預(yù)混胰島素治療方案與血糖特點(diǎn)

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科 崔璨 李強(qiáng)

預(yù)混胰島素是利用不同劑型胰島素起效時(shí)間的差別，將降低餐后血糖的餐時(shí)胰島素和降低空腹血糖的基礎(chǔ)胰島素按一定比例混合，從而產(chǎn)生既能降低餐后血糖又能降低空腹血糖的雙時(shí)相胰島素，達(dá)到“一箭雙雕”的治療作用，也減少了患者每天的注射次數(shù)，增加了治療的依從性。目前我國(guó)市場(chǎng)可以應(yīng)用的預(yù)混胰島素主要?jiǎng)┬陀蓄A(yù)混人胰島素30R和50R，以及預(yù)混胰島素類似物（優(yōu)泌樂25、優(yōu)泌樂50、門冬胰島素30和門冬胰島素50）。

雖然預(yù)混胰島素使用方便，但由于預(yù)混人胰島素是短效胰島素與中效胰島素按一定比例制成的混合制劑，30R和50R的比例各不相同。因此，并不能適合所有糖尿病患者，預(yù)混胰島素類似物也是如此，在臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)糖尿病患者的血糖特點(diǎn)來選擇預(yù)混胰島素治療的方案。

空腹和餐后血糖均明顯升高的情況

糖尿病患者出現(xiàn)的血糖異常有兩種情況，一是空腹血糖高，二是餐后血糖高。多數(shù)糖尿病患者既有空腹血糖升高又有餐后血糖明顯升高，這主要與糖尿病發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)相關(guān)。正常生理狀態(tài)下胰島素的分泌包括基礎(chǔ)分泌和餐時(shí)分泌，兩餐之間和夜間恢復(fù)到正常的基線水平。糖尿病時(shí)胰島素分泌不足，既有餐時(shí)胰島素水平不能達(dá)到峰值，同時(shí)又有基礎(chǔ)胰島素分泌不足，所以空腹和餐后血糖都會(huì)有明顯的升高，臨床隨訪時(shí)須同時(shí)關(guān)注空腹及餐后血糖。

對(duì)于部分2型糖尿病患者來說基礎(chǔ)胰島素作為胰島素的起始治療可能是一個(gè)合適的選擇，但是為了達(dá)到全面的血糖譜控制（尤其餐后血糖）可能需要調(diào)整胰島素的注射時(shí)間、次數(shù)、甚至需要更換胰島素的劑型[1]。預(yù)混胰島素由于其獨(dú)特的劑型特點(diǎn)，注射次數(shù)少，且可以兼顧患者對(duì)于基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素的需求，使之成為胰島素起始治療的首選方案[2]。

對(duì)于基礎(chǔ)和餐后血糖均明顯升高的患者，預(yù)混胰島素中所含有的短效/速效胰島素可以滿足餐時(shí)胰島素需求；其余的中效成分，可以滿足基礎(chǔ)胰島素需求。盡管人預(yù)混胰島素和預(yù)混胰島素類似物在總體血糖控制、空腹和夜間血糖控制的情況相似，但在空腹和餐后血糖均明顯升高的患者，胰島素類似物的應(yīng)用體現(xiàn)出了更顯著的效果[3]。在2008年結(jié)束的糖尿病領(lǐng)域最大的全球性觀察研究——IMPROVE研究就是預(yù)混胰島素類似物能全面有效地控制血糖的最有利證據(jù)。此項(xiàng)研究有超過2萬(wàn)例中國(guó)糖尿病患者參與，通過預(yù)混胰島素類似物治療，71％的患者血糖達(dá)標(biāo)，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7.0％，HbA1c平均降低2.8％，且低血糖發(fā)生率很低。中國(guó)參與該研究的糖尿病患者的空腹血糖平均下降4.9mmol/L，日間的餐后血糖也具有顯著的改善。

綜上所述，對(duì)于餐前和餐后血糖均明顯升高的2型糖尿病患者，預(yù)混胰島素類似物是具有大規(guī)模臨床試驗(yàn)支持的良好選擇。對(duì)于每日早晚2次注射不能達(dá)到良好控制血糖的患者，尤其是午餐后血糖控制不佳的患者，可選擇每日3次（早、午和晚餐餐前）注射預(yù)混胰島素類似物[4,5]。每日3次的胰島素類似物注射可作為簡(jiǎn)易的胰島素強(qiáng)化治療方案，達(dá)到與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方法相似的療效，僅用一種胰島素制劑就可以全面控制空腹及餐后血糖。

空腹血糖升高為主，餐后血糖略高的情況

盡管中國(guó)的2型糖尿病患者多以餐后血糖升高明顯為主，但在臨床工作中還是會(huì)遇到以空腹血糖升高為主，餐后血糖偏高的患者。眾所周知，空腹血糖升高與糖尿病慢性合并癥發(fā)生顯著相關(guān)?？崭寡鞘荋bA1c升高構(gòu)成的主要成分，隨著HbA1c的升高，空腹血糖的貢獻(xiàn)比例越高，所以控制空腹血糖是糖尿病血糖控制的首要目標(biāo)。對(duì)于以空腹血糖升高為主，餐后血糖略高的患者，通過主要干預(yù)空腹血糖的治療往往即可達(dá)到全面的血糖控制，這就是我們常說的“水落船低”。

預(yù)混胰島素劑型中的基礎(chǔ)胰島素成分主要是針對(duì)基礎(chǔ)血糖的控制，所以對(duì)于空腹血糖升高明顯，餐后血糖偏高的患者，應(yīng)該選取基礎(chǔ)胰島素比例高餐時(shí)胰島素比例低的預(yù)混胰島素劑型，如預(yù)混人胰島素30R，門冬胰島素30和賴脯胰島素25等，而不適合使用50R。多數(shù)空腹血糖升高為主的患者單純于晚餐前注射1次預(yù)混胰島素即可達(dá)到良好的血糖控制，而對(duì)于有“黃昏現(xiàn)象”（晚餐前血糖升高明顯）的患者則應(yīng)選擇每日注射2次預(yù)混胰島素[4]。

在以空腹血糖升高為主餐后血糖偏高的患者中應(yīng)用預(yù)混胰島素，應(yīng)注意低血糖的發(fā)生。例如應(yīng)用人預(yù)混胰島素30R，早餐時(shí)注射胰島素，注射30min后進(jìn)餐，4～5h后進(jìn)午餐，如果餐后血糖控制太低，容易發(fā)生午餐前低血糖，所以要通過血糖監(jiān)測(cè)了解患者的血糖谷底時(shí)間點(diǎn)，因?yàn)榇它c(diǎn)即為中午胰島素的作用高峰，此前的30min應(yīng)為午餐的進(jìn)食時(shí)間；預(yù)混胰島素中的N作為午餐后血糖控制的主要成分，峰值較小，時(shí)間較長(zhǎng)，所以在應(yīng)用人預(yù)混胰島素30R時(shí)，常常會(huì)遇到午餐后血糖難以控制的情況，但是對(duì)于基礎(chǔ)血糖升高明顯餐后血糖升高不明顯者，應(yīng)用人預(yù)混胰島素30R則免去了對(duì)于午餐后血糖控制不佳而需要采取分餐或加用控制午餐后血糖的口服降糖藥物等補(bǔ)救措施。總之，對(duì)于以基礎(chǔ)血糖升高為主，餐后血糖偏高，應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素比例較高的患者，預(yù)混胰島素方案通常即可達(dá)到良好的血糖控制。

在空腹血糖升高明顯，餐后血糖偏高的患者，應(yīng)用預(yù)混胰島素類似物，也能達(dá)到良好的血糖控制。在一項(xiàng)應(yīng)用Lispro 75/25作為2型糖尿病胰島素起始治療的研究中發(fā)現(xiàn)，每日2次注射預(yù)混胰島素對(duì)HbA1c的控制要顯著優(yōu)于每日1次基礎(chǔ)胰島素注射[6]。在與格列苯脲做對(duì)比的研究中更是顯示出Lispro 75/25降低空腹血糖的優(yōu)勢(shì)[7]。而對(duì)于Aspart 30的研究同樣得出類似的結(jié)果，Aspart 30降低空腹血糖與甘精胰島素類似，但對(duì)于總體血糖的控制以及早餐后和晚餐后血糖的漂移有顯著的優(yōu)勢(shì)[8,9]。在對(duì)于糖尿病患者生活質(zhì)量、糖尿病并發(fā)癥及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面指標(biāo)進(jìn)行比較的研究中發(fā)現(xiàn)，使用Aspart 30治療患者比應(yīng)用甘精胰島素的患者血糖控制更理想，生活質(zhì)量更高，同時(shí)用于治療糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的花費(fèi)更少[8,9]。因此，預(yù)混胰島素類似物也是控制空腹血糖明顯升高、餐后血糖偏高2型糖尿病患者的胰島素起始治療的理想選擇。

餐后血糖升高為主，空腹血糖略高的情況

餐后高血糖是B細(xì)胞功能受損，尤其是早相胰島素分泌缺失的重要臨床表現(xiàn)，對(duì)血糖達(dá)標(biāo)及患者的遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸都具有重要影響。對(duì)血糖達(dá)標(biāo)而言，莫尼爾（Monnier）等的研究提示，當(dāng)HbA1c水平越接近目標(biāo)值時(shí)，餐后血糖對(duì)高血糖的貢獻(xiàn)也越大（當(dāng)HbA1c＜7.3％時(shí)，餐后血糖與空腹血糖的貢獻(xiàn)度為7：3）[1]。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）于2007年發(fā)布了全球首個(gè)餐后血糖管理指南，并于2011年進(jìn)行更新，強(qiáng)調(diào)了餐后血糖管理的重要性。而餐后血糖的控制對(duì)于中國(guó)2型糖尿病來說似乎尤為重要，這是因?yàn)樵谛略\斷的2型糖尿病患者中，中國(guó)糖尿病患者單純空腹血糖升高的僅占12％，單純餐后血糖升高的占39％左右，且餐后血糖升高的幅度也超過歐美患者。IMPROVE研究也顯示，亞洲糖尿病人群餐后血糖升高較顯著。其原因主要是與中國(guó)糖尿病患者的特點(diǎn)相關(guān)：中國(guó)2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能的分泌缺陷更顯著，而歐美患者由于多有肥胖則多以胰島素抵抗為主；此外，中國(guó)人的飲食結(jié)構(gòu)多以碳水化合物為主，而歐美人則以蛋白質(zhì)和脂肪為主；以上兩點(diǎn)構(gòu)成了中國(guó)2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主的突出特點(diǎn)。

預(yù)混胰島素中的餐時(shí)胰島素可有效的控制餐后血糖，使血糖達(dá)標(biāo)。就人胰島素和胰島素類似物而言，2010年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》已明確指出，臨床試驗(yàn)證明，兩者控制血糖的能力相似，但在模擬生理性胰島素分泌和降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)方面，胰島素類似物優(yōu)于人胰島素。也正是基于胰島素類似物更好地模擬生理性胰島素分泌這一特點(diǎn)，由常規(guī)人胰島素吸收更快、達(dá)峰更快的速效胰島素類似物及其長(zhǎng)效制劑組配而成的預(yù)混胰島素類似物，在使用便利性及餐后血糖控制方面均優(yōu)于預(yù)混人胰島素（由常規(guī)人胰島素與中長(zhǎng)效人胰島素組配而成）[10,11]。在2型糖尿病人群中，為達(dá)到相同的血糖控制水平，預(yù)混胰島素類似物日應(yīng)用量比預(yù)混人胰島素明顯降低，而且對(duì)于體重的影響方面，相同劑量的預(yù)混胰島素類似物也較預(yù)混人胰島素增加體重比例明顯減少[10]。對(duì)此，2011年IDF《餐后血糖控制指南》也明確指出，預(yù)混胰島素類似物可較預(yù)混人胰島素更好地控制餐后血糖。

由于預(yù)混胰島素類似物獨(dú)特的藥效動(dòng)力學(xué)決定了其較預(yù)混胰島素使用方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。預(yù)混人胰島素需要在餐前30min注射，如果注射后忘記進(jìn)餐容易造成低血糖的發(fā)生，如果注射后立即進(jìn)餐則無(wú)法達(dá)到良好的血糖控制；而預(yù)混胰島素類似物可以餐前即時(shí)注射，甚至在餐后15～20min注射也可達(dá)到良好的血糖控制效果，而且沒有增加低血糖的發(fā)生。隨著預(yù)混胰島素中餐時(shí)胰島素配比的提高，其給藥后達(dá)峰峰值越高，作用消退也相對(duì)更快，所以對(duì)于以餐后血糖升高為主的患者選擇50/50的預(yù)混比例的預(yù)混胰島素類似物方案（如優(yōu)泌樂50），控制血糖的效果更理想，夜間低血糖發(fā)生比率低，且日內(nèi)血糖波動(dòng)明顯減少。對(duì)于選擇每日2次注射方案后，午餐后血糖控制不佳的患者，可增加午餐時(shí)的注射，從而達(dá)到全面的平穩(wěn)血糖控制[4,5]。當(dāng)從人預(yù)混胰島素50向預(yù)混胰島素類似物50轉(zhuǎn)換時(shí)，可等比例直接轉(zhuǎn)換，而后再根據(jù)血糖調(diào)整劑量。

夜間血糖明顯升高的情況

對(duì)于夜間血糖升高的患者和空腹血糖升高的患者需要排除“Smoogy效應(yīng)”，因?yàn)橐归g低血糖常常是應(yīng)用預(yù)混胰島素治療時(shí)需要避免的問題，尤其是在應(yīng)用預(yù)混人胰島素的老年糖尿病患者中，可以通過多點(diǎn)的血糖監(jiān)測(cè)和24h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)而明確。排除“Smoogy效應(yīng)”后，引起夜間血糖升高的原因主要有以下幾個(gè)方面：首先是由于夜間基礎(chǔ)胰島素分泌不足；其次為體內(nèi)升糖激素，如生長(zhǎng)激素、腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、胰高血糖素等分泌的增加；第三為肝糖輸出增加，尤其是夜間肝糖輸出的增加；此外部分患者是由于樂于在睡前加餐，由此導(dǎo)致2型糖尿病患者可有夜間血糖明顯升高的特點(diǎn)，常常表現(xiàn)為夜尿增加。夜間血糖升高后將直接導(dǎo)致空腹血糖的進(jìn)一步升高，所以將夜間血糖控制在平穩(wěn)的水平對(duì)于糖尿病患者血糖的控制非常重要。

選擇晚餐前1次基礎(chǔ)胰島素比例略高的預(yù)混胰島素注射，是對(duì)于夜間血糖升高明顯的患者的最佳選擇。例如在傍晚18：00晚餐前注射預(yù)混人胰島素30R，18：30進(jìn)餐，夜間22：00～00：00恰恰為胰島素作用的高峰點(diǎn)，而其中的中效N成分的有效高峰可至少至凌晨02：00～04：00，從而有效的控制了夜間血糖的升高；對(duì)于有吃夜宵習(xí)慣的2型糖尿病患者，在夜宵時(shí)加用預(yù)混胰島素類似物，可以有效地控制夜間血糖的升高。研究證實(shí)，預(yù)混胰島素類似物發(fā)生夜間低血糖的比例較常規(guī)胰島素明顯減少，這也包括在老年人群[11]。

結(jié) 語(yǔ)

預(yù)混胰島素由于其獨(dú)特的劑型配置，可以既達(dá)到對(duì)于餐后血糖的控制，又兼顧基礎(chǔ)血糖的控制。而且因?yàn)橐欢ū壤幕旌弦葝u素劑型，減少了注射次數(shù)，使之成為簡(jiǎn)單方便的大眾選擇。大量的臨床研究已證實(shí)預(yù)混胰島素及胰島素類似物在血糖控制方面的有效性[3,5]，不僅適用于空腹和餐后血糖均明顯升高的患者，而且適用于主要以空腹血糖升高或者以餐后血糖升高為主的患者。預(yù)混胰島素適用的血糖譜非常廣泛，因此在中國(guó)使用胰島素治療的2型糖尿病患者中，大約70％以上的患者都在使用預(yù)混胰島素。但是，任何一種治療方案也不能包打天下，不能適合所有的糖尿病患者，因此在選擇方案時(shí)應(yīng)做到個(gè)體化，沒有哪一個(gè)方案比哪一個(gè)方案更優(yōu)秀，只有更適合某個(gè)糖尿病患者的方案，應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況結(jié)合指南進(jìn)行選擇是更恰當(dāng)?shù)模瑫r(shí)在應(yīng)用預(yù)混胰島素時(shí)應(yīng)避免餐前或者夜間低血糖。

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