向量評(píng)估遺傳算法優(yōu)化珍珠菜抗腫瘤有效成分的研究*

徐彥杰 劉曉紅 楊曉文 陳 益 仇麗霞△

珍珠菜為報(bào)春花科植物虎尾珍珠菜的根或全草，味苦、辛，性平，具清熱利濕，活血散瘀、解毒消癰之功效〔1〕。珍珠菜中含多種黃酮與皂苷，具有良好的抗腫瘤〔2〕作用，在其有效成分最優(yōu)提取條件研究中，常采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)〔3－4〕安排試驗(yàn)，正交試驗(yàn)是多因素、多水平藥物提取試驗(yàn)中常用的方法，當(dāng)要求多個(gè)有效成分同時(shí)最大時(shí)，傳統(tǒng)方法將多目標(biāo)問(wèn)題轉(zhuǎn)化為一個(gè)或一系列的單目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題來(lái)完成，存在極大的主觀性，通過(guò)這種方式得到的優(yōu)化解往往在某一個(gè)目標(biāo)上是最優(yōu)的，而在另一個(gè)目標(biāo)上可能是最差的，不能保證所有目標(biāo)都存在最優(yōu)解，在應(yīng)用中存在不合理的現(xiàn)象。

近年來(lái)發(fā)展的向量評(píng)估遺傳算法〔5－8〕(vector evaluated genetic algorithm，VEGA)，是模擬生物自然進(jìn)化過(guò)程的隨機(jī)優(yōu)化搜索方法，能夠?qū)Υ碚麄€(gè)解集的種群不斷進(jìn)化，以內(nèi)在并行的方式搜索多個(gè)非劣解，可以對(duì)多目標(biāo)同時(shí)實(shí)施最優(yōu)化。本文旨在應(yīng)用VEGA解決正交設(shè)計(jì)的多目標(biāo)藥物提取條件優(yōu)化問(wèn)題，對(duì)珍珠菜抗腫瘤有效成分的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)〔9－10〕，搜索最優(yōu)提取條件，并給出可選的、非受控的Pareto非劣解集，為決策者提供可選擇的空間，達(dá)到節(jié)省人力、物力、提高有效成分提取效率、降低研究成本的目的〔11〕。

資 料

在珍珠菜抗腫瘤有效成分的研究中，主要影響因素有乙醇濃度(X1)、乙醇用量(X2)、提取時(shí)間(X3)及提取次數(shù)(X4)，每一個(gè)因素各取3個(gè)水平，按正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)L9(34)進(jìn)行9次試驗(yàn)，以總黃酮含量(Y1)和總皂苷含量(Y2)為考察指標(biāo)，尋找總黃酮含量和總皂苷含量均最大的提取工藝條件，其中各因素水平及試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

該研究要求兩個(gè)有效成份提取量均最大，9次試驗(yàn)中未出現(xiàn)總黃酮含量和總皂苷含量同時(shí)最大的試驗(yàn)結(jié)果，兩個(gè)目標(biāo)間存在相互競(jìng)爭(zhēng)問(wèn)題。

表1 珍珠菜中有效成分提取因素水平與正交試驗(yàn)L9(34)結(jié)果

方 法

1．對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)建立模型

對(duì)總黃酮含量和總皂苷含量?jī)蓚€(gè)指標(biāo)選用逐步回歸法篩選變量，分別建立二次型回歸模型。

2．遺傳算法參數(shù)設(shè)置

分別以兩個(gè)試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)為目標(biāo)函數(shù)，用單目標(biāo)遺傳算法搜索最優(yōu)提取條件:初始種群=30、單點(diǎn)交叉概率=0.80、單點(diǎn)變異概率=0.01、最大進(jìn)化代數(shù)=100，分別進(jìn)行10次隨機(jī)搜索。以總黃酮含量和總皂苷含量為子目標(biāo)，用VEGA進(jìn)行兩目標(biāo)最優(yōu)提取條件優(yōu)化:初始種群=60、單點(diǎn)交叉概率=0.80、單點(diǎn)變異概率=0.01、最大進(jìn)化代數(shù)=100，給出10種Pareto非劣解方案。

3．軟件及統(tǒng)計(jì)分析方法

利用課題組成員電子科技大學(xué)軟件工程師陳益編寫(xiě)的Matlab2009a外掛SGALAB工具箱beta5008完成遺傳算法的尋優(yōu)，課題組已對(duì)向量評(píng)估遺傳算法(VEGA)效果和程序的可靠性進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，VEGA的效果理想，程序可靠;SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。VEGA的Pareto非劣解及目標(biāo)函數(shù)值用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等表示。

結(jié) 果

1．目標(biāo)函數(shù)的模型擬合

以乙醇濃度(X1)、乙醇用量(X2)、提取時(shí)間(X3)及提取次數(shù)(X4)為自變量，以總黃酮含量(Y1)和總皂苷含量(Y2)分別為因變量，采用逐步回歸建立二次模型，見(jiàn)表2。由總黃酮含量的試驗(yàn)結(jié)果可知，乙醇濃度的一次項(xiàng)和二次項(xiàng)對(duì)總黃酮含量的影響最大。由總皂苷含量的試驗(yàn)結(jié)果可知，乙醇用量和提取次數(shù)的交互項(xiàng)對(duì)總皂苷含量的影響最大。

表2 回歸模型擬合結(jié)果

2．單目標(biāo)遺傳算法搜索最優(yōu)提取條件

分別以總黃酮含量(Y1)和總皂苷含量(Y2)為目標(biāo)函數(shù)，用遺傳算法搜索最優(yōu)提取條件。

(1)總黃酮含量最優(yōu)提取條件 從圖1歷代適應(yīng)度曲線看到，在5代后總黃酮含量的最大適應(yīng)度基本穩(wěn)定在10.3%的水平上，10代后最小適應(yīng)度、平均適應(yīng)度也穩(wěn)定下來(lái)，搜索達(dá)到了較好的效果。

圖1 總黃酮含量歷代適應(yīng)度曲線

由表2、表3可知，每次搜索對(duì)目標(biāo)函數(shù)值的逼近程度很好，精度很高。總黃酮含量的最優(yōu)提取條件可取3號(hào)搜索試驗(yàn)給出的條件，即選擇79.78%乙醇提取1.13次，總黃酮含量可以達(dá)到10.48%。其中乙醇用量和提取時(shí)間沒(méi)有進(jìn)入總黃酮含量為目標(biāo)函數(shù)的模型中，可以根據(jù)實(shí)際情況選擇。

圖2 總皂苷含量歷代適應(yīng)度曲線

表3 總黃酮含量最優(yōu)提取條件

表4 總黃酮含量最優(yōu)提取條件平均水平

(2)總皂苷含量最優(yōu)提取條件 從圖2歷代適應(yīng)度曲線看到，在7代后總皂苷含量的最大適應(yīng)度就穩(wěn)定在25.8%水平上，在20代后總皂苷含量的最小，平均適應(yīng)度也基本穩(wěn)定在25.8%的水平上，搜索達(dá)到了穩(wěn)定的狀態(tài)。

表5 總皂苷含量最優(yōu)提取條件

表6 總皂苷含量最優(yōu)提取條件水平

從表5、表6可知，使目標(biāo)函數(shù)總皂苷含量最優(yōu)的提取條件可選擇9號(hào)方案給出的條件，即78.75%乙醇8.03倍量提取1.07次，總皂苷含量可達(dá)到25.91%，其中提取時(shí)間沒(méi)有進(jìn)入總皂苷含量為目標(biāo)函數(shù)的模型中，可以根據(jù)實(shí)際情況選擇。

(3)單目標(biāo)遺傳算法搜索珍珠菜抗腫瘤有效成分最優(yōu)提取條件的比較

最優(yōu)工藝的兩個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)均與乙醇濃度、提取次數(shù)有關(guān);要想獲得較高的總黃酮含量和較高的總皂苷含量，要求的乙醇濃度和提取次數(shù)幾乎一樣，乙醇濃度在80%左右，提取次數(shù)在1次左右;總皂苷含量也與乙醇用量有關(guān)，要使總皂苷含量高，要求8倍的乙醇，總黃酮含量不受乙醇用量的影響。其中提取時(shí)間沒(méi)有進(jìn)入擬合的模型，對(duì)總黃酮含量和總皂苷含量的提取量沒(méi)有影響可根據(jù)試驗(yàn)的便利性選擇。由此可知若要使兩個(gè)目標(biāo)分別得到最大，各自的最佳提取條件是不相同的，需要進(jìn)行兩目標(biāo)同時(shí)優(yōu)化。

3．兩目標(biāo)VEGA搜索Pareto非劣解方案

從圖3、圖4可知，VEGA在進(jìn)化13代后總黃酮含量最大適應(yīng)度達(dá)到穩(wěn)定，進(jìn)化20代后平均適應(yīng)度達(dá)到穩(wěn)定;VEGA在進(jìn)化18代后總皂苷含量最大適應(yīng)度達(dá)到穩(wěn)定，在進(jìn)化8代后平均適應(yīng)度達(dá)到穩(wěn)定，分別反映VEGA具有較好的收斂性和動(dòng)態(tài)性能。

圖3 VEGA最大適應(yīng)度世代進(jìn)化曲線

圖4 VEGA平均適應(yīng)度世代進(jìn)化曲線

表7為搜索的部分非劣解方案，VEGA為兩目標(biāo)藥物最優(yōu)提取條件提供了可供選擇的Pareto非劣解方案?？蛇x擇比較理想的第6號(hào)方案作為最優(yōu)條件，即79.78%乙醇8.02倍用量，提取1.01次，總黃酮含量為10.36%，總皂苷含量為25.79%。

表7 兩目標(biāo)VEGA Pareto非劣解方案

由表8可知，從10種方案的平均水平看，總黃酮含量和總皂苷含量的精度較高，變異系數(shù)小，由此可知VEGA的搜索結(jié)果是理想的。

表8 兩目標(biāo)VEGA Pareto非劣解方案平均水平

4．單目標(biāo)遺傳算法與VEGA兩目標(biāo)遺傳算法搜索最優(yōu)提取條件的比較

VEGA所達(dá)到的目標(biāo)函數(shù)值都小于單目標(biāo)的函數(shù)值，因?yàn)槎嗄繕?biāo)優(yōu)化時(shí)將各子目標(biāo)進(jìn)行折衷處理，盡可能獲得各子目標(biāo)最大的解。VEGA所達(dá)到的總黃酮含量達(dá)到了單目標(biāo)遺傳算法的98.85%，總皂苷含量達(dá)到了單目標(biāo)遺傳算法的99.54%。向量評(píng)估遺傳算法在主要目標(biāo)上達(dá)到了單目標(biāo)最大函數(shù)值的98%以上，效果較滿意。

結(jié)論與討論

對(duì)珍珠菜抗腫瘤有效成分提取工藝，原文〔9〕將兩目標(biāo)轉(zhuǎn)化成了一個(gè)目標(biāo)活性成分總量，根據(jù)活性成分總量的大小給出了兩目標(biāo)優(yōu)化試驗(yàn)的最優(yōu)條件，原文的正交試驗(yàn)里未出現(xiàn)兩個(gè)目標(biāo)同時(shí)達(dá)到最大的試驗(yàn)結(jié)果，所以目標(biāo)活性成分總量可能是最大的，各個(gè)子目標(biāo)的可能并不都是最大，而且兩目標(biāo)優(yōu)化的解應(yīng)該是Pareto非劣解集，無(wú)唯一解，原文最優(yōu)條件的解決方法存在極大的主觀性，是不合理的。

本文對(duì)珍珠菜抗腫瘤有效成分提取工藝條件選擇的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，用向量評(píng)估遺傳算法對(duì)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)兩目標(biāo)藥物有效成分提取條件進(jìn)行了研究。結(jié)果表明:兩目標(biāo)VEGA搜索到的總黃酮含量、總皂苷含量的水平分別達(dá)到了10．36%，25．79%。VEGA在正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物有效提取條件選擇的應(yīng)用是滿意的;為研究提供了可供選擇的方案，在主要目標(biāo)上達(dá)到了單目標(biāo)最大函數(shù)值的98%以上，VEGA為藥物多目標(biāo)有效成分最優(yōu)提取條件的選擇提供可行的方法。

本課題為珍珠菜抗腫瘤有效成分最優(yōu)條件選擇提供了合理的方法，此法可以推廣到其他藥物的最優(yōu)條件選擇。

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