預(yù)混胰島素在特殊人群中的應(yīng)用案例分析

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科 王滌非 單忠艷

本文列舉了三例應(yīng)用預(yù)混胰島素的案例，并針對每個病例進行了解析。這三個病例分別隸屬于三種特殊人群：老年人、兒童和妊娠婦女。

老年人應(yīng)用預(yù)混胰島素治療案例分析

男，75歲，以“口渴、多飲、多尿14年，雙足麻木疼痛6個月”為主訴入院。入院前應(yīng)用甘精胰島素20IU每晚皮下注射，加拜唐蘋50mg每日3次餐中嚼服治療3個月。自測空腹血糖8.1mmol/L，2hPG16.5mmol/L。既往有高血壓病史5年，有嗜煙、嗜酒史20年。體格檢查：血壓145/100mmHg，身高175cm，體重71kg，體質(zhì)指數(shù)23.2kg/m2，腰圍86cm，臀圍90cm，WHR：0.95；實驗室檢查：OGTT（mmol/L）于0'、30'、60'、120'、180'各點分別為：10.2、19.1、24.3、17.6、12.5；C肽釋放試驗于0'、30'、60'、120'、180'各點C肽（pmol/L）分別為：304、459、433、568、369；HbA1c8.30％，GSP 301nmol/L；血脂（mmol/L）：甘油三酯 4.40，低密度脂蛋白膽固醇2.47；蛋白質(zhì)±，葡萄糖2+；雙下肢動脈超聲：左側(cè)股動脈限局斑塊形成，右下肢動脈輕度硬化樣變；眼底：散在出血及棉絨樣滲出；肌電圖：周圍神經(jīng)損害；尿MA/肌酐：119.1mg/g。診斷：2型糖尿病，糖尿病周圍神經(jīng)病變，糖尿病腎?、笃?，糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅲ期，雙下肢動脈粥樣硬化癥；高血壓2級（極高危險組）；血脂異常癥（高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥）。入院后在控制飲食、適量運動的基礎(chǔ)上，應(yīng)用預(yù)混胰島素治療，門冬胰島素30（門冬胰島素30）初始劑量早10IU，晚10IU，根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量。12日后血糖達標：FBG 6.9 mmol/L，2hPG 10.1 mmol/L，此時降糖方案為：門冬胰島素30，初始劑量早22IU，晚16IU，二甲雙胍0.5g，每日3次口服，拜唐蘋50mg午餐第一口餐嚼服。3個月后測HbA1c7.20％。

本例老年糖尿病患者的病程較長，胰島功能較差，降糖方案宜選用預(yù)混胰島素類似物進行胰島素替代治療。

糖尿病血糖的控制目標要求空腹和餐后血糖均達標。大量研究表明餐后高血糖成為糖尿病并發(fā)癥的獨立危險因素，因此，應(yīng)重視糖尿病餐后血糖的控制。本例患者在入院前采用基礎(chǔ)胰島素治療，空腹血糖控制尚可，但餐后血糖較高，致糖化血紅蛋白也較高。改用預(yù)混胰島素治療后不但兼顧空腹血糖控制，餐后血糖控制的更為理想，從而使糖化血紅蛋白達標。

2008年公布的三項大型臨床研究，ACCORD研究、VADT研究和ADVANCE研究表明，對那些病程較長，存在嚴重并發(fā)癥的老年糖尿病患者，血糖控制目標過低所導(dǎo)致的低血糖與心血管死亡等不良結(jié)局的風(fēng)險增加相關(guān)。年齡、病程、嚴格的血糖控制、既往低血糖史等因素影響患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險，低血糖可增加心血管意外事件的發(fā)生，提高患者的醫(yī)療費用，是實現(xiàn)良好血糖控制的重要障礙[1-3]。本例為老年糖尿病患者，病程較長，存在微血管和大血管等多種并發(fā)癥，故在制定治療方案時重要的一點是避免低血糖的發(fā)生。針對這例老年糖尿病患者，首先選擇比較寬松的血糖控制目標，如空腹血糖于7mmol/L左右，餐后2h血糖于10mmol/L左右，HbA1c于 7％～8％，其次要盡量選擇避免低血糖的藥物和降糖方案。

總之，預(yù)混胰島素類似物可更好地模擬生理胰島素分泌模式，降低餐后血糖，發(fā)生低血糖風(fēng)險更小，且可餐前立即注射或餐時注射，提高患者的依從性和生活質(zhì)量[4,5]，優(yōu)化了降糖治療方案，更適宜老年2型糖尿病患者。

兒童應(yīng)用預(yù)混胰島素治療案例分析

患者男性，12歲。主訴“體重下降1個月”，患者1月前開始體重下降，近1個月體重下降15kg，伴有口渴、多尿、多飲、多食，飲用含糖飲料后近一周上述癥狀進一步加重。于我院門診檢查示空腹血糖12.5mmol/L，診斷為糖尿病收入院。否認糖尿病等家族病史。體格檢查：血壓120/70mmHg，身高172cm，體重92kg，體質(zhì)指數(shù)31.1kg/m2，腰圍105cm，臀圍99cm，WHR1.06；雙肺呼吸音清；心率80次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及；雙下肢無凹陷性水腫。實驗室檢查：OGTT（mmol/L）于0'、30'、60'、120'、180’各點分別為：14.2、21.5、24.3、18.7、14.1；C肽釋放試驗于0'、30'、60'、120'、180'各點C肽（pmol/L）分別為：231、284、305、482、520；HbA1c11.60％；血清胰島素相關(guān)抗體檢測：GAD陰性，ICA陰性，IAA陰性；尿常規(guī)：葡萄糖4+，酮體3+；血氣分析：pH7.36，PaO290mmHg，PaCO245mmHg，HCO3-22mmol/L，K+3.8mmol/L，Na+140mmol/L，Cl-112mmol/L；血脂：TG 7.74mmol/L，TC 7.20mmol/L，LDL-C 3.41mmol/L；血尿酸：513μmmol/L。診斷：糖尿病，糖尿病酮癥；肥胖癥（中心型）；血脂異常癥（高甘油三酯血癥、高總膽固醇血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥）；高尿酸血癥。治療經(jīng)過：在控制飲食、適量運動的基礎(chǔ)上，初始治療給予賴脯胰島素25（優(yōu)泌樂25）早餐前12IU、晚餐前12IU，空腹血糖波動于10.8～12.2mmol/L，根據(jù)血糖逐漸將胰島素加量。1周后尿酮體消失，加用二甲雙胍0.5g，每日3次，口服，20日后出院時血糖良好達標，F(xiàn)BG5.4 mmol/L，2hPG6.4 mmol/L，此時降糖方案為：每優(yōu)泌樂25 早20IU，午18IU、晚28IU，二甲雙胍0.5g，日3次口服。出院后囑患者嚴格控制糖尿病、低脂飲食、每日運動1h，每周復(fù)診，根據(jù)血糖情況將胰島素逐漸減量，減少注射次數(shù)。出院后12日胰島素減量、減次至早餐前12IU、晚餐前8IU，出院后34日胰島素減量、減次至早餐前6IU，出院后42日停用胰島素，僅用二甲雙胍0.5g，日3次口服。出院后3月維持二甲雙胍治療，空腹血糖波動于4.8～6.4mmol/L，餐后血糖波動于4.6～9.4mmol/L，身高173cm，體重76 kg，BMI 25.4kg/m2，腰圍90cm，臀圍96cm，WHR0.94；復(fù)查HbA1c5.90％，復(fù)查OGTT（mmol/L）于0'、30'、60'、120'、180'各點分別為：5.2、9.5、8.4、6.7、5.5；C肽釋放試驗于0'、30'、60'、120'、180'各點C肽（pmol/L）分別為：503、1546、1845、987、422；血脂：TG 2.48mmol/L，TC 4.24mmol/L，LDL-C 2.75mmol/L；血尿酸：363μmmol/L。修正診斷為：2型糖尿病。目前二甲雙胍單藥治療15個月。

這是1例酮癥傾向兒童2型糖尿病的病例，病例特點是肥胖男孩，以酮癥為首發(fā)癥狀，血糖、血脂水平較高，發(fā)病前4周有煩渴、多飲、多尿癥狀，體重減輕15kg余。發(fā)病時患者的胰島素分泌功能及胰島素作用均受損，經(jīng)過胰島素強化治療及改變生活方式，酮癥好轉(zhuǎn)，3個月后胰島功能和胰島素敏感性均得到明顯改善，停用胰島素治療，目前停用胰島素治療15個月。

目前，兒童、青少年、成年人2型糖尿病患者無誘因的酮癥或酮癥酸中毒病例明顯增多，發(fā)病機理可能因某些遺傳缺陷，以及對葡萄糖毒性或脂毒性誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激敏感性增加，導(dǎo)致胰島B細胞暫時衰竭和胰島素抵抗而發(fā)生酮癥[6,7]，可能與以下因素有關(guān)：①長期高血糖影響B(tài)細胞分泌功能和外周組織對胰島素的敏感性；②高血脂促進酮癥的發(fā)生；③發(fā)病前多存在誘因，如攝入大量含糖的飲料；④可能存在易感基因，如PAX4突變、G6PD活性降低；⑤FOXA2在這類患者中抵抗較明顯，在胰島素分泌水平較低的情況下，肝臟脂肪過度分解。

對于酮癥傾向兒童2型糖尿病在發(fā)病初期糾正酮癥期間，應(yīng)早期給予胰島素治療，使其胰島B細胞分泌功能和胰島素敏感性得到最大恢復(fù)，爭取2型糖尿病更長的“蜜月期”。有報道在酮癥傾向2型糖尿病早期進行強化血糖控制后，其不需要胰島素治療的時間可長達幾年到十幾年。本例患者早期胰島素強化治療后已停用胰島素15個月。

本例患者在早期糾正酮癥期間因存在肥胖、酮癥等胰島素抵抗因素，故胰島素用量較多，最多時高達66IU，此時可選擇的方法包括胰島素泵持續(xù)皮下注射、基礎(chǔ)-餐時強化胰島素治療和預(yù)混胰島素類似物三餐前強化治療等，本例患者選擇預(yù)混胰島素類似物三餐前強化治療，血糖控制良好，無低血糖發(fā)生，治療中隨著糖毒性、脂毒性的解除，胰島素用量逐漸減少，注射次數(shù)從3次減為2次，再減為1次，最后停用。

因本病例患者年齡為兒童，需注意降糖藥物的選擇。在胰島素制劑中，人胰島素可用于任何人群，賴脯胰島素可用于12歲及以上的兒童和青少年，門冬胰島素可用于10歲及以上的兒童和青少年，另外，在所有口服降糖藥物中，僅二甲雙胍可用于10～18歲的非成年人。

妊娠婦女應(yīng)用預(yù)混胰島素治療案例分析

女性，38歲。主訴“多尿、多飲、多食2年，妊娠6周”?；颊?年前出現(xiàn)多尿、口干、多飲和多食癥狀，當時測空腹血糖7.2mmol/L，予診斷為2型糖尿病。予飲食控制、運動及二甲雙胍治療，一周前檢測到已妊娠，現(xiàn)距末次月經(jīng)6周。自測空腹血糖8.4mmol/L，餐后2h血糖14.6mmol/L，為控制血糖來診。家族史：母親及大姐患有糖尿病。體格檢查：血壓130/85mmHg，身高167cm，體重77.5kg，腰圍89cm，體質(zhì)指數(shù)27.8kg/m2，實驗室檢查：OGTT（mmol/L）于0'、30'、60'、120'、180'各點分別為：8.5、17.1、15.5、13.1、10.2；C肽釋放試驗于0'、30'、60'、120'、180'各點C肽（pmol/L）分別為：409、1299、2313、3476、2081；HbA1c8.4％；血清胰島素相關(guān)抗體檢測：GAD陰性，ICA陰性，IAA陰性；血脂：CHO 6.01 mmol/L，TG 3.24mmol/L，HDL-C 0.97mmol/L，LDL-C 3.46mmol/L；肝功能、腎功能、眼底檢查、心電圖均正常。診斷：2型糖尿病合并妊娠，血脂異常癥（高甘油三酯血癥、高總膽固醇血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥）。予患者制定飲食計劃，控制總熱量，少食多餐，早晚餐后均運動半小時。同時給予胰島素多次注射方案降血糖。至血糖基本達標時胰島素每日總量54IU（短效人胰島素（R）早14IU，中6IU，晚8IU三餐前30min皮下注射，人胰島素（N）早10IU，晚10IU餐前30min皮下注射）。此時血糖控制達標，空腹血糖5.3mmol/L，餐后2h血糖7.3mmol/L。因患者強烈要求減少胰島素注射次數(shù)，根據(jù)現(xiàn)有胰島素注射劑量，早餐前短效人胰島素（R）14IU，早餐前人胰島素（N）加午餐前短效人胰島素（R）計16IU，其比例接近1：1；而晚餐前短效人胰島素（R）8IU，晚餐前人胰島素（N）10IU，其比例也接近1：1。故予改為門冬胰島素50每日2次早晚餐前注射，劑量為早28IU，晚18IU，再根據(jù)每日七次監(jiān)測血糖進行調(diào)整，更改方案后患者午餐后血糖11.2mmol/L，囑患者午餐后1h增加運動，并將早餐前門冬胰島素50劑量增加至30IU，午餐后血糖降至5.2～9.1mmol/L之間。出院時門冬胰島素50劑量為早30IU，晚20IU，血糖控制良好，早餐前、早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前、晚餐后、睡前血糖（mmol/L）分別為：5.1、 7.0、4.9、7.5、5.9、6.7、6.2。

在這例患者我們可以看到每日2次預(yù)混胰島素類似物和每日多次注射重組人胰島素都較好地控制血糖，而在血糖控制達標，且沒有低血糖發(fā)生的前提下，減少注射次數(shù)同時將注射時間由餐前30min改為餐前即刻注射，會大大地提高患者用藥的依從性。

妊娠可促進糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。其主要原因可能為：妊娠后孕婦往往吃得多且精，同時活動少；在妊娠期，體內(nèi)拮抗胰島素的激素水平增高、內(nèi)分泌激素的變化都會對糖代謝產(chǎn)生一系列影響，而使血糖更不易控制。妊娠期高血糖可引起胎兒先天性畸形、新生兒血糖過低及呼吸窘迫癥候群、羊水過多、早產(chǎn)、孕婦泌尿道感染等；同時，高血糖使體內(nèi)自由基產(chǎn)生過多，一方面損害血小板膜，另一方面促進脂質(zhì)過氧化，使血小板激活，聚集黏附情況加重，所以有可能在破壞的血管內(nèi)皮細胞上形成血栓或微血栓，影響重要臟器的功能，成為導(dǎo)致臟器損害的原因之一，因此，妊娠期積極控制血糖具有重要意義[8]。糖尿病合并妊娠時很好的血糖控制水平，可以減少母親和胎兒的諸多妊娠并發(fā)癥，降低新生兒不良事件的發(fā)生率。同時，在保證能量供給的情況下限制總熱量、少食多餐。囑患者適量的運動，也可以增加機體對胰島素的敏感性，促進葡萄糖的利用，對降低血糖有一定幫助[7]。預(yù)混胰島素類似物因其注射次數(shù)少、餐時注射的特點易被患者接受，可作為糖尿病合并妊娠和妊娠糖尿病治療的備選方案。

預(yù)混胰島素相對基礎(chǔ)胰島素可以更好地模擬生理胰島素分泌，降低餐后血糖，控制糖化血紅蛋白達標。又因其比多次注射胰島素注射次數(shù)少、并可餐前注射。因此，易被患者接受，可提高患者的依從性和生活質(zhì)量，故可作為特殊人群糖尿病治療的選擇方案之一。

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