硫脲催化硝基烯與硫葉立德的不對稱Michael加成反應

孫香婷 張冬菊 馮大誠 劉成卜

(山東大學化學與化工學院,理論化學研究所,濟南250100)

硫脲催化硝基烯與硫葉立德的不對稱Michael加成反應

孫香婷 張冬菊*馮大誠 劉成卜

(山東大學化學與化工學院,理論化學研究所,濟南250100)

基于密度泛函理論研究了氯代苯基硫脲催化的硝基苯乙烯與硫葉立德的Michael加成反應,確定了控制反應立體選擇性的C―C鍵形成步驟的過渡態(tài)結(jié)構,計算了過渡態(tài)的相對能量和反應勢壘,弄清了硫脲催化的微觀反應機理,探討了硫脲催化性能的微觀本質(zhì).結(jié)果表明,反應有利于反式Michael加成產(chǎn)物的形成,硫脲在反應中作為質(zhì)子給體,首先與質(zhì)子受體硝基苯乙烯形成雙氫鍵配合物,通過授受體間的電荷轉(zhuǎn)移活化硝基苯乙烯的β-C原子增強其親電性,有利于硫葉立德的親核進攻.

硫脲;硝基苯乙烯;硫葉立德;不對稱Michael加成;密度泛函理論

1 引言

Michael加成反應是構建C―C骨架的有效方法之一,在有機合成領域有重要的應用價值.近年來,有機小分子催化不對稱Michael加成反應日益引起廣泛關注,已成為合成眾多手性分子和藥物中間體的有效手段.1-3脯氨酸及其衍生物、手性咪唑啉衍生物、金雞納堿及其衍生物、手性胍、手性(硫)脲、多肽和手性離子液體等有機催化劑已被成功用于不對稱Michael加成反應,獲得了高收率、高對映選擇性的產(chǎn)物.4-8

不飽和羰基化合物與硝基烯化合物的Michael加成反應是制備硝基烷烴,并進而制備胺、羰基化合物、羧酸等化合物的重要方法,在不對稱Michael加成反應中應用非常廣泛.多年來,人們一直致力于優(yōu)化這類反應的催化劑,改進反應條件,擴大底物的適應范圍等,雖已取得了一些突破性進展,但在縮短反應時間、提高反應產(chǎn)率和增加產(chǎn)物光學活性等方面尚未取得令人滿意的進步.

最近,Xiao等9報道了硫脲(thiourea)催化的硝基烯(nitroolefin)與硫葉立德(sulfur ylide)的Michael加成反應,如圖1所示.實驗發(fā)現(xiàn),通過該反應獲得的Michael加成產(chǎn)物的產(chǎn)率高達95%,其中反式和順式產(chǎn)物的非對映選擇性之比最高可達99:1.

為在分子水平上理解這類硫脲催化的Michael加成反應的微觀機理,尋找催化劑活化反應底物、控制反應立體選擇性的微觀本質(zhì),本文以圖2所示的反應為例,基于密度泛函理論計算,研究控制產(chǎn)物立體選擇性的關鍵步驟,即C―C鍵形成步驟,探討詳細的微觀機理,分析影響產(chǎn)物立體選擇性的微觀本質(zhì).

2 模型體系與計算方法

本文研究的模型體系如圖2所示,使用一個典型的硫葉立德作為親核試劑,硝基苯乙烯作為親電底物,氯代苯基硫脲為催化劑.

圖1 硫脲催化硝基烯與硫葉立德的不對稱Michael加成反應9Fig.1 Asymmetric Michael addition between nitroolefins and sulfur ylides catalyzed by thioureas9

本文的理論計算基于密度泛函理論,研究該反應關鍵步驟的微觀機理,計算反應的熱力學和動力學性質(zhì).由于實驗上該反應是在二氯甲烷溶劑中進行的,溶劑化效應對反應機理影響不大,因此我們使用氣相模型進行研究.計算中使用雜化的B3LYP泛函10,11和6-31G(d,p)標準基組對反應物、催化劑、過渡態(tài)、C―C鍵加成產(chǎn)物等進行了全構型優(yōu)化和振動頻率分析,對過渡態(tài)結(jié)構進行了內(nèi)稟反應路徑追蹤,以確保獲得勢能剖面上真正的穩(wěn)定結(jié)構、一級鞍點和最低反應途徑.全部計算使用Gaussian 03程序,12在山東大學理論化學所高性能計算中心完成.

3 結(jié)果與討論

3.1 氯代苯基硫脲、硝基苯乙烯和硫葉立德的結(jié)構

圖3給出了氯代苯基硫脲、硝基苯乙烯和硫葉立德的優(yōu)化構型和關鍵的鍵長鍵角數(shù)據(jù).括號內(nèi)是相應的晶體結(jié)構數(shù)據(jù).計算的結(jié)構參數(shù)與實驗數(shù)據(jù)符合較好,表明B3LYP泛函和中等尺寸的6-31G(d, p)基組可以較好地描述所研究的反應體系.中等水平的理論方法(B3LYP/6-31G(d,p))被廣泛用于研究有機小分子催化的不對稱C―C加成反應的立體選擇性.13,14

氯代苯基硫脲是一個準平面型分子,分子內(nèi)存在弱的氫鍵相互作用,硫脲的兩個N―H鍵與苯環(huán)上的氯位于環(huán)的同一側(cè),與晶體結(jié)構測定結(jié)果一致.硝基苯乙烯基態(tài)呈反式構型,具有Cs對稱性,是一個平面型分子,其中硝基氧與C＝C雙鍵上的H原子形成弱氫鍵.硫葉立德呈C1對稱性,羰基氧與臨近的三個氫原子形成3個弱的氫鍵.

圖2 氯代苯基硫脲催化硝基苯乙烯與硫葉立德的不對稱Michael加成反應Fig.2 Asymmetric Michael addition between trans-β-nitrostyrene and a typical sulfur ylide catalyzed by 1-(2-chlorophenyl)-2-thiourea

圖3 B3LYP/6-31G(d,p)水平上優(yōu)化的催化劑和反應物構型及其結(jié)構參數(shù)Fig.3 Geometries of reactants and catalyst with selected structural parameters optimized at the B3LYP/6-31G(d,p)level Distances are in nm,angles are in degree,and the values in parentheses are experimental findings.

3.2 氯代苯基硫脲-硝基苯乙烯二元配合物

催化劑與反應底物的結(jié)合是反應的初始步驟, Zheng等15-17曾報道過硫脲與硝基化合物的結(jié)合方式,發(fā)現(xiàn)硫脲化合物與硝基化合物之間可以形成強的氫鍵,我們的計算也進一步驗證了前人的研究結(jié)果.圖4給出了優(yōu)化的二元復合物的結(jié)構,我們觀察到硫脲中兩個N―H鍵的氫原子距離(0.218 nm)與硝基苯乙烯中兩個硝基氧原子距離(0.219 nm)相近,前者是質(zhì)子給體,而后者容易接受質(zhì)子,由此可以推測催化劑將優(yōu)先與硝基苯乙烯形成雙氫鍵配合物,以固定和活化反應底物.圖4中氯代苯基硫脲與硝基苯乙烯形成的兩個二元配合物是結(jié)構相似的配合物,硝基苯乙烯雙鍵分別位于硫脲苯環(huán)的異側(cè)和同側(cè),硫脲的兩個N―H基團作為氫鍵給體、硝基苯乙烯的兩個氧原子作為氫鍵受體形成雙氫鍵配合物,計算的結(jié)合能分別是42.1和41.5 kJ·mol-1,N―H··O氫鍵距離在0.21-0.22 nm之間.較大的結(jié)合能和有效的氫鍵距離表明氫鍵配合物具有較高的穩(wěn)定性.Mulliken電荷布居分析表明,兩個配合物中β-雙鍵碳原子所帶的負電荷分別為-0.088e和-0.090e,與孤立的硝基苯乙烯中的-0.095e相比,親電性明顯增強,有利于硫葉立德碳負離子的親核進攻,使得C―C鍵加成反應更容易進行.

另外,我們也嘗試優(yōu)化了氯代苯基硫脲與另一反應底物硫葉立德的配合物,但結(jié)果表明二者難于形成穩(wěn)定的配合物.因此氯代苯基硫脲與硝基苯乙烯的結(jié)合應是反應的初始步驟.

圖4 硝基苯乙烯與氯代苯基硫脲形成的雙氫鍵配合物Fig.4 Optimized double H-bonding complexes between trans-β-nitrostyrene and 1-(2-chlorophenyl)-2-thioureaDistances are in nm.

3.3 氯代苯基硫脲-硝基苯乙烯-硫葉立德三元配合物

穩(wěn)定的氫鍵配合物的形成起到了固定和活化底物的雙重作用,接下來的過程是硫葉立德對雙氫鍵配合物的親核進攻,形成氯代苯基硫脲-硝基苯乙烯-硫葉立德三元配合物.當硫葉立德進攻雙氫鍵配合物的親核中心時,考慮到它們前手性中心Re面和Si面(Re和Si分別表示前手性中心碳原子上三個基團的優(yōu)先順序是順時針方向和逆時針方向)的不同組合,三元配合物存在四種立體異構體,分別表示為IMSi-Si,IMRe-Re,IMSi-Re和IMRe-Si,下標中前一個Si或Re表示雙氫鍵配合物的Si或Re面,后一個Si或Re代表硫葉立德的Si或Re面.

圖5 氯代苯基硫脲-硝基苯乙烯-硫葉立德三元配合物的構型、主要結(jié)構參數(shù)及相對能量Fig.5 Optimized ternary complexes among trans-β-nitrostyrene,1-(2-chlorophenyl)-2-thiourea,and the sulfur ylide with main structural parameters and relative energiesEreldenotes relative energies(in kJ·mol-1).Distances are in nm.

圖5給出了優(yōu)化的四個三元配合物的構型,其中Erel表示相對能量.這些三元配合物可以視為硫葉立德與二元配合物通過范德華作用形成的超分子結(jié)構,其中氯代苯基硫脲與硝基苯乙烯之間仍保持穩(wěn)定的雙氫鍵結(jié)構,而硫葉立德與二元配合物距離較遠.四個異構體中,IMSi-Si是最穩(wěn)定的,計算得到的穩(wěn)定化能為32.2 kJ·mol-1.IMRe-Re的能量比IMSi-Si高4.8 kJ·mol-1,另外二個結(jié)構IMSi-Re和IMRe-Si的相對能量分別是15.2和31.6 kJ·mol-1.顯然,IMSi-Si和IMRe-Re是其中的相對優(yōu)勢構型.

3.4 過渡態(tài)和產(chǎn)物

在三元配合物中,硫葉立德進一步接近硝基苯乙烯將導致C―C鍵的形成,該過程是控制Michael加成產(chǎn)物立體選擇性的關鍵步驟,18-25也是本文所要重點關注和討論的問題.與IMSi-Si,IMRe-Re,IMSi-Re和IMRe-Si四個三元配合物中間體相對應,我們確定了四個過渡態(tài)結(jié)構,標記為TSSi-Si,TSRe-Re,TSSi-Re和TSRe-Si,如圖6所示,在這些過渡態(tài)結(jié)構中,正在形成的C―C鍵距離在0.21-0.22 nm之間,其虛頻振動模式對應了C―C鍵的生成過程.

TSSi-Si是最穩(wěn)定的過渡態(tài),對應硫葉立德的Si面進攻雙氫鍵配合物的Si面,該過程的能壘為69.6 kJ·mol-1,生成的C―C鍵加成產(chǎn)物中含兩個手性碳原子(C2和C3),分別為S和R構型,標記為(2S,3R).由于該產(chǎn)物中苯基和苯羰基處于碳碳鍵的反式(anti)位置,得到的產(chǎn)物是反式產(chǎn)物,聯(lián)合S和R構型的標記,在圖7中標記為(2S,3R)-anti型產(chǎn)物.

TSRe-Re對應硫葉立德的Re面進攻雙氫鍵配合物的Re面的過渡態(tài),其能量僅比最穩(wěn)定的TSSi-Si高3.3 kJ·mol-1,但該過程的能壘為68.1 kJ·mol-1,比形成過渡態(tài)TSSi-Si低1.5 kJ·mol-1,所以該路徑與經(jīng)過TSSi-Si的路徑是競爭、共存的,其產(chǎn)物標記為(2R,3S)-anti,也是反式產(chǎn)物.

另外兩個路徑分別經(jīng)過TSSi-Re和TSRe-Si,它們的相對能量分別比最穩(wěn)定的過渡態(tài)高TSSi-Si高30.3和39.4 kJ·mol-1,對應的C―C鍵加成產(chǎn)物都為順式產(chǎn)物,分別標示為(2S,3S)-syn和(2R,3R)-syn,其中syn表示加成產(chǎn)物的苯基和苯羰基在C―C鍵的同側(cè),兩個碳碳加成過程的能壘分別是84.7和77.4 kJ·mol-1,明顯高于形成反式產(chǎn)物的能壘,可以得出結(jié)論,兩個形成順式產(chǎn)物的路徑是相對不利的.

圖7列出了C―C鍵加成產(chǎn)物的四個立體異構體,(2S,3R)-anti,(2R,3S)-anti,(2S,3S)-syn和 (2R, 3R)-syn,分別對應著TSSi-Si,TSRe-Re,TSSi-Re和TSRe-Si四個過渡態(tài)對應的向前的產(chǎn)物,通過IRC計算和結(jié)構優(yōu)化得到.

為了比較四條路徑的相對能量,圖8給出了計算得到的相對能量,由此可以清楚地看出TSSi-Si是能量最低的過渡態(tài),形成的(2S,3R)-anti是最穩(wěn)定的反式C―C加成產(chǎn)物,其基元步驟的能壘為69.6 kJ·mol-1.另一種反式C―C加成產(chǎn)物(2R,3S)-anti通過過渡態(tài)TSRe-Re形成,TSRe-Re相對能量比TSSi-Si高3.3 kJ·mol-1,但由于該過程的能壘(68.1 kJ·mol-1)比前者尚低1.5 kJ·mol-1,所以我們認為兩個反應通道是競爭的,均貢獻到反式產(chǎn)物的形成.順式C―C加成產(chǎn)物的穩(wěn)定性明顯低于反式C―C加成產(chǎn)物,且需要跨越較高的能壘,因此是熱力學和動力學上均不利的過程.

圖6 不對稱Michael加成C―C加成步驟的過渡態(tài)構型、主要結(jié)構參數(shù)及相對能量Fig.6 Optimized transition state geometries with the main structural parameters for the C―C bond-formation step of the asymmetric Michael additioni denotes the imaginary frequency,Ereldenotes relative energies,ΔE denotes the barriers to be overcome to reach the transition state. Energies are in kJ·mol-1,distances are in nm,frequencies are in cm-1.

圖7 C―C加成步驟產(chǎn)物構型及其相對能量Fig.7 Optimized geometries and calculated relative energies of the C―C bond addition products Energies are in kJ·mol-1.

圖8 計算得到的四條反應路徑中C―C加成步驟的相對能量Fig.8 Energy diagrams of the C―C bonding-formation steps along the four pathways1 and 2 denote the two complexes shown in Fig.4.

Xiao等9在實驗上得到該反應的反式與順式產(chǎn)物之比是95:5,我們的計算結(jié)果可以合理解釋產(chǎn)物的高非對映選擇性.比較四個路徑的過渡態(tài)構型,我們發(fā)現(xiàn)在生成順式產(chǎn)物的兩個過渡態(tài)中,硫葉立德的幾何構型發(fā)生了較大扭曲,空間位阻較大,致使反應能壘升高,不利于反應的進行,因此順式產(chǎn)物在最終產(chǎn)物所占比例較小.

C―C加成產(chǎn)物再經(jīng)過一系列質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程即可轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K的Michael加成產(chǎn)物,9這些質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程對整個反應的立體選擇性沒有影響,且機理較為清晰,因此本文對后續(xù)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程未做進一步討論.

4 結(jié)論

基于密度泛函理論計算研究了氯代苯基硫脲催化的硝基苯乙烯與硫葉立德的Michael加成反應.結(jié)果表明,反應的初始步驟是氯代苯基硫脲通過兩個氨基與硝基苯乙烯形成雙氫鍵配合物,起到底物和活化底物的作用,氫鍵授受體之間的電荷轉(zhuǎn)移增強硝基苯乙烯β-雙鍵碳原子的親電能力,有利于硫葉立德的親核進攻;在C―C鍵形成的關鍵步驟中,雙氫鍵復合物的Si面對硫葉立德Si面的進攻是最有利反應通道,反應能壘是69.6 kJ·mol-1,形成反式加成產(chǎn)物,而順式加成產(chǎn)物的形成需要克服的最低能壘是77.4 kJ·mol-1,在能量上是不利的.本文的計算結(jié)果一方面合理解釋了實驗觀測的高非對映選擇性(反式產(chǎn)物/順式產(chǎn)物為95/5),另一方面也闡明了硫脲催化劑的催化機制,合理地解釋了實驗現(xiàn)象,所得結(jié)果不僅可以加深人們對硫脲催化劑催化機制的認識,而且對硫脲為基礎的新型有機催化劑的設計具有一定指導意義.

(1)Brown,S.P.;Goodwin,N.C.;MacMillan,D.W.C.J.Am. Chem.Soc.2003,125,1192.

(2) Enders,D.;Seki,A.Synlett 2002,26.

(3) Andrey,O.;Alexakis,A.;Bernardinelli,G.Org Lett.2003,5, 2559.

(4) Ishii,T.;Fujioka,S.;Sekiguchi,Y.;Kotsuki,H.J.Am.Chem. Soc.2004,126,9558.

(5) List,B.;Prjarliev,P.;Martin,H.J.Org.Lett.2001,3,2423.

(6) Okino,T.;Hoashi,Y.;Furukawa,T.;Takemoto,Y.J.Am.Chem. Soc.2005,127,119.

(7) Alexakis,A.;Andrey,O.Org.Lett.2002,4,3611.

(8) Betancort,J.M.;Barbas,C.F.Org.Lett.2001,3,3737.

(9) Lu,L.Q.;Cao,Y.J.;Liu,X.P.;An,J.;Yao,C.J.;Ming,Z.H.; Xiao,W.J.J.Am.Chem.Soc.2008,130,6946.

(10) Hay,P.J.;Wadt,W.R.J.Chem.Phys.1985,82,299.

(11) Hay,P.J.;Wadt,W.R.J.Chem.Phys.1985,82,270.

(12) Frisch,M.J.;Trucks,G.W.;Schlegel,H.B.;et al.Gaussian 03, Revision D.01;Gaussian Inc.:Wallingford,CT,2004.

(13) Fu,A.P.;Li,H.L.;Yuan,S.P.;Si,H.Z.;Duan,Y.B.J.Org. Chem.2008,73,5264.

(14) Fu,A.P.;Li,H.L.;Tian,F.H.;Yuan,S.P.;Si,H.Z.;Duan,Y. B.Tetrahedron:Asymmetry 2008,19,1288.

(15) Zheng,W.R.;Xu,L.J.;Huang,T.;Yang,Q.;Chen,Z.C.Res. Chem.Intermed.2011,37,31.

(16) Zheng,W.R.;Fu,Y.;Shen,K.;Liu,L.;Guo,Q.X.J.Mol. Struct:Theochem 2007,822,103.

(17) Zheng,W.R.;Fu,Y.;Liu,L.;Guo,Q.X.Acta Physico-Chimica Sinica 2007,23,1018.[鄭文銳,傅 堯,劉 磊,郭慶祥.物理化學學報,2007,23,1018.]

(18) Hoashi,Y.;Okino,T.;Takemoto,Y.Angew.Chem.Int.Edit. 2005,44,4032.

(19) Xu,X.;Yabuta,T.;Yuan,P.;Takemoto,Y.Synlett 2006,136.

(20) Xu,X.;Furukawa,T.;Okino,T.;Miyabe,H.;Takemoto,Y. Chem.Eur.J.2006,12,466.

(21) Li,Q.;Huang,F.Q.Acta Physico-Chimica Sinica 2005,21,52. [李 權,黃方千.物理化學學報,2005,21,52.]

(22) Tan,B.;Zeng,X.F.;Lu,Y.P.;Chua,P.J.;Zhong,G.F.Org. Lett.2009,11,1927.

(23) Lu,N.;Meng,L.;Chen,D.Z.;Zhang,G.Q.J.Phys.Chem.A 2012,116,670.

(24)Yang,H.;Wong,M.W.J.Org.Chem.2011,76,7399.

(25) Marju,L.;Kerti,A.;Merle,U.;Toomas,T.;Tonis,K.;Margus, L.J.Org.Chem.2009,74,3722.

December 5,2011;Revised:January 4,2012;Published on Web:January 11,2012.

Asymmetric Michael Addition between Nitroolefins and Sulfur Ylides Catalyzed by a Thiourea Organocatalyst

SUN Xiang-Ting ZHANG Dong-Ju*FENG Da-Cheng LIU Cheng-Bu
(School of Chemistry and Chemical Engineering,Institute of Theoretical Chemistry,Shandong University, Jinan 250100,P.R.China)

Using density functional theory calculations,we have studied the 1-(2-chlorophenyl)-2-thiourea catalyzed reaction of nitrostyrene with a typical sulfur ylide to understand the Michael addition mechanism. Transition state structures for the C―C bond-forming step controlling the stereoselectivity of the reaction have been identified and their relative stabilities evaluated.The role of the catalyst in the reaction has also been determined.The calculated results show that the formation of the anti-product is energetically more favorable than that of the syn-product.Furthermore,the catalyst(proton donor)promotes the reaction by forming a double hydrogen-bonded complex with nitrostyrene(proton acceptor),where the charge transfer between the donor and acceptor increases the eletrophilicity of β-C atom of the nitrostyrene,favoring the nucleophilic attack of the sulfur ylide.

Thiourea;Nitroolefin;Sulfur ylide;Asymmetric Michael addition;Density functional theory

10.3866/PKU.WHXB201201112

O641

?Corresponding author.Email:zhangdj@sdu.edu.cn;Tel:+86-531-88365833.

The project was supported by the National Natural Science Foundation of China(20873076)and Specialized Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education,China(200804220009).

國家自然科學基金(20873076)和教育部博士點基金(200804220009)資助項目