據(jù)拓展藥物的適應(yīng)證；⑧不良的藥物相互作用(包括食物和藥品間的相互作用)；⑨與藥品相關(guān)的死亡率。在藥物警戒的不斷實(shí)踐中，還有可能擴(kuò)展其警戒的目標(biāo)[1]。

2 WHO關(guān)于藥物警戒中心建立與運(yùn)行工作指南

2.1 國(guó)際性藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃 國(guó)際藥物警戒已有37年的歷史。第20屆世界衛(wèi)生大會(huì)(World Health

Assembly)通過一項(xiàng)決議，從而啟動(dòng)了一個(gè)旨在建立國(guó)際性藥品不良反應(yīng)有效監(jiān)測(cè)體系的項(xiàng)目，該決議奠定了WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃的基礎(chǔ)，由總部位于瑞士烏普薩拉的WHO協(xié)作中心(Uppsala Monitoring Center，UMC)統(tǒng)一協(xié)調(diào)[2-4]。WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃最初是由10個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)起成立，現(xiàn)已發(fā)展為50多個(gè)國(guó)家參與其中的國(guó)際化計(jì)劃，我國(guó)于1998年正式加入此項(xiàng)計(jì)劃，更多國(guó)家的加入不僅反映了各國(guó)藥物警戒中心自身作用的發(fā)展，也體現(xiàn)了某一個(gè)國(guó)家的藥政管理機(jī)構(gòu)可以有效運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，就會(huì)愿意并有能力針對(duì)藥物警戒中心發(fā)出的警戒信號(hào)做出反應(yīng)并采取相應(yīng)的措施。

2.2 藥物警戒中心的運(yùn)行 藥物警戒中心可以從屬于衛(wèi)生行政部門或藥品監(jiān)管部門(如美國(guó)、英國(guó)、日本)，可以從屬于專業(yè)組織、醫(yī)科大學(xué)及附屬醫(yī)院(如新西蘭、南非、巴基斯坦、南斯拉夫)，也可以從屬于藥品檢驗(yàn)及研究機(jī)構(gòu)(如德國(guó)、波蘭、捷克、斯洛伐克、印度)。藥品不良反應(yīng)報(bào)告可以首先從一個(gè)局部(如一個(gè)醫(yī)院)擴(kuò)展到本地區(qū)的其他醫(yī)院和家庭保健機(jī)構(gòu)，最終逐步發(fā)展成為國(guó)家行為。藥物警戒中心須配備1名專職人員(如醫(yī)師或藥師)全職負(fù)責(zé)藥物警戒工作，這樣才能真正保證此項(xiàng)工作的有效運(yùn)作。應(yīng)與藥政管理部門保持密切聯(lián)系。政府的支持是該項(xiàng)工作在全國(guó)范圍內(nèi)取得良好協(xié)調(diào)的重要保證。藥物警戒并非個(gè)人特權(quán)，良好的協(xié)調(diào)、合作、交流與共享對(duì)于保持發(fā)展和避免不必要的競(jìng)爭(zhēng)或重復(fù)至關(guān)重要[3]。

值得一提的是盡管目前藥物警戒工作主要工作方法和信息來源為衛(wèi)生保健專業(yè)人員的自愿報(bào)告，仍有一些國(guó)家已強(qiáng)制要求制藥企業(yè)向主管部門報(bào)告可疑藥品不良反應(yīng)，如美國(guó)的報(bào)告90%來源于制藥企業(yè)。

3 歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理

歐盟風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(EU Risk Management Plan EU-RMP) 是指一套藥物警戒行為和干預(yù)措施，用于證實(shí)、標(biāo)記、阻止或最小化藥品的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并評(píng)估這些干預(yù)措施的有效性。歐盟現(xiàn)今已立法要求上市授權(quán)申請(qǐng)人和營(yíng)銷授權(quán)持有人需向管理當(dāng)局提交藥物警戒說明和風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)。風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的目的在于確保某個(gè)特定藥品的目標(biāo)人群能夠獲益超過風(fēng)險(xiǎn)。EU-RMP包括以下2個(gè)部分：第1部分主要是“安全性說明”和“藥物警戒計(jì)劃”；第2部分則是“風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的必要性評(píng)估”和“風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃”。

3.1 安全性說明 非臨床安全性說明，包括毒理研究、一般藥理、藥物相互作用和其他毒性相關(guān)信息或數(shù)據(jù)。

臨床安全性說明包括以下幾點(diǎn)：①人體安全性數(shù)據(jù)集的局限性：應(yīng)采用患者數(shù)量和患者時(shí)間(患者—年、患者—月)來反映藥物暴露量；而且應(yīng)進(jìn)行分層研究，如按人群年齡和性別，或按研究類型(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、開放性臨床試驗(yàn)、觀察性研究)以及其他有關(guān)變量，如劑量、適應(yīng)證和療程進(jìn)行分層；②上市前未研究人群：應(yīng)討論那些上市前未曾研究或僅進(jìn)行有限研究的人群，如兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、肝腎功能差者；③不良事件或不良反應(yīng)：應(yīng)列出重要的已經(jīng)證實(shí)和潛在的風(fēng)險(xiǎn)；④已經(jīng)證實(shí)的藥物間相互作用或食物—藥物相互作用；⑤流行病學(xué)：應(yīng)討論發(fā)生率、患病率、死亡率和相關(guān)的合并疾病，并應(yīng)根據(jù)年齡、性別、人種和/或族群血統(tǒng)進(jìn)行分層考慮；⑥藥理類別作用；⑦其他要求。如某種潛在風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)，那么需在風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)的必要性評(píng)估中，就降低或最小化這種潛在風(fēng)險(xiǎn)的措施進(jìn)行討論。如潛在的藥物過量、潛在的傳染性病原體傳播、潛在的非法目的誤用、潛在的非標(biāo)簽使用、潛在的非標(biāo)簽兒童使用。

3.2 藥物警戒計(jì)劃 主要包括常規(guī)藥物警戒、其他藥物警戒行為和活動(dòng)計(jì)劃、關(guān)注安全性的行動(dòng)計(jì)劃。在藥物警戒計(jì)劃內(nèi)，對(duì)于每個(gè)安全性擔(dān)心的行動(dòng)計(jì)劃，應(yīng)根據(jù)以下框架呈交并證明其恰當(dāng)性，①關(guān)注的安全性；②建議行動(dòng)的目的；③建議采取的行動(dòng)；④建議行動(dòng)的基本原理；⑤重要事件的評(píng)估和報(bào)告。

3.3 風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的必要性評(píng)估 上市授權(quán)申請(qǐng)人和營(yíng)銷授權(quán)持有人須考慮潛在的醫(yī)療錯(cuò)誤(如品名、藥品特征、使用說明、給藥途徑、標(biāo)簽等)的可能性，如果藥品上市后，由于服藥錯(cuò)誤導(dǎo)致一些不良反應(yīng)突增，申請(qǐng)人應(yīng)在EU-RMP的更新中討論這個(gè)問題，并提出減少服藥錯(cuò)誤的措施。對(duì)每一項(xiàng)安全性問題，都應(yīng)評(píng)價(jià)是否需要采取風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)，如在標(biāo)簽或包裝的使用注意事項(xiàng)中標(biāo)注適當(dāng)?shù)木菊Z。

3.4 風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃 風(fēng)險(xiǎn)最小化是采用一系列措施減少某個(gè)不良反應(yīng)發(fā)生的可能性或減輕其嚴(yán)重程度。風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃，主要用于減少個(gè)別安全性擔(dān)憂的風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)包括日常和其他風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。計(jì)劃應(yīng)列出安全性擔(dān)憂和為此制定的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。風(fēng)險(xiǎn)溝通也是風(fēng)險(xiǎn)管理和風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的一個(gè)重要步驟。患者和醫(yī)療人員都需要準(zhǔn)確、良好地溝通信息，才能了解藥物風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)的藥品使用情況，這也才可以保證選擇最合適的治療。

4 美國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理

4.1 美國(guó)藥物警戒機(jī)構(gòu)設(shè)置 美國(guó)藥物警戒機(jī)構(gòu)模式屬于“中央系統(tǒng)”，即單獨(dú)設(shè)立國(guó)家中心，不設(shè)置地方藥物警戒機(jī)構(gòu)。美國(guó)主管藥物警戒的機(jī)構(gòu)為FDA，在FDA中負(fù)責(zé)藥物警戒的機(jī)構(gòu)是CDER，它是全國(guó)惟一的藥物警戒中心。美國(guó)的藥品安全信息報(bào)告系統(tǒng)主要有2種：企業(yè)強(qiáng)制報(bào)告系統(tǒng)和接受來自醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員和消費(fèi)者的MedWatch自愿報(bào)告系統(tǒng)，其中90%以上的報(bào)告來自前者。美國(guó)藥物警戒的這種“中央系統(tǒng)”的特點(diǎn)是病例報(bào)告由報(bào)告人直接上報(bào)國(guó)家中心，由國(guó)家中心直接對(duì)全國(guó)報(bào)告和信息進(jìn)行篩選、分類、登記和匯總，并負(fù)責(zé)信息的處理、反饋及與UMC國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)中心的聯(lián)系等。這種機(jī)構(gòu)設(shè)置方式有利于數(shù)據(jù)的順利傳遞，保證了數(shù)據(jù)的充實(shí)和真實(shí)性。在報(bào)告人或報(bào)告單位與接收?qǐng)?bào)告的機(jī)構(gòu)之間沒有經(jīng)過其他層次機(jī)構(gòu)初審再審的阻隔，國(guó)家中心獲得的是未經(jīng)調(diào)整、改動(dòng)、保留或退回的原始數(shù)據(jù)，為其正確判斷、檢測(cè)出突出有效的信號(hào)提供有利條件。其次，中央系統(tǒng)模式有利于對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)以及信息處理和反饋的整體管理。但由于有太多質(zhì)量不一的數(shù)據(jù)要經(jīng)過一一審核和評(píng)價(jià)，有價(jià)值的信號(hào)便難以被及時(shí)地發(fā)現(xiàn)與反饋，同時(shí)由于

ADR報(bào)告通常是經(jīng)網(wǎng)絡(luò)報(bào)告，國(guó)家中心無法深入開展調(diào)查，也不利于與基層報(bào)告單位或報(bào)告人之間的聯(lián)系，使得雙方在一些重要的專業(yè)問題上無法達(dá)成共識(shí)而造成不必要的誤解[5]。

4.2 美國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理 2005年3月FDA發(fā)布了3個(gè)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理指南，以幫助企業(yè)評(píng)估和監(jiān)測(cè)正處于臨床研究或已上市階段的藥品和生物制品的風(fēng)險(xiǎn)。這3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理指南分別是：①上市前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南(上市前指南)；②風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃的制定和應(yīng)用(即RiskMAP指南)；③藥物警戒管理規(guī)范和流行病學(xué)評(píng)價(jià)指南(上市后風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)范)。目前已有多種方法用于風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃，這些方法分為三類：①針對(duì)性的培訓(xùn)與推廣；②提醒或備忘系統(tǒng)；③與性能相關(guān)的藥品使用系統(tǒng)[6]。

4.3 FDA2007修正案 2007年9月27日，美國(guó)批準(zhǔn)FDA修正案(簡(jiǎn)稱“2007修正案”)，賦予FDA一系列用于規(guī)范藥品上市和產(chǎn)品標(biāo)示管理權(quán)力，對(duì)生產(chǎn)企業(yè)已批準(zhǔn)上市的藥品進(jìn)行上市后安全研究，建立藥品安全動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)機(jī)制，公開臨床研究過程和結(jié)果，監(jiān)督藥品廣告。2007修正案對(duì)制藥行業(yè)的主要影響可歸納為：①藥品申請(qǐng)費(fèi)用：該法案授予FDA向制藥企業(yè)收取一定費(fèi)用用于處理藥品申請(qǐng)和審批過程，從而提高FDA的工作效率，同時(shí)更多的資金注入對(duì)臨床研究過程和上市后藥品安全問題所提出的更多以及更高的要求使得制藥企業(yè)不得不需要投入更多人員和資金進(jìn)行相關(guān)方面研究；②上市后安全控制：鼓勵(lì)企業(yè)通過開展上市后研究與臨床試驗(yàn)、在FDA認(rèn)為必要的情況下要求企業(yè)制定并執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和規(guī)避方案(REMs)，以此保證該新藥的效益大于風(fēng)險(xiǎn)、在處方藥電視廣告中提供藥物不良反應(yīng)和相互作用信息、禁止FDA延期批準(zhǔn)非處方藥申請(qǐng)，除非該延期決定源于“保護(hù)公眾健康的目的”、授權(quán)FDA對(duì)違反上市后安全控制的企業(yè)給予嚴(yán)厲的經(jīng)濟(jì)處罰；③兒童用藥研究：要求制藥企業(yè)就其研制的化學(xué)品或生物制品在向FDA提交成分、適應(yīng)證、劑型、給藥途徑申請(qǐng)時(shí)同時(shí)要申報(bào)兒童用藥的相應(yīng)評(píng)價(jià)，并給予提供兒童用藥研究結(jié)果的產(chǎn)品額外6個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占期；④臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)：要求除I期臨床研究外的所有臨床研究數(shù)據(jù)(包括藥品、生物制品和醫(yī)療器械)必須向臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行登記，而之前的法案僅要求對(duì)嚴(yán)重或危及生命的疾病研究進(jìn)行登記管理。注重上市后藥品安全性的2007修正案對(duì)美國(guó)制藥企業(yè)產(chǎn)生重大影響，從直接經(jīng)濟(jì)利益方面，這種影響不僅局限于藥品申請(qǐng)費(fèi)用的增加以及經(jīng)濟(jì)處罰力度的加大，企業(yè)還將面對(duì)藥品研發(fā)費(fèi)用的上升，特別是上市后藥品安全研究的費(fèi)用。從政策監(jiān)管方面，企業(yè)也將面對(duì)各種挑戰(zhàn)，從兒童用藥研究中專利延長(zhǎng)的難度加大到藥品安全評(píng)價(jià)方面的標(biāo)準(zhǔn)提高，乃至藥品標(biāo)簽管理和處方藥廣告管理中更為嚴(yán)格的要求。同時(shí)實(shí)施REMs投入也是企業(yè)所要承擔(dān)的，這包括流通和營(yíng)銷環(huán)節(jié)的投入，以及建立醫(yī)師教育項(xiàng)目、監(jiān)控和登記或者處方限制流程。當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)造成傷害并涉及到訴訟情況時(shí)，REMs可能會(huì)使企業(yè)的責(zé)任暴露出來。這些都使得制藥企業(yè)不得不認(rèn)真的理解和研究2007修正案以應(yīng)對(duì)新形勢(shì)帶來的挑戰(zhàn)[7]。

5 國(guó)際藥物警戒工作對(duì)我國(guó)的啟示

盡管我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)組織體系框架已初步構(gòu)成，但在相關(guān)法律法規(guī)完善、ADR報(bào)告數(shù)量質(zhì)量、對(duì)數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)和利用、尤其是生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于上市后高風(fēng)險(xiǎn)藥品(如中藥注射劑)風(fēng)險(xiǎn)管理等諸多方面與許多走在藥物警戒前列的國(guó)家還相距甚遠(yuǎn)[7]，筆者認(rèn)為國(guó)際藥物警戒的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)在以下方面值得國(guó)內(nèi)借鑒：

5.1 完善各中心的組織體系與機(jī)構(gòu)建設(shè) 藥物警戒不僅包括對(duì)藥品上市后的監(jiān)測(cè)，還包括上市前、臨床前的監(jiān)測(cè)；其次，要對(duì)合格的藥品在正常用法用量下所帶來的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，同時(shí)也要對(duì)其他不良事件進(jìn)行監(jiān)測(cè)，此外須設(shè)立相應(yīng)平臺(tái)負(fù)責(zé)國(guó)家中心與地區(qū)中心，以及信息技術(shù)、政策法規(guī)、培訓(xùn)交流、項(xiàng)目執(zhí)行，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品安全性進(jìn)行全過程全方位的監(jiān)測(cè)。我國(guó)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)要向藥物警戒的方向發(fā)展，就要在組織結(jié)構(gòu)上更加擴(kuò)大化和細(xì)分化，在這方面可以參考借鑒美國(guó)的機(jī)構(gòu)設(shè)置經(jīng)驗(yàn)。5.2 加強(qiáng)國(guó)家中心與地區(qū)中心，以及地區(qū)中心之間的聯(lián)系 國(guó)家中心掌握更多的數(shù)據(jù)及專業(yè)知識(shí)，而地方中心則掌握第一手資料。應(yīng)建立一個(gè)專門的機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)發(fā)展水平極不平衡的各地區(qū)中心之間的溝通與交流，在這方面可以借鑒美國(guó)、歐盟在數(shù)據(jù)庫(kù)共享方面的經(jīng)驗(yàn)。

5.3 加強(qiáng)地區(qū)中心與各地上報(bào)人的交流與培訓(xùn) 應(yīng)參考?xì)W盟的做法，嘗試將各地區(qū)中心設(shè)在各地區(qū)首府醫(yī)科大學(xué)的附屬醫(yī)院里，這樣有利于增進(jìn)中心與上報(bào)單位/上報(bào)人之間溝通和加強(qiáng)對(duì)各地藥品不良反應(yīng)通訊員的培訓(xùn)，對(duì)于制藥企業(yè)，雖然規(guī)定強(qiáng)制報(bào)告，但目前上報(bào)比例依然很小，占全部ADR報(bào)告的3%。應(yīng)端正制藥企業(yè)對(duì)藥物、預(yù)期和風(fēng)險(xiǎn)的理解，樹立風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿藥品生命周期全部過程的概念，而不是做完Ⅰ-Ⅲ期臨床拿到生產(chǎn)批件、順利上市，藥品的安全性考察就告一段落，也不是把上市后安全性評(píng)估作為一個(gè)短期內(nèi)的政策性工作來做。鼓勵(lì)企業(yè)遇到藥品不良事件時(shí)積極主動(dòng)地上報(bào)，向公眾更好地傳達(dá)與藥物有關(guān)的利益和危害，在藥品說明書上不斷增添有關(guān)藥品不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)的內(nèi)容，便于醫(yī)生和患者隨時(shí)掌握藥物風(fēng)險(xiǎn)，并采取適當(dāng)措施減小這種風(fēng)險(xiǎn)。

5.4 加強(qiáng)高風(fēng)險(xiǎn)品種上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)品種(如中藥注射劑)的藥物警戒應(yīng)不僅涵蓋不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，還包括上市前對(duì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)和防范，以及上市后的安全性再評(píng)價(jià)[8]。建議制定并實(shí)施“藥物警戒管理規(guī)范”(Good Pharmacovigilance Practice, GPP)，從法規(guī)的角度嚴(yán)格規(guī)范政府部門、制藥企業(yè)、社會(huì)人士(包括藥物警戒信息報(bào)告人)等各方的責(zé)任和義務(wù)。同時(shí)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，抬高入市門檻，加強(qiáng)機(jī)理研究，開展上市后現(xiàn)實(shí)世界大規(guī)模人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)目。藥品在上市前的Ⅰ-Ⅲ期臨床研究中能發(fā)現(xiàn)最常見的不良反應(yīng)( 即1/100～1/1000)，且都是在可控的試驗(yàn)條件下得出的數(shù)據(jù)和評(píng)價(jià)結(jié)論。應(yīng)該立法敦促企業(yè)開展上市后的Ⅳ期臨床研究(2000例)，為了增加發(fā)現(xiàn)罕見(1/10000)嚴(yán)重不良反應(yīng)的幾率，應(yīng)鼓勵(lì)企業(yè)開展上市后藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估性研究，病例數(shù)擴(kuò)大至3萬例。對(duì)于未能通過安全性評(píng)估的，應(yīng)及時(shí)做出處理決定，責(zé)令限期整改；到期未能通過評(píng)估的，可采取強(qiáng)制撤市甚至撤銷其批準(zhǔn)文號(hào)的行政處罰措施。

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