中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2011版)(選登)

十 乳腺癌全身治療指南

1 乳腺癌術(shù)后輔助全身治療臨床指南

1.1 乳腺癌術(shù)后輔助全身治療的選擇

乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分組見(jiàn)表1，該表可供全面評(píng)估患者手術(shù)以后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高低，是制定全身輔助治療方案的重要依據(jù)。乳腺癌術(shù)后全身輔助治療的選擇見(jiàn)表2。ER(+)、Her-2(-)患者化療和內(nèi)分泌治療的選擇見(jiàn)表3。

1.2 乳腺癌術(shù)后輔助化療的臨床指南

1.2.1 適應(yīng)證

⑴腫瘤＞2 cm。

⑵淋巴結(jié)陽(yáng)性。

⑶激素受體陰性。

⑷Her-2陽(yáng)性。

⑸組織學(xué)分級(jí)為3級(jí)。

輔助化療方案的制定應(yīng)綜合考慮腫瘤的臨床病理學(xué)特征、患者方面的因素和患者的意愿以及化療可能的獲益和由之帶來(lái)的毒性等。行免疫組化檢測(cè)時(shí)，應(yīng)該常規(guī)包括ER、PR、Her-2和Ki67。

1.2.2 禁忌證⑴妊娠期：妊娠早、中期患者，應(yīng)慎重選擇化療。⑵年老體弱且伴有嚴(yán)重內(nèi)臟器質(zhì)性病變患者。

1.2.3 治療前談話

⑴輔助化療的目的是降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高總生存率。

⑵化療的不良反應(yīng)。

⑶＞70歲的患者接受化療可能會(huì)有獲益，但應(yīng)慎重權(quán)衡化療帶來(lái)的利弊。

1.2.4 治療前準(zhǔn)備

⑴首次化療前應(yīng)充分評(píng)估患者的臟器功能，檢測(cè)方法包括血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。以后每次化療前應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)和肝腎功能；使用心臟毒性藥物前應(yīng)常規(guī)做心電圖和(或)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejectionfraction，LVEF)測(cè)定；其他檢查應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和所使用的化療方案等決定。⑵育齡婦女應(yīng)作妊娠試驗(yàn)陰性并囑避孕。⑶簽署化療知情同意書。

1.2.5 輔助化療方案與注意事項(xiàng)(化療詳細(xì)方案參見(jiàn)附錄Ⅵ、Ⅶ)

⑴選擇聯(lián)合化療方案，常用的有：①以蒽環(huán)類為主的方案，如CAF、A (E)C、FE100C方案(C：環(huán)磷酰胺，A：多柔比星，E：表柔比星，F(xiàn)：氟尿嘧啶)。雖然吡柔比星(THP)在歐美少有大組的循證醫(yī)學(xué)資料，但在我國(guó)日常臨床實(shí)踐中，用同等劑量的吡柔比星代替普通多柔比星也是可行的。THP推薦劑量40～50 mg/m2。②蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案，例如TAC (T：多西他賽)。③蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案，例如AC→T/P (P：紫杉醇)或FEC→T。④不含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案，適用于老年、低風(fēng)險(xiǎn)、蒽環(huán)類禁忌或不能耐受的患者，常用的有TC方案及CMF方案(C：環(huán)磷酰胺，M：甲氨蝶呤，F(xiàn)：氟尿嘧啶)。

⑵若無(wú)特殊情況，一般不建議減少化療的周期數(shù)。

⑶在門診病歷和住院病史中須給出藥物的每平方米體表面積的劑量強(qiáng)度。一般推薦首次給藥劑量不得低于推薦劑量的85%，后續(xù)給藥劑量應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和初始治療后的不良反應(yīng)，可以1次下調(diào)20%～25%。每個(gè)輔助化療方案僅允許劑量下調(diào)2次。

⑷輔助化療一般不與內(nèi)分泌治療或放療同時(shí)進(jìn)行，化療結(jié)束后再開(kāi)始內(nèi)分泌治療，放療與內(nèi)分泌治療可先后或同時(shí)進(jìn)行。

⑸化療時(shí)應(yīng)注意化療藥物的給藥順序，輸注時(shí)間和劑量強(qiáng)度，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明和配伍禁忌使用。

⑹蒽環(huán)類藥物有心臟毒性，使用時(shí)須評(píng)估LVEF，至少每3個(gè)月1次。如果患者使用蒽環(huán)類藥物期間發(fā)生有臨床癥狀的心臟毒性、或無(wú)癥狀但LVEF＜45%亦或較基線下降幅度超過(guò)15%，應(yīng)先停藥并充分評(píng)估患者的心臟功能，后續(xù)治療應(yīng)慎重。

1.3 乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療臨床指南

1.3.1 適應(yīng)證

激素受體ER和(或)PgR陽(yáng)性的乳腺癌患者。

1.3.2 治療前談話

⑴輔助內(nèi)分泌治療的目的是降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高總生存率。

⑵內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)。

1.3.3 內(nèi)分泌治療與其他輔助治療的次序

輔助內(nèi)分泌治療與化療同時(shí)應(yīng)用可能會(huì)降低療效。一般在化療之后使用，但可以和放射治療以及曲妥珠單抗治療同時(shí)應(yīng)用。

1.3.4 絕經(jīng)前患者輔助內(nèi)分泌治療方案與注意事項(xiàng)(絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)附錄Ⅷ)

⑴一般情況下，首選他莫昔芬20 mg/d×5年。治療期間注意避孕，并每半年至1年行1 次婦科檢查，通過(guò)B超了解子宮內(nèi)膜厚度。

雖然托瑞米芬在歐美少有大組的絕經(jīng)前乳腺癌循證醫(yī)學(xué)資料, 但在我國(guó)日常臨床實(shí)踐中，用托瑞米芬代替他莫昔芬也是可行的。

⑵卵巢去勢(shì)推薦用于下列絕經(jīng)前患者：①高度風(fēng)險(xiǎn)且化療后未導(dǎo)致閉經(jīng)的患者，可同時(shí)與他莫昔芬聯(lián)合應(yīng)用。卵巢去勢(shì)后也可以與第三代芳香化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，但目前尚無(wú)充分證據(jù)顯示其優(yōu)于卵巢去勢(shì)與他莫昔芬的聯(lián)合；②不愿意接受輔助化療的中度風(fēng)險(xiǎn)患者，可同時(shí)與他莫昔芬聯(lián)合應(yīng)用；③對(duì)他莫昔芬有禁忌者。

⑶卵巢去勢(shì)有手術(shù)切除卵巢、卵巢放射及藥物去勢(shì)(GnRHa)，若采用藥物性卵巢去勢(shì)，目前推薦的治療時(shí)間是2～3年。

1.3.5 絕經(jīng)后患者輔助內(nèi)分泌治療的方案及注意事項(xiàng)

⑴第三代芳香化酶抑制劑可以向所有絕經(jīng)后的ER和(或)PR陽(yáng)性患者推薦，尤其是具備以下因素的患者：①高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者；②對(duì)他莫昔芬有禁忌的患者；或使用他莫昔芬出現(xiàn)中、重度不良反應(yīng)的患者；③在用他莫昔芬20 mg/d×5年后的高度風(fēng)險(xiǎn)患者。

⑵芳香化酶抑制劑可以從一開(kāi)始就應(yīng)用5年(來(lái)曲唑、阿那曲唑或依西美坦)，或者在他莫昔芬治療2～3年后再轉(zhuǎn)用2～3年(依西美坦或阿那曲唑)，亦或在他莫昔芬用滿5年之后的高度風(fēng)險(xiǎn)患者再繼續(xù)應(yīng)用5年(來(lái)曲唑) 。一旦使用1種第三代芳香化酶抑制劑，如果無(wú)特殊原因，不推薦換用其他第三代芳香化酶抑制劑。

⑶可選用他莫昔芬。他莫昔芬20 mg/d×5年，是有效而經(jīng)濟(jì)的治療方案。治療期間應(yīng)每半至1年行1次婦科檢查，通過(guò)B超了解子宮內(nèi)膜厚度。

⑷也可選用他莫昔芬以外的其他雌激素受體調(diào)節(jié)劑，如托瑞米芬。

⑸絕經(jīng)前患者內(nèi)分泌治療過(guò)程中，因月經(jīng)狀態(tài)改變可能引起治療調(diào)整。

⑹芳香化酶抑制劑和LHRH類似物可導(dǎo)致骨密度下降或骨質(zhì)疏松，因此在使用這些藥物前常規(guī)推薦骨密度檢測(cè)，以后在藥物使用過(guò)程中，每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次骨密度。并進(jìn)行T-評(píng)分(T-Score)，T-Score為＜-2.5，開(kāi)始使用雙膦酸鹽治療；T-Score為-2.5～-1.0，給予維生素D和鈣片治療，并考慮使用雙膦酸鹽；T-Score為＞-1.0，不推薦使用雙膦酸鹽。

1.4 乳腺癌術(shù)后輔助曲妥珠單抗治療臨床指南

1.4.1 適應(yīng)證

原發(fā)腫瘤＞1.0 cm Her-2基因過(guò)表達(dá)時(shí)，推薦使用曲妥珠單抗；原發(fā)腫瘤在＞0.5 cm但＜1.0cm時(shí)，可考慮使用。

⑴Her-2/neu基因過(guò)表達(dá)是指免疫組化法3+，或熒光原位雜交法(FISH)陽(yáng)性，或者色素原位雜交法(CISH)陽(yáng)性。

⑵經(jīng)免疫組化檢測(cè)Her-2為(++)的患者應(yīng)進(jìn)一步作FlSH或CISH明確是否有基因擴(kuò)增。

1.4.2 相對(duì)禁忌證

⑴治療前LVEF ＜ 50%。

⑵同期正在進(jìn)行蒽環(huán)類藥物化療。

1.4.3 治療前談話

⑴目前正在進(jìn)行中的臨床研究初步結(jié)果顯示：對(duì)于Her-2/neu基因過(guò)表達(dá)的乳腺癌患者采用1年曲妥珠單抗輔助治療可以降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率。

⑵曲妥珠單抗是一種生物靶向制劑，經(jīng)10年以上的臨床應(yīng)用證實(shí)其不良反應(yīng)少，但其中較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是當(dāng)其與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加充血性心力衰竭的機(jī)會(huì)。

⑶曲妥珠單抗高昂的價(jià)格，Her-2/neu狀態(tài)確認(rèn)的重要性及其檢測(cè)費(fèi)用。

1.4.4 治療前準(zhǔn)備

⑴精確的Her-2/neu檢測(cè)。建議將浸潤(rùn)性乳腺癌組織的石蠟標(biāo)本(蠟塊或白片)送往國(guó)內(nèi)有條件的病理科進(jìn)行復(fù)查。

⑵心功能檢查(心臟超聲或同位素掃描，以前者應(yīng)用更為普遍)。

⑶簽署治療知情同意書。

1.4.5 治療方案和注意事項(xiàng)

⑴曲妥珠單抗6 mg/kg (首次劑量8 mg/kg)每3周方案，或2 mg/kg(首次劑量4 mg/kg)每周方案。目前暫推薦的治療時(shí)間為1年，可與化療同時(shí)使用或化療后序貫使用。

⑵首次治療后觀察4～8 h。

⑶與蒽環(huán)類藥物同期應(yīng)用須慎重，但可以前后階段序貫應(yīng)用。與非蒽環(huán)類化療、內(nèi)分泌治療或放療都可同期應(yīng)用(具體方案見(jiàn)附錄Ⅵ、Ⅶ)。

⑷每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次LVEF。治療中若出現(xiàn)LVEF低于50%或低于治療前≥16%，應(yīng)暫停治療，并跟蹤監(jiān)測(cè)LVEF結(jié)果，直至恢復(fù)到50%以上方可繼續(xù)用藥。若不恢復(fù)、或繼續(xù)惡化或出現(xiàn)心衰癥狀則應(yīng)當(dāng)終止曲妥珠單抗治療。

2 乳腺癌新輔助化療臨床指南

2.1 新輔助化療的適宜人群

2.1.1 一般適合臨床Ⅱ、Ⅲ期的乳腺癌患者

Ⅰ期患者行術(shù)前化療的意義尚不肯定。Ⅳ期患者化療為姑息解救治療手段，而非新輔助治療適應(yīng)證。

2.1.2 對(duì)隱匿性乳腺癌行新輔助化療的可行性

對(duì)隱匿性乳腺癌行新輔助化療是可行的。其中隱匿性乳腺癌定義為以窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，而乳房未能檢出原發(fā)灶的乳腺癌在排除其他部位原發(fā)腫瘤后，盡管臨床體檢和現(xiàn)有的影像學(xué)檢查均不能發(fā)現(xiàn)乳房腫塊，甚至術(shù)后病理也未查及乳腺內(nèi)的原發(fā)病灶，但還是可以診斷這是一類特殊類型乳腺癌。

2.2 新輔助化療的禁忌證

⑴未經(jīng)組織病理學(xué)確診的乳腺癌：推薦得到ER、PR、Her-2/neu及Ki67等免疫組化指標(biāo)，不推薦將細(xì)胞學(xué)作為病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。

⑵妊娠早期女性。妊娠中期女性患者，應(yīng)慎重選擇化療。

⑶年老體弱且伴有嚴(yán)重心、肺等器質(zhì)性病變，預(yù)期無(wú)法耐受化療者。

2.3 新輔助化療前的談話

⑴新輔助化療的定義：新輔助化療是指在手術(shù)或手術(shù)加放療的局部治療前，以全身化療為乳腺癌的第一步治療，后再行局部治療?；谀壳把C醫(yī)學(xué)的證據(jù)，新輔助化療的療效和輔助化療的療效是一樣的，但可以使部分不能保乳的患者獲得保乳的機(jī)會(huì)，部分不可手術(shù)的患者獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)。但是一部分患者(＜ 5%)在新輔助化療的過(guò)程中可能出現(xiàn)進(jìn)展，甚至喪失手術(shù)的機(jī)會(huì)。

⑵新輔助化療的意義：①新輔助化療是局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌的規(guī)范療法，可以使腫瘤降期以利于手術(shù)，或變不可手術(shù)為可手術(shù)。②若能達(dá)到病理完全緩解，則預(yù)示能提高遠(yuǎn)期生存率。③對(duì)于腫瘤較大且有保乳意愿的患者可以提高保乳率。

⑶部分乳腺癌對(duì)新輔助化療初始治療方案不敏感。若2個(gè)周期化療后腫瘤無(wú)變化或反而增大時(shí)，需要更換化療方案或采用其他療法。

⑷接受有效的新輔助化療之后，即便臨床上腫瘤完全消失，也必須接受既定的后續(xù)治療，包括手術(shù)治療，并根據(jù)手術(shù)后病理結(jié)果決定進(jìn)一步輔助治療的方案。

2.4 新輔助化療的實(shí)施2.4.1 治療前準(zhǔn)備

⑴病灶基線體檢：精確測(cè)量乳腺原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)的最長(zhǎng)徑(多個(gè)腫塊時(shí)取其最長(zhǎng)徑之和)。

⑵基線影像學(xué)評(píng)估：乳房超聲、乳腺X線下腫瘤的最長(zhǎng)徑(有條件者可進(jìn)行MRI評(píng)估)。

⑶血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、胸片、肝臟超聲檢查。局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌患者還需加做全身骨掃描、胸部CT。心臟病者行必要的心功能檢查(如心超測(cè)LVEF)。

⑷治療前必須對(duì)乳腺原發(fā)灶行空芯針活檢，明確組織學(xué)診斷及免疫組化檢查(隱匿性乳腺癌除外)。

⑸腫大的區(qū)域淋巴結(jié)是否為乳腺癌轉(zhuǎn)移，必須穿刺得到病理證實(shí)。如果陽(yáng)性，不必作前哨淋巴結(jié)活檢；如果陰性，可在新輔助化療前行前哨淋巴結(jié)活檢。

⑹育齡婦女應(yīng)妊娠試驗(yàn)陰性或囑避孕。

⑺告知化療的不良反應(yīng)，簽署化療知情同意書。

2.4.2 宜選擇含蒽環(huán)類和紫杉類的聯(lián)合化療方案(附錄Ⅵ、Ⅶ)及注意事項(xiàng)

⑴以蒽環(huán)類為主的化療方案，如CAF、FAC、AC、CEF和FEC方案(C：環(huán)磷酰胺；A：多柔比星，或用同等劑量的吡柔比星；E：表柔比星；F：氟尿嘧啶)。

⑵蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案，如A(E)T、TAC(T：多西他賽)。

⑶蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案，如AC→P或AC→T(P：紫杉醇)。

⑷其他含蒽環(huán)類的化療方案，如NE(N：長(zhǎng)春瑞濱)。

注意事項(xiàng)：

⑴輔助治療方案應(yīng)同時(shí)包括紫杉類和蒽環(huán)類藥物，Her-2陽(yáng)性者應(yīng)同時(shí)應(yīng)用抗 Her-2的藥物。

⑵絕經(jīng)后激素受體強(qiáng)陽(yáng)性的患者可考慮使用單用內(nèi)分泌治療，如果使用這樣的治療，應(yīng)持續(xù)5～8個(gè)月或至最佳療效。

⑶在門診病歷和住院病史中須給出藥物的每平方米體表面積的劑量強(qiáng)度。一般推薦首次給藥劑量不得低于推薦劑量的85%，后續(xù)給藥劑量應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和初始治療后的不良反應(yīng)，可以1次下調(diào)20%～25%。

⑷每個(gè)新輔助化療方案僅允許劑量下調(diào)2次。

2.4.3 療效評(píng)估以及化療的療程

⑴建議在化療第1個(gè)周期的最后1天，亦即計(jì)劃第2個(gè)周期化療之前，進(jìn)行細(xì)致的體檢，初步了解化療的治療反應(yīng)，如果明確腫瘤增大，要考慮早期進(jìn)展的可能。

⑵一般情況下，建議在化療第2個(gè)周期末，即計(jì)劃第3個(gè)周期之前全面評(píng)估療效。新輔助化療前后的檢查手段應(yīng)該一致，評(píng)價(jià)結(jié)果按照RECTST標(biāo)準(zhǔn)或WHO標(biāo)準(zhǔn)分為CR、PR、SD和PD。

⑶無(wú)效的患者建議更改化療方案重新進(jìn)入評(píng)價(jià)程序，或改變總體治療計(jì)劃，改用手術(shù)、放療或者其他全身治療措施。

⑷對(duì)CR或PR的患者的處理有爭(zhēng)議。一般可以根據(jù)個(gè)體情況而有以下選擇：①直接手術(shù)；②繼續(xù)2～4 個(gè)周期的相同方案(總計(jì)4～6個(gè)周期)化療后，再次評(píng)估化療的效果及手術(shù)；③若采用AC→T或P方案，則再繼續(xù)2個(gè)周期的AC，然后更換為4個(gè)周期的T或P方案化療后，再次評(píng)估化療的效果及手術(shù)。

2.5 乳腺癌經(jīng)新輔助化療降期后的處理

2.5.1 手術(shù)分類

手術(shù)可根據(jù)個(gè)體情況選擇根治術(shù)、改良根治術(shù)、保留乳房手術(shù)。

2.5.2 術(shù)后病理檢查

⑴病理完全緩解(pCR)的定義有兩種：①一般是指乳腺原發(fā)灶中找不到惡性腫瘤的組織學(xué)證據(jù)，或僅存原位癌成份；②嚴(yán)格意義上的pCR是指乳腺原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)均達(dá)到病理完全緩解。

⑵pCR的確定應(yīng)當(dāng)由病理醫(yī)生完成，但臨床醫(yī)生有責(zé)任協(xié)助病理醫(yī)生找到原病灶部位，經(jīng)過(guò)多點(diǎn)取材檢查后，才能確定pCR。

⑶殘存腫瘤的組織學(xué)分型、分級(jí)、ER、PgR及Her-2等免疫組化結(jié)果可供參考。應(yīng)當(dāng)根據(jù)新輔助化療前取材得到的病理報(bào)告，再安排術(shù)后治療，如術(shù)前ER陰性而術(shù)后ER陽(yáng)性者仍應(yīng)視為ER陽(yáng)性的乳腺癌，反之亦然。

2.5.3 術(shù)后輔助治療

⑴術(shù)后輔助化療：目前尚有爭(zhēng)議。一般可以根據(jù)術(shù)前化療的周期數(shù)、療效以及術(shù)后病理檢查結(jié)果而再繼續(xù)選擇相同化療方案、或更換新的化療方案以及不輔助化療，鑒于目前尚無(wú)足夠證據(jù)，故無(wú)法統(tǒng)一。一般新輔助化療加輔助化療的總周期數(shù)為6～8個(gè)周期。

⑵術(shù)后輔助放療：目前尚有爭(zhēng)議。一種意見(jiàn)認(rèn)為，無(wú)論化療反應(yīng)如何都應(yīng)當(dāng)根據(jù)化療前的腫瘤臨床分期，來(lái)決定是否需要輔助放療以及輔助放療的范圍，另一種意見(jiàn)則認(rèn)為應(yīng)當(dāng)根據(jù)術(shù)后的病理分期來(lái)決定。本指南傾向按照化療前臨床分期予以處理。

⑶輔助內(nèi)分泌治療、輔助分子靶向治療：參見(jiàn)乳腺癌術(shù)后輔助全身治療臨床指南。新輔助加輔助曲妥珠單抗的總治療時(shí)間為1年。

3 晚期乳腺癌解救性全身治療臨床指南

晚期乳腺癌包括復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌，是不可治愈的疾病。治療的主要目的是緩解癥狀、提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者生存期。應(yīng)盡可能在決定治療方案前對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行活檢，尤其是孤立性病灶，以明確診斷和重新評(píng)估腫瘤的ER、PR和Her-2狀態(tài)。

3.1 晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療指南

3.1.1 適應(yīng)證

⑴ER和(或)PR陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

⑵轉(zhuǎn)移灶僅局限于骨或軟組織。

⑶癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

⑷復(fù)發(fā)距手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，一般＞2年。

⑸原則上內(nèi)分泌治療適合于激素受體陽(yáng)性的患者，但是如果是受體不明或受體為陰性的患者，只要其臨床病程發(fā)展緩慢，也可以試用內(nèi)分泌治療。

3.1.2 治療前談話

⑴復(fù)發(fā)或Ⅳ期乳腺癌的全身治療主要以延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量為目的，而非治愈性。因此，應(yīng)優(yōu)先選擇毒性盡可能小的治療方案。只要情況允許，毒性較小的內(nèi)分泌治療優(yōu)于細(xì)胞毒治療。

⑵內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)。

3.1.3 內(nèi)分泌藥物

⑴絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療包括：芳香化酶抑制劑包括非甾體類(阿那曲唑和來(lái)曲唑)和甾體類(依西美坦)、作用于雌激素受體的藥物(他莫昔芬和氟維司群)、孕酮類藥物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睪酮)、大劑量雌激素(乙炔基雌二醇)。

⑵絕經(jīng)前患者的內(nèi)分泌治療包括：他莫昔芬、LHRH類似物(戈舍瑞林和luprolide)、外科手術(shù)去勢(shì)、孕酮類藥物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睪酮)和大劑量雌激素(乙炔基雌二醇)。

3.1.4 內(nèi)分泌一線治療的選擇和注意事項(xiàng)

⑴沒(méi)有接受過(guò)抗雌激素治療或距既往的抗雌激素治療1年以上的絕經(jīng)后復(fù)發(fā)患者，他莫昔芬和芳香化酶抑制劑都是合理的選擇。

⑵他莫昔芬輔助治療失敗的絕經(jīng)后患者可選芳香化酶抑制劑或氟維司群。

⑶既往接受過(guò)抗雌激素治療并且距抗雌激素治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)后患者，芳香化酶抑制劑是首選的一線治療。

⑷未接受抗雌激素治療的絕經(jīng)前患者，可選擇治療為他莫昔芬，卵巢去勢(shì)，或卵巢去勢(shì)加他莫昔芬或芳香化酶抑制劑。

3.1.5 內(nèi)分泌解救治療的選擇及注意事項(xiàng)

⑴盡量不重復(fù)使用輔助治療或一線治療用過(guò)的藥物。

⑵他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后患者可選芳香化酶抑制劑或氟維司群。

⑶一類芳香化酶抑制劑治療失敗患者可選另外一類芳香化酶抑制劑、氟維司群或孕激素(醋酸甲地孕酮/甲羥孕酮)。

⑷ER陽(yáng)性的絕經(jīng)前患者可采取卵巢手術(shù)切除或其他有效的卵巢功能抑制治療，隨后遵循絕經(jīng)后婦女內(nèi)分泌治療指南。

⑸二線內(nèi)分泌治療之后的內(nèi)分泌治療有效選擇，尚缺乏高水平的證據(jù)供參考。

3.2 晚期乳腺癌化療的臨床指南

3.2.1 適應(yīng)證(具備以下1個(gè)因素即可考慮首選化療)

⑴激素受體陰性。

⑵有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

⑶素受體陽(yáng)性但對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的患者。

⑷年齡＜35歲。

3.2.2 治療前談話

⑴化療的目的是改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。⑵化療的不良反應(yīng)。

3.2.3 治療前準(zhǔn)備

⑴首次化療前應(yīng)檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、心電圖。以后每次化療前后應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)，使用蒽環(huán)類藥物者還須檢查心電圖或LVEF。心臟或肝腎功能異常者需監(jiān)測(cè)血常規(guī)、心電圖、LVEF或肝腎功能。

⑵育齡婦女應(yīng)妊娠試驗(yàn)陰性并囑避孕。⑶簽署化療知情同意書。

3.2.4 化療方案和注意事項(xiàng)(具體方案見(jiàn)附件Ⅵ、Ⅶ)

⑴推薦的首選化療方案包括單藥序貫化療或聯(lián)合化療。與單藥化療相比，聯(lián)合化療通常有更好的客觀緩解率和疾病至進(jìn)展時(shí)間，然而聯(lián)合化療的毒性較大且生存獲益很小。此外，序貫使用單藥能降低患者需要減小劑量的可能性。需要使腫瘤迅速縮小或癥狀迅速緩解的患者選擇聯(lián)合化療，耐受性和生活質(zhì)量作為優(yōu)先考慮因素的患者選擇單藥序貫化療。

⑵一線單藥包括：蒽環(huán)類，如多柔比星、表柔比星、聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星；紫杉類，如紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合紫杉醇；抗代謝藥，如卡培他濱和吉西他濱；以及非紫杉類微管形成抑制劑，如長(zhǎng)春瑞濱。

⑶一線聯(lián)合化療方案包括：環(huán)磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶(FAC/CAF)；氟尿嘧啶、表柔比星和環(huán)磷酰胺(FEC)；多柔比星、環(huán)磷酰胺(AC)；表柔比星、環(huán)磷酰胺(EC)；多柔比星聯(lián)合多西他賽或紫杉醇(AT)；環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤和氟尿嘧啶(CMF)；多西他賽聯(lián)合卡培他濱；吉西他濱聯(lián)合紫杉醇。

⑷其他有效的單藥還包括環(huán)磷酰胺、順鉑、口服依托泊苷、長(zhǎng)春花堿、米托蒽醌和氟尿嘧啶持續(xù)靜脈給藥方案。

⑸標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療為應(yīng)用一個(gè)治療方案直至疾病進(jìn)展換藥，但由于缺乏總生存期方面的差異，應(yīng)該采用長(zhǎng)期化療還是短期化療后停藥或維持治療需權(quán)衡療效、藥物不良反應(yīng)和患者生活質(zhì)量。

⑹蒽環(huán)類藥物有心臟毒性，使用時(shí)須評(píng)估LVEF，至少每3個(gè)月1次。如果患者使用蒽環(huán)類藥物期間發(fā)生有臨床癥狀的心臟毒性、或無(wú)癥狀但LVEF＜45%或較基線下降＞15%，首先停藥，充分評(píng)估患者的心臟功能，后續(xù)治療應(yīng)該慎重。盡管早期有臨床試驗(yàn)提示同時(shí)使用右丙亞胺和蒽環(huán)類藥物可能會(huì)降低化療的客觀有效率，但是薈萃分析顯示右丙亞胺會(huì)引起較重的粒細(xì)胞減少，但是并未降低化療的療效，且可降低約70%的心力衰竭發(fā)生率。

3.3 Her-2陽(yáng)性的晚期乳腺癌治療的臨床指南

3.3.1 適應(yīng)證

Her-2/neu陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

⑴Her-2/neu陽(yáng)性是指免疫組化檢測(cè)為(+++)，或熒光原位雜交法(FISH)或者色素原位雜交法(CISH)顯示Her-2基因擴(kuò)增。

⑵免疫組化檢測(cè)Her-2為(++)的患者，應(yīng)該進(jìn)一步行FISH或CISH檢測(cè)明確是否有基因擴(kuò)增。

3.3.2 相對(duì)禁忌證

⑴治療前LVEF＜50%。

⑵同時(shí)進(jìn)行蒽環(huán)類化療。

⑶治療過(guò)程中，LVEF較基線下降≥15%。

3.3.3 治療前談話

⑴在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗不但可以提高客觀有效率和中位PFS，而且可延長(zhǎng)患者的總生存期。

⑵曲妥珠單抗是一種生物靶向制劑，經(jīng)10年以上的臨床應(yīng)用總體安全性良好，但有可能影響心臟射血功能和增加充血性心力衰竭的機(jī)會(huì)。

⑶曲妥珠單抗價(jià)格貴，Her-2/neu狀態(tài)確認(rèn)的重要性及其檢測(cè)費(fèi)用。

3.3.4 治療前準(zhǔn)備

⑴準(zhǔn)確的Her-2/neu檢測(cè)。有條件盡量行轉(zhuǎn)移灶的再次活檢，以證實(shí)轉(zhuǎn)移灶的 Her-2狀態(tài)是否有轉(zhuǎn)變。并可將原手術(shù)組織的標(biāo)本和轉(zhuǎn)移灶標(biāo)本(蠟塊或白片)送往國(guó)內(nèi)有條件的病理科進(jìn)行復(fù)查。

⑵心功能檢查(心臟超聲或同位素掃描，以前者應(yīng)用更為普遍)。

⑶簽署治療知情同意書。

3.3.5 一線治療方案的選擇和注意事項(xiàng)

⑴曲妥珠單抗可聯(lián)合的化療藥物和方案有紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合卡鉑、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱和卡培他濱。

⑵Her-2和激素受體同時(shí)陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者中，對(duì)病情發(fā)展較慢或不適合化療的患者，可以選擇曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療。

⑶使用期間，每3個(gè)月檢查1次LVEF。

3.3.6 二線治療方案的選擇和注意事項(xiàng)

⑴在含曲妥珠單抗方案治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中，后續(xù)治療應(yīng)繼續(xù)阻滯Her-2通路。

⑵可保留曲妥珠單抗，而更換其他化療藥物，如卡培他濱。

⑶也可換用拉帕替尼與其他化療藥物，如卡培他濱。

⑷也可停細(xì)胞毒藥物，而使用兩種靶向治療藥物的聯(lián)合，如拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗。

4 終末期乳腺癌姑息性治療臨床指南

4.1 適應(yīng)證

⑴有難以控制的腫瘤相關(guān)癥狀，如疼痛、厭食和惡液質(zhì)、惡心嘔吐等。

⑵腫瘤相關(guān)的生理和心理問(wèn)題，如體能狀況下降(ECOG≥3分或KPS＜50分)、精神錯(cuò)亂、譫妄、脊神經(jīng)壓迫、惡液質(zhì)、肝腎功能衰竭及嚴(yán)重的伴發(fā)疾病等。

⑶無(wú)有效治療手段的進(jìn)展期疾病。⑷預(yù)期生命＜3個(gè)月。

4.2 治療前談話

⑴使患者及家屬了解疾病的狀況和理解后續(xù)治療的性質(zhì)。

⑵了解患者及家屬對(duì)姑息性治療的需求和做出相應(yīng)的具體的姑息性措施。

4.3 腫瘤相關(guān)癥狀的控制和注意事項(xiàng)

4.3.1 疼痛

⑴腫瘤晚期疼痛的處理應(yīng)遵循三階梯止痛原則。具體原則：①應(yīng)盡量口服給藥；②按時(shí)給藥；③按階梯給藥，按照疼痛的程度和性質(zhì)選用不同階梯的止痛藥物，先用非麻醉性鎮(zhèn)痛劑，在常規(guī)非麻醉性鎮(zhèn)痛劑無(wú)效時(shí)，可應(yīng)用可待因等弱阿片類藥物，疼痛仍不能控制者可使用強(qiáng)阿片類藥物，如嗎啡、芬太尼等；④用藥劑量個(gè)體化，并注意具體細(xì)節(jié)。

⑵注意藥物的不良反應(yīng)，如便秘、頭痛等，平衡止痛療效與不良反應(yīng)。

⑶可應(yīng)用一些輔助用藥增加止痛效果，減少不良反應(yīng)。如安定類藥物、抗抑郁藥物、抗痙攣藥物等加強(qiáng)止痛療效，胃黏膜保護(hù)劑、胃腸動(dòng)力藥物和通便緩瀉藥等，可使腫瘤患者避免過(guò)早出現(xiàn)鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)。

⑷針對(duì)性治療，如骨轉(zhuǎn)移患者推薦應(yīng)用雙膦酸鹽和局部放療等較積極的治療手段。

⑸增加醫(yī)生與患者之間的溝通，了解患者疼痛的具體細(xì)節(jié)并予以指導(dǎo)和幫助，有助于控制疼痛。有證據(jù)顯示，以電話為基礎(chǔ)的由接受過(guò)培訓(xùn)且有資質(zhì)的護(hù)士組成的患者管理系統(tǒng)能夠顯著緩解患者的癌癥相關(guān)的情緒低落和癌癥疼痛。

4.3.2 厭食和惡液質(zhì)

⑴晚期癌癥患者都可能發(fā)生厭食和惡液質(zhì)，影響患者生活質(zhì)量。

⑵癌癥患者惡液質(zhì)的主要癥狀有：厭食、消瘦、貧血、蛋白質(zhì)的丟失以及代謝失常等。

⑶可用甲地孕酮、甲羥孕酮或類固醇類藥物來(lái)治療厭食和惡液質(zhì)，癥狀好轉(zhuǎn)后停用。

⑷對(duì)終末期的患者過(guò)度行營(yíng)養(yǎng)支持治療有可能會(huì)帶來(lái)更多的痛苦，甚至可能會(huì)縮短患者的壽命。終末期患者的水化和營(yíng)養(yǎng)措施應(yīng)主要為口干的護(hù)理和終末期患者的家屬的護(hù)理知識(shí)普及。

4.3.3 惡心和嘔吐

⑴明確嘔吐原因，有治療相關(guān)性嘔吐(如化療、放療等)、疾病相關(guān)性(如腦轉(zhuǎn)移、胃腸道梗阻等)。

⑵針對(duì)原因進(jìn)行治療，如放療和化療前預(yù)防性給予止吐藥物、腦轉(zhuǎn)移者給予脫水、胃腸道梗阻者給予胃腸減壓等處理。

⑶非特異性的惡心嘔吐給予多巴胺受體拮抗劑或苯二氮卓類藥物，尤其適用于焦慮所致的惡心嘔吐。

⑷頑固性惡心嘔吐可持續(xù)靜脈給藥或皮下給藥，如可進(jìn)行多巴胺受體拮抗劑的劑量滴定至最大獲益和耐受水平。若惡心仍持續(xù)存在，可考慮加用5-羥色胺受體拮抗劑和(或)抗膽堿能藥物和(或)抗組胺藥物，糖皮質(zhì)激素，持續(xù)止吐藥物滴注，安定類藥物甚至大麻類藥物。針灸和鎮(zhèn)靜劑也可考慮。

⑸注意劇烈嘔吐有可能引起上消化道出血，另須注意電解質(zhì)平衡。

4.3.4 惡性胸水

⑴對(duì)全身治療抗拒的腫瘤引起的惡性胸水，會(huì)引起患者呼吸困難，局部對(duì)癥治療可以緩解癥狀。

⑵在胸腔穿刺后，可以直接抽胸水后拔除穿刺管，也可以行胸腔閉式引流術(shù)。前者可以明確胸水的性質(zhì)和暫時(shí)緩解癥狀，但快速大量放液可導(dǎo)致低血壓、低蛋白血癥、引起虛脫、縱隔擺動(dòng)和肝性昏迷等，另外多次放液易引起腔內(nèi)繼發(fā)感染。胸腔閉式引流術(shù)，可置管數(shù)日或數(shù)周，注入細(xì)胞毒藥物或硬化劑，療效較好。

⑶局部胸腔內(nèi)用藥可選用順鉑、多柔比星、博來(lái)霉素等化療藥物，也可選用萬(wàn)特普安、短小棒狀桿菌、白介素-2、干擾素及卡介苗等生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。一般認(rèn)為局部用藥的主要機(jī)理是以化學(xué)性粘連作用為主。

⑷大多數(shù)藥物胸腔注射的常見(jiàn)不良反應(yīng)有胸痛、發(fā)熱，偶有低血壓。這些不良反應(yīng)一般不嚴(yán)重，對(duì)癥處理可以控制。

4.3.5 乏力

⑴腫瘤相關(guān)的乏力(CRF)很常見(jiàn)，臨床上漏診和漏治現(xiàn)象非常普遍。腫瘤本身和腫瘤治療均可引起CRF，其具體機(jī)制尚不明確，是身體對(duì)抗過(guò)度負(fù)荷及其造成的組織損傷的一種反應(yīng)，與疼痛有協(xié)同作用。

⑵CRF往往與其他臨床表現(xiàn)共同存在，其臨床常見(jiàn)癥候群為乏力、疼痛、苦惱和睡眠障礙等。大多數(shù)接受化療的患者和終末期患者均存在睡眠障礙，發(fā)生率約是正常人群的3倍，常見(jiàn)的表現(xiàn)為失眠綜合征和入睡困難。

⑶CRF需與心情壓抑相區(qū)別，前者隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，后者隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而減輕。

⑷CRF評(píng)估會(huì)受到患者或醫(yī)務(wù)工作者等人為因素影響，以前評(píng)估時(shí)很少采用客觀指標(biāo)，現(xiàn)在建議加用客觀指標(biāo)，如6 min步行法(the 6-minute walk)。

⑸CRF的治療可分為兩個(gè)方面：①找不到病因，主要以非藥物治療治療。非藥物治療主要包括保存體力，合理使用體力以及養(yǎng)成良好的睡眠習(xí)慣等。瑜伽可以改善睡眠和生活質(zhì)量、減輕乏力。②找到病因，對(duì)因治療：乏力可由其他藥物所致，如倍他樂(lè)克引起心率減慢而導(dǎo)致乏力，引起嗜睡的藥物導(dǎo)致乏力。伴隨的其他疾病也可以引起乏力，如心衰和甲狀腺功能低下。

十一 乳腺癌患者康復(fù)治療共識(shí)

1 康復(fù)治療的定義

康復(fù)包括生理功能的恢復(fù)、心理狀態(tài)的調(diào)整以及社會(huì)活動(dòng)能力的恢復(fù)。乳腺癌的康復(fù)治療就是在乳腺癌正規(guī)治療同時(shí)或結(jié)束后，幫助患者恢復(fù)機(jī)體生理功能、調(diào)整心理狀態(tài)，并且能夠回歸社會(huì)，重建被疾病破壞了的生活。

2 康復(fù)治療的內(nèi)容

2.1 患側(cè)上肢功能的鍛煉

2.1.1 術(shù)后上肢功能鍛煉

功能鍛煉對(duì)于恢復(fù)患者肩關(guān)節(jié)功能和消除水腫至關(guān)重要，但必須嚴(yán)格遵守循序漸進(jìn)的順序，不可隨意提前，以免影響傷口的愈合。

循序漸進(jìn)方法：術(shù)后1～2 d，練習(xí)握拳、伸指、屈腕；

術(shù)后3～4 d，前臂伸屈運(yùn)動(dòng)；

術(shù)后5～7 d，患側(cè)的手摸對(duì)側(cè)肩、同側(cè)耳(可用健肢托患肢)；

術(shù)后8～10 d，練習(xí)肩關(guān)節(jié)抬高、伸直、屈曲至90°；術(shù)后10 d后，肩關(guān)節(jié)進(jìn)行爬墻及器械鍛煉。

⑴功能鍛煉的達(dá)標(biāo)要求是：2周內(nèi)患肢上臂能伸直、抬高繞過(guò)頭頂摸到對(duì)側(cè)的耳。達(dá)標(biāo)后仍需繼續(xù)進(jìn)行功能鍛煉。

⑵術(shù)后7 d內(nèi)限制肩關(guān)節(jié)外展。

⑶嚴(yán)重皮瓣壞死者，術(shù)后2周內(nèi)避免大幅度運(yùn)動(dòng)。

⑷皮下積液或術(shù)后1周引流液超過(guò)50 mL時(shí)應(yīng)減少練習(xí)次數(shù)及肩關(guān)節(jié)活動(dòng)幅度(限制外展)。

⑸植皮及行背闊肌皮瓣乳房重建術(shù)后要推遲肩關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)。

2.1.2 預(yù)防或減輕上肢水腫

一般認(rèn)定患側(cè)上肢周徑比對(duì)側(cè)上肢周徑長(zhǎng)＜3 cm為輕度水腫，3～5 cm為中度，＞5 cm 為重度水腫。

⑴預(yù)防感染：保持患側(cè)皮膚清潔；不在患肢手臂進(jìn)行有創(chuàng)性的操作，例如抽血、輸液等；洗滌時(shí)戴寬松手套，避免長(zhǎng)時(shí)間接觸有刺激性的洗滌液；避免蚊蟲(chóng)叮咬；衣著、佩戴首飾或手表時(shí)一定要寬松。

⑵避免高溫環(huán)境：避免燙傷；患側(cè)手臂不要熱敷，沐浴時(shí)水溫不要過(guò)高；避免強(qiáng)光照射和高溫環(huán)境。

⑶避免負(fù)重：避免提、拉、推過(guò)重的物品；避免從事重體力勞動(dòng)或較劇烈的體育活動(dòng)。

⑷其他：盡快恢復(fù)手臂功能；乘坐飛機(jī)時(shí)戴彈力袖套。

⑸淋巴水腫的自我護(hù)理方法：①輕度或中度淋巴水腫：抬高手臂；沿淋巴走向自下而上向心性按摩；做手臂功能恢復(fù)訓(xùn)練；戴彈力袖套。②重度淋巴水腫：戴彈力袖套；物理治療。如手臂出現(xiàn)變紅或異常硬等癥狀，亦或水腫嚴(yán)重時(shí)應(yīng)考慮有感染發(fā)生，應(yīng)抗感染及對(duì)癥處理。

2.2 營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)

乳腺癌疾病本身的進(jìn)展或治療期間的不良反應(yīng)均有可能會(huì)導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良，而飲食過(guò)剩造成超重，也是乳腺癌患者康復(fù)期所面臨的問(wèn)題之一。癌癥患者同時(shí)也是第二原發(fā)癌癥、心血管疾病、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥的高危人群，合理的營(yíng)養(yǎng)、健康的生活方式在乳腺癌患者康復(fù)期顯得尤為重要。

2.2.1 飲食營(yíng)養(yǎng)

目前為止尚沒(méi)有證據(jù)證明某一類食品的飲食與乳腺癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移相關(guān)。

⑴可選用易消化、高蛋白、高維生素、低脂肪的食物。

⑵需要禁忌的食物有：①胎盤及其制品；②未知成分的保健品。

2.2.2 運(yùn)動(dòng)

康復(fù)期應(yīng)選擇一項(xiàng)適合自己并能終生堅(jiān)持的有氧運(yùn)動(dòng)?？上蚧颊咄扑]的運(yùn)動(dòng)有快走、騎車、游泳、打太極拳以及有氧舞蹈等。

均衡飲食及有氧運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)、有效減輕精神壓力、改善睡眠、緩解由癌癥及對(duì)其治療而引起的疲勞癥狀，增加人體對(duì)疾病的抵抗能力。

2.2.3 建立健康的生活方式

⑴保持正常的體重；

⑵堅(jiān)持日常鍛煉；

⑶減少酒精的攝入，不要抽煙；

⑷慎用保健品。

2.3 心理狀態(tài)的調(diào)整

2.3.1 不良情緒的心理干預(yù)

乳腺癌患者的不良情緒主要集中在自尊、身體影響、焦慮和抑郁。

醫(yī)護(hù)人員需要了解患者的心理變化特點(diǎn)及心理狀態(tài)調(diào)整的過(guò)程，以提供必要的心理干預(yù)。醫(yī)護(hù)人員可以在認(rèn)知、決策、應(yīng)對(duì)技能等方面提升患者的自我控制能力，指導(dǎo)患者合理地運(yùn)用暗示、宣泄等應(yīng)對(duì)技巧，以增加對(duì)于困境的忍耐力。避免給予患者過(guò)多的同情與憐憫，向患者強(qiáng)調(diào)保持常態(tài)的重要性，幫助患者盡快擺脫患者角色，積極面對(duì)生活。

⑴提供充分信息，幫助患者理性接受患病事實(shí)。醫(yī)護(hù)人員可參與患者的認(rèn)知矯正，幫助她們進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆此?，減少錯(cuò)誤的想法，減輕患者的恐懼。

⑵幫助患者尋找積極的生存目的，建立生活的信心。醫(yī)護(hù)人員必須及時(shí)且正確地評(píng)估患者當(dāng)前的期望，包括患者與其家屬之間的依賴關(guān)系。幫助患者意識(shí)到自身的價(jià)值，對(duì)家庭其他成員的重要性，以增加其與疾病抗?fàn)幍男判摹?/p>

⑶激發(fā)患者的承擔(dān)意識(shí)，協(xié)助其有效地控制自我。實(shí)施以患者為中心的醫(yī)療護(hù)理模式，幫助患者充分發(fā)揮她們的決策權(quán)，激發(fā)她們的自我承擔(dān)意識(shí)。

2.4 性康復(fù)指導(dǎo)

⑴了解乳腺癌及其治療對(duì)性生活可能產(chǎn)生影響的全部信息。需要告訴她們的是導(dǎo)致女性產(chǎn)生性欲的性激素是雌激素。女性約一半的雌激素是由位于腎臟上方的腎上腺產(chǎn)生的，而卵巢產(chǎn)生另一半的雌激素。女性只需要很少量的雌激素就能維持性欲所需要的正常水平。

⑵無(wú)論將采用何種治療手段，經(jīng)愛(ài)撫獲得愉悅的能力不會(huì)改變。

⑶試著享受其他感覺(jué)性愉悅的方式，伴侶間應(yīng)該互相幫助，通過(guò)觸摸和愛(ài)撫來(lái)達(dá)到性高潮。

⑷與伴侶進(jìn)行關(guān)于性問(wèn)題的交流。沉默是性健康最大的敵人，如果永遠(yuǎn)不敢開(kāi)口咨詢，那么將永遠(yuǎn)不會(huì)解脫。

相關(guān)建議：

⑴改善與伴侶有關(guān)性生活方面的溝通；

⑵嘗試感性的按摩；

⑶讀一本性知識(shí)的好書，增加對(duì)性的知識(shí)和技巧；

⑷增加性幻想；

⑸與伴侶分享自己的性幻想；

⑹鼓勵(lì)伴侶在性活動(dòng)中更積極主動(dòng)；

⑺告訴伴侶以自己喜歡的方法來(lái)進(jìn)行。

2.5 生育指導(dǎo)

雖然目前沒(méi)有證據(jù)顯示生育會(huì)影響乳腺癌患者的預(yù)后，但在選擇是否生育，以及何時(shí)生育時(shí)必須充分考慮患者疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和治療對(duì)后代的影響，與患者也要有充分的溝通。

⑴乳腺原位癌患者在結(jié)束了手術(shù)和放療之后即可考慮生育。

⑵淋巴結(jié)陰性的乳腺浸潤(rùn)性癌患者在手術(shù)2年后可考慮生育

⑶淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺浸潤(rùn)性癌患者在手術(shù)5年后可考慮生育。

⑷需要輔助內(nèi)分泌治療的患者，在受孕前3個(gè)月停止內(nèi)分泌治療(例如諾雷得、三苯氧胺或其他SERMs)，直至生育后哺乳結(jié)束，再繼續(xù)內(nèi)分泌治療。

2.6 術(shù)后隨訪指導(dǎo)

⑴早期乳腺癌患者在術(shù)后應(yīng)定期隨訪，以了解患者的生存狀況，以及患者對(duì)輔助治療的依從性和不良反應(yīng)等。

⑵隨訪時(shí)間：術(shù)后(或結(jié)束輔助化療后)第1～2年每3個(gè)月1次，第3～4年每4～6個(gè)月1次，第5年開(kāi)始每年1～2次。

⑶隨訪檢查內(nèi)容：觸診體檢、肝臟超聲、血生化和血常規(guī)。

⑷其他特殊檢查：乳房X線(每年1次)，婦科檢查(三苯氧胺治療中每年1次)，骨密度(芳香化酶抑制劑治療中)。

⑸骨掃描、CT或MRI等可用于有癥狀的患者，但不推薦無(wú)癥狀患者常規(guī)應(yīng)用。

2.7 提供綜合社會(huì)支持，促進(jìn)社會(huì)活動(dòng)能力的恢復(fù)

醫(yī)護(hù)人員可以根據(jù)患者的需要，積極調(diào)動(dòng)環(huán)境因素與社會(huì)資源，給患者提供幫助、鼓勵(lì)和支持，最大限度地恢復(fù)患者的社會(huì)功能。2000年，澳大利亞頒布了第一個(gè)關(guān)于對(duì)乳腺癌患者支持性照護(hù)的循證指南，稱為“心理社會(huì)的臨床實(shí)踐指南：為乳腺癌患者提供信息、咨詢和支持”。指南中特別建議所有的女性都應(yīng)該得到治療小組的情感支持和社會(huì)支持，也應(yīng)該得到同輩支持小組的信息和支持。從這一點(diǎn)可以看出，在乳腺癌患者的社會(huì)支持網(wǎng)絡(luò)中，應(yīng)涵蓋專業(yè)支持，家庭支持和同輩支持。

綜合社會(huì)支持的內(nèi)容：

⑴專業(yè)支持：以提供醫(yī)學(xué)信息和心理支持為主，可以開(kāi)設(shè)康復(fù)課程、專業(yè)講座，設(shè)立康復(fù)熱線、康復(fù)值班室、康復(fù)網(wǎng)站，出版康復(fù)相關(guān)的書籍等。

⑵家庭支持：以鼓勵(lì)家屬參與患者的診治和康復(fù)過(guò)程為主，可以開(kāi)設(shè)家屬信息咨詢窗口，為家屬提供交流平臺(tái)等。

⑶同輩支持：以康復(fù)病友志愿者的參與為主，可以采用病房探視或新病友座談會(huì)的形式，建議在醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)指導(dǎo)和監(jiān)督下進(jìn)行。

十二 乳房重建與整形臨床指南

1 乳房重建的目的

女性因各種原因，特別是接受乳房惡性腫瘤手術(shù)治療后，可能造成乳房的缺失或乳房外形的毀損。乳房重建可以幫助乳腺癌患者重塑身體外形，使兩側(cè)乳房基本對(duì)稱，能夠使患者在穿上衣著后，自信地恢復(fù)正常的社會(huì)和生活角色。

2 乳房重建的指征

乳房重建適合于因各種原因準(zhǔn)備或已經(jīng)接受乳房切除的女性，或因?yàn)楸Ｈ槭中g(shù)導(dǎo)致乳房明顯變形的患者。

3 乳房重建的類型

根據(jù)重建的時(shí)間，乳房重建可以分為即刻重建和延期重建兩大類。乳房重建可以在全乳切除的同時(shí)，在一次麻醉過(guò)程中完成，稱為即刻重建；也可以在全乳切除術(shù)后的數(shù)月或數(shù)年后進(jìn)行，稱為延期重建，這一重建的時(shí)間往往取決于患者。乳房重建的時(shí)機(jī)選擇取決于很多因素，只有充分考慮了兩種重建手術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)，以及患者自身的諸多因素，才能確定最佳的時(shí)間。

根據(jù)重建的材料，乳房重建可以分為自體組織(皮瓣)重建、植入物重建以及聯(lián)合兩種材料(如背闊肌聯(lián)合植入物)的重建。

4 乳房重建的原則與注意事項(xiàng)

⑴乳腺癌手術(shù)后的乳房重建應(yīng)該由一支專業(yè)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)完成，在術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行充分評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括腫瘤治療策略、體型、個(gè)體及家屬的要求、合并的疾病及有無(wú)吸煙史，從而確定手術(shù)的安全切緣、乳房重建的最佳時(shí)機(jī)和方法、手術(shù)與輔助治療的順序安排。

⑵保留皮膚的全乳切除可以使接受即刻乳房重建后的乳房的美容效果得到極大的改善，證據(jù)顯示，與傳統(tǒng)的全乳切除手術(shù)比較，保留皮膚的全乳切除不會(huì)增加局部和區(qū)域的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于乳腺癌患者而言，保留乳頭乳暈復(fù)合體的全乳切除手術(shù)也受到關(guān)注，一些報(bào)道顯示，乳頭乳暈復(fù)合體受腫瘤累及的比例雖然較低，短期隨訪中仍有少部分病例發(fā)生局部復(fù)發(fā)，但是目前仍缺乏長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)；同時(shí)，保留乳頭乳暈復(fù)合體后，乳頭感覺(jué)、乳房外形自我滿意度等生活質(zhì)量數(shù)據(jù)缺乏好的研究報(bào)告，這一術(shù)式應(yīng)審慎開(kāi)展，尚有待前瞻性臨床研究證實(shí)其安全性。

⑶保乳手術(shù)過(guò)程中，通常采用腫塊廣泛切除或更大范圍的區(qū)段/象限切除術(shù)，足夠安全的切緣距離意味著切除較大范圍的正常乳腺組織，有可能導(dǎo)致乳房局部腺體缺失，術(shù)后或放療后出現(xiàn)乳房變形、乳頭乳暈復(fù)合體移位等乳房外觀的不滿意。在不影響腫瘤局部治療效果的前提下，術(shù)前由腫瘤外科醫(yī)生或整形外科醫(yī)生對(duì)乳房的缺損進(jìn)行評(píng)估，并做好相應(yīng)準(zhǔn)備，術(shù)中采用腫瘤整形手術(shù)技術(shù)，在缺損部位進(jìn)行局部的充填，根據(jù)腫瘤部位、乳房大小和乳房下垂情況設(shè)計(jì)相應(yīng)的切口。這一術(shù)式可以通過(guò)一次麻醉和手術(shù)過(guò)程完成，能在一定程度上改善乳房的形態(tài)與外觀。和常規(guī)保乳手術(shù)相同，也需要在原術(shù)腔放置4～6枚惰性金屬夾以備術(shù)后放療時(shí)作為瘤床的標(biāo)記。

⑷乳房重建的方法包括植入物、自體組織以及聯(lián)合上述兩種材料。植入物可以在乳房重建手術(shù)時(shí)，在胸大肌下方直接放置永久假體；或者先行放置組織擴(kuò)張器，再擇期更換為永久假體。植入物可以使用鹽水囊假體、硅膠假體或含有硅膠外殼的鹽水囊混合型假體。自體組織重建可以選擇多種帶蒂或游離皮瓣，轉(zhuǎn)移至胸壁進(jìn)行乳房塑型；最為常用的自體組織皮瓣包括：擴(kuò)大背闊肌肌皮瓣、帶蒂橫型腹直肌肌皮瓣(TRAM)、游離橫型腹直肌肌皮瓣(F-TRAM)、保留肌束的游離TRAM(MS FTRAM)、腹壁下血管穿支皮瓣(DIEP)、臀上動(dòng)脈穿支皮瓣(SGAP)等。游離皮瓣乳房重建涉及顯微外科技術(shù)，以及游離皮瓣的術(shù)后監(jiān)測(cè)團(tuán)隊(duì)的建立。

⑸乳房重建和整形手術(shù)中尚需要考慮到其他的手術(shù)方式，包括乳頭乳暈重建，對(duì)側(cè)乳房的縮乳成型、乳房提升、隆乳，目的是達(dá)到雙側(cè)乳房的對(duì)稱效果；一般而言，這些手術(shù)往往分期實(shí)施，并應(yīng)該在術(shù)前和患者充分溝通。

5 術(shù)后放療與乳房重建的關(guān)系

明確需要接受術(shù)后輔助放療的患者，首先考慮采用自體皮瓣的延期重建；放療可能對(duì)重建乳房的外形造成不利影響；有經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)可考慮即刻重建后再給予放療。當(dāng)考慮進(jìn)行組織擴(kuò)張和植入物即刻重建時(shí)，建議先放置組織擴(kuò)張器，在放療開(kāi)始前或結(jié)束后更換為永久性假體。曾經(jīng)接受放療的患者如果采用植入物重建，常發(fā)生較嚴(yán)重的包囊攣縮、移位、重建乳房美觀度差和植入物暴露，因此，放療后的延期乳房重建，不宜使用組織擴(kuò)張器和植入物的重建方法。

十三 乳腺導(dǎo)管原位(內(nèi))癌治療指南

乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)，亦稱為導(dǎo)管內(nèi)癌，屬于乳腺浸潤(rùn)性癌的前驅(qū)病變，是一類非全身性的導(dǎo)管內(nèi)局部病變。乳腺癌病理組織學(xué)分類中按細(xì)胞核形態(tài)將DCIS分為低、中、高三個(gè)級(jí)別，不同級(jí)別的DCIS可能具有不同的遺傳學(xué)起源和發(fā)生背景。DCIS具有進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的趨勢(shì)。極少數(shù)患者在確診為DCIS時(shí)伴腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有些腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者也可能是由于腫瘤原發(fā)灶取材不當(dāng)、未發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性成分造成的，這種情況下的DCIS與本指南所提的DCIS有著本質(zhì)區(qū)別。部分DCIS患者存在DCIS伴微浸潤(rùn)(AJCC分期將DCIS微浸潤(rùn)定義為癌細(xì)胞突破基底膜并侵犯鄰近組織，但病灶最大徑不超過(guò)0.1 cm，分期為 T1mic)。對(duì)于DCIS伴微浸潤(rùn)的患者，目前國(guó)際上缺乏治療共識(shí)，本指南不作特別規(guī)定，以個(gè)體化治療策略為主。

DCIS的診斷，必須要以病理充分取材為前提，在排除潛在的浸潤(rùn)成分以后，方可確診?？招尼樆顧z、局部切除活檢，以及對(duì)病灶的不充分取材，都不是確診DCIS的依據(jù)。

1 治療原則

乳腺DCIS的治療目的是降低局部復(fù)發(fā)率。以局部治療為主，治療方式包括局部病灶廣泛切除聯(lián)合或不聯(lián)合全乳放療，以及全乳房切除術(shù)。必要時(shí)輔以內(nèi)分泌治療(如他莫昔芬)，主要目的是降低局部復(fù)發(fā)，及預(yù)防同側(cè)和對(duì)側(cè)再發(fā)。對(duì)DCIS患者，沒(méi)有證據(jù)提示化療能帶來(lái)生存獲益；也沒(méi)有證據(jù)顯示Her-2陽(yáng)性(針對(duì)導(dǎo)管內(nèi)癌成分)患者能夠從曲妥珠單抗治療中獲益。

2 局部廣泛切除聯(lián)合全乳腺放療

2.1 適應(yīng)人群，禁忌證，術(shù)前準(zhǔn)備，手術(shù)過(guò)程，術(shù)后病理檢查

請(qǐng)參見(jiàn)“浸潤(rùn)性乳腺癌保乳治療臨床指南”相關(guān)章節(jié)。

對(duì)于腋窩淋巴結(jié)的處理，請(qǐng)參見(jiàn)“前哨淋巴結(jié)活檢”相關(guān)章節(jié)。

2.2 全乳放療

⑴全乳放療在術(shù)后乳腺切口愈合后就可以開(kāi)始，推薦在術(shù)后8周內(nèi)開(kāi)始。

⑵放射治療的基本技術(shù)以及劑量請(qǐng)參見(jiàn)“浸潤(rùn)性乳腺癌保乳治療臨床指南”相關(guān)章節(jié)。和浸潤(rùn)性癌原則相似，仍推薦全乳照射后瘤床加量，尤其在對(duì)絕經(jīng)前患者的治療中。

2.3 輔助內(nèi)分泌治療

⑴適應(yīng)證：ER/PR陽(yáng)性的乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌(注意：若單純以預(yù)防對(duì)側(cè)第二原發(fā)乳腺癌為目的，激素受體陰性患者也可接受他莫昔芬預(yù)防用藥)。

⑵目的：降低同側(cè)復(fù)發(fā)和對(duì)側(cè)第二原發(fā)乳腺癌。

⑶劑量：放療結(jié)束后建議采用他莫昔芬20 mg/d(10 mg每日2次)，連續(xù)服用5年，治療期間應(yīng)每半年至一年行1次婦科檢查。對(duì)于老年(＞65歲)、伴有心血管疾病的患者，應(yīng)充分權(quán)衡他莫昔芬?guī)?lái)的獲益與心血管事件間的利弊。

3 其他治療選擇

3.1 全乳房切除術(shù)

⑴適應(yīng)證：所有不適合或拒絕接受保留乳房治療的患者。

⑵方法：?jiǎn)渭內(nèi)榉壳谐g(shù)、保留乳頭乳暈的全乳房切除術(shù)(病灶位于乳頭乳暈的不適用)、保留皮瓣的全乳房切除術(shù)。

⑶注意事項(xiàng)：皮下乳房切除術(shù)難以100%地切除乳腺腺體組織，因此全乳房切除術(shù)并不能完全避免局部復(fù)發(fā)。

⑷術(shù)后不需要聯(lián)合放療。

3.2 單純局部切除術(shù)

目前僅推薦用于個(gè)別年齡＞70歲，或伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病，或因其他原因無(wú)法接受全乳房切除術(shù)和全乳放療，或Van Nays預(yù)后指數(shù)提示低危的患者。術(shù)后仍建議對(duì)ER/PR陽(yáng)性、無(wú)他莫昔芬禁忌證的患者采用他莫昔芬治療5年。

4 乳腺DCIS治療方式選擇的參考——VanNuys預(yù)后指數(shù)

國(guó)外某些學(xué)者采用Van Nuys預(yù)后指數(shù)(簡(jiǎn)稱VNPI)作為一個(gè)客觀的指標(biāo)以協(xié)助臨床醫(yī)生對(duì)DCIS治療方式進(jìn)行決策。VNPI對(duì)DCIS按腫瘤大小、患者年齡、手術(shù)切緣、腫瘤細(xì)胞核分級(jí)4個(gè)方面綜合考慮，每一方面評(píng)分由1分(最佳)至3分(最差)，4個(gè)方面總分由最低的4分(最佳)至最高的12分(最差)。VNPI 10～12分者建議行全乳切除術(shù)，VNPI 4～6分者可行單純局部切除術(shù)，而VNPI 7～9分者則建議行局部廣泛切除聯(lián)合全乳放療。VNPI的具體評(píng)分方法詳見(jiàn)附錄Ⅸ。

注：目前對(duì)于VNPI的臨床應(yīng)用價(jià)值仍有爭(zhēng)議，在此僅供臨床醫(yī)師參考。

十四 Her-2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療

專家共識(shí)

腫瘤分子靶向治療，是利用腫瘤細(xì)胞表達(dá)而正常細(xì)胞很少或不表達(dá)的特定基因或基因的表達(dá)產(chǎn)物作為治療靶點(diǎn)，最大程度殺死腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞殺傷較小的治療模式。人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2)是乳腺癌明確的預(yù)后指標(biāo)和藥物治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。作為第一個(gè)靶向Her-2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問(wèn)世改變了Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后，影響了乳腺癌的診治模式，是乳腺癌藥物治療的重要突破。2007年拉帕替尼作為晚期乳腺癌二線治療藥物也在歐美批準(zhǔn)上市，盡管目前在中國(guó)尚未上市，但其臨床試驗(yàn)也正在中國(guó)部分醫(yī)院進(jìn)行。為了更好地推廣規(guī)范的Her-2檢測(cè)，準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后，更大地發(fā)揮抗Her-2的靶向治療藥物使用的療效，減少治療盲目性，使更多患者獲益，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)專家組成員，根據(jù)現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果討論后達(dá)成以下共識(shí)。

1 標(biāo)準(zhǔn)Her-2檢測(cè)和結(jié)果判定

⑴Her-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)也是靶向抗Her-2藥物的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

⑵靶向抗Her-2藥物治療適應(yīng)證是Her-2陽(yáng)性乳腺癌。

⑶Her-2陽(yáng)性的定義，可以是標(biāo)準(zhǔn)免疫組化(IHC)+++，或原位熒光雜交法(FISH)陽(yáng)性。

⑷如果患者免疫組化檢測(cè)顯示Her-2(+++)，可以直接判斷為Her-2陽(yáng)性； 如果免疫組化檢測(cè)Her-2(++)，應(yīng)該再進(jìn)行FISH檢測(cè)以明確。如果標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室免疫組化檢測(cè)結(jié)果 Her-2 (+)或 Her-2 (-) ，則判斷為Her-2陰性。

⑸Her-2陽(yáng)性判斷也可以通過(guò)FISH檢測(cè)。在合格實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的FISH檢測(cè)，比值＞2.2則可判斷為Her-2陽(yáng)性；＜1.8則為Her-2陰性患者；如果所得結(jié)果為1.8～2.2的臨界值，則應(yīng)該結(jié)合免疫組化結(jié)果判斷。

⑹如果患者病情發(fā)展不符合Her-2陰性患者特點(diǎn)，臨床認(rèn)為有可能是Her-2陽(yáng)性，或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過(guò)程中為了爭(zhēng)取治療機(jī)會(huì)，建議進(jìn)行Her-2的重新檢測(cè)，可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本，但更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢，方法可以用IHC或FISH。

2 Her-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則

2.1 治療原則

⑴Her-2陽(yáng)性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選治療應(yīng)該是含曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療，根據(jù)患者激素受體狀況、既往(新)輔助治療用藥情況，選擇治療方案，使患者最大受益。

⑵曲妥珠單抗單藥治療Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效，但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)合效果更好。Slamon等發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)的曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇，Marty等發(fā)表在臨床腫瘤學(xué)雜志(JCO)的曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇的兩項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究結(jié)果，奠定了曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物作為Her-2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療的地位。所以蒽環(huán)類化療失敗的Her-2 陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作為首選的一線方案。

⑶紫杉類治療失敗的Her-2陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物。

⑷研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑一線治療Her-2同時(shí)ER/PR陽(yáng)性晚期乳癌，無(wú)進(jìn)展生存期、臨床獲益率和至疾病進(jìn)展時(shí)間均顯著優(yōu)于阿那曲唑單藥。所以Her-2與激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療。

2.2 曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后治療策略

⑴繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更換其他化療藥物：傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物治療，出現(xiàn)疾病進(jìn)展意味著需要更換治療方案。但曲妥珠單抗由于其不同的作用機(jī)制，患者曾經(jīng)治療有效而其后出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)并不一定需要停藥。臨床前研究顯示，持續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗抑制Her-2表達(dá)有助于控制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而停止曲妥珠單抗，腫瘤生長(zhǎng)加快。Hermine研究顯示，一線使用曲妥珠單抗疾病進(jìn)展后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗比停止使用曲妥珠單抗治療療效更好。GBG26/BIG03-05隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)移性Her-2陽(yáng)性乳腺癌，隨機(jī)分為單用卡培他濱和卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗，結(jié)果顯示疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗的治療仍能取得更長(zhǎng)的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間。因此，Her-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，可保留曲妥珠單抗繼續(xù)使用，而換用其他聯(lián)合化療方案。

⑵拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱：臨床研究證明，曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱比單用卡培他濱的至疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)，所以曲妥珠單抗方案治療后疾病進(jìn)展Her-2陽(yáng)性患者也可以選擇拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。

⑶還可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的非細(xì)胞毒藥物的方案。

3 Her-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則

臨床研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗用于Her-2陽(yáng)性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡。因此美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)和中國(guó)cNCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南都將曲妥珠單抗輔助治療寫入其中。

3.1 Her-2 陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療用藥推薦

⑴AC-TH：多柔比星(或表柔比星)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1/21 d×4個(gè)周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4個(gè)周期，同時(shí)曲妥珠單抗周療2 mg/kg(首劑 4 mg/kg)，或3周1次6 mg/kg(首劑8 mg/kg)，共1年。

⑵不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用TCH：多西紫杉醇75 mg/m2，卡鉑 AUC6，每21 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期，同時(shí)曲妥珠單抗周療, 化療結(jié)束后曲妥珠單抗6 mg/kg，3周1次，至1年。

⑶標(biāo)準(zhǔn)化療后單用曲妥珠單抗治療1年，曲妥珠單抗6 mg/kg(首劑 8 mg/kg)，每3周方案，治療時(shí)間為1年。

⑷HERA研究4年隨訪結(jié)果顯示，對(duì)于術(shù)后初始未接受曲妥珠單抗治療的Her-2陽(yáng)性乳腺癌，延遲使用曲妥珠單抗輔助治療也可以獲益，因此輔助化療已經(jīng)結(jié)束, 但仍處于無(wú)病狀態(tài)的患者可以使用1年曲妥珠單抗。

目前認(rèn)為，Her-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療，合適的用藥周期為 1年，因?yàn)镕inher最新隨訪結(jié)果并沒(méi)有證明短程的9周曲妥珠單抗治療能改善預(yù)后，所以目前并不推薦曲妥珠單抗輔助治療9周方案，同樣至今也無(wú)證據(jù)表明2年輔助治療的效果更好。

3.2 曲妥珠單抗在輔助治療中的心臟毒性

曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物可能增加心肌損害，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生心力衰竭。盡管NSABPB-31、N9831和HERA三項(xiàng)試驗(yàn)中心臟毒性事件數(shù)不高并且可以恢復(fù)，但臨床研究入選的病例是化療后經(jīng)過(guò)心臟功能安全篩選的。臨床實(shí)踐中建議在對(duì)既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動(dòng)圖LVEF基線評(píng)估后再開(kāi)始應(yīng)用曲妥珠單抗，使用期間應(yīng)該每3個(gè)月監(jiān)測(cè)心功能。若患者有無(wú)癥狀性心功能不全，監(jiān)測(cè)頻率應(yīng)更高(如每6～8周1次)，出現(xiàn)下列情況時(shí)，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測(cè)1次LVEF：

⑴LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥16%。

⑵LVEF低于該檢測(cè)中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥10%。

⑶4～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≤15%，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。

⑷LVEF持續(xù)下降(＞8周)，或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。

4 Her-2陽(yáng)性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療

臨床試驗(yàn)研究證明，術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解(pCR)患者無(wú)病生存(DFS)和總生存(OS)均優(yōu)于同樣治療未達(dá)到pCR的患者。Her-2 陽(yáng)性患者新輔助治療，曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單用化療相比能夠顯著提高pCR率。Buzdar新輔助治療試驗(yàn)中，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫CEF化療的pCR率高達(dá)65.2%，顯著高于單純化療組的26.3%(P=0.016)。NOAH研究結(jié)果顯示，Her-2陽(yáng)性局部晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合AT/T/CMF方案能顯著提高pCR率(43% vs 23%，P=0.002)。但現(xiàn)有新輔助治療數(shù)據(jù)相對(duì)不足，臨床考慮方案應(yīng)該慎重，而設(shè)計(jì)臨床研究方案更要謹(jǐn)慎考慮科學(xué)性和倫理學(xué)原則。要注意短期的曲妥珠單抗聯(lián)合化療使用，可能獲得更高的pCR, 但并不一定獲得更長(zhǎng)的無(wú)病生存，更難以確定OS的改善，所以不能代替后續(xù)長(zhǎng)期的輔助治療。

因此術(shù)前新輔助治療用過(guò)曲妥珠單抗的患者，術(shù)后輔助推薦曲妥珠單抗，治療總療程 1年。Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者如果術(shù)前新輔助治療未用過(guò)曲妥珠單抗，術(shù)后輔助治療推薦曲妥珠單抗。

現(xiàn)代乳腺癌診斷和分類，應(yīng)該是在標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)病理組織學(xué)基礎(chǔ)上，添加更好的免疫組化診斷和更新的分子病理診斷。乳腺癌的科學(xué)合理綜合治療，有賴于病理科、影像科室和臨床有關(guān)學(xué)科合作，在國(guó)內(nèi)外治療指南和臨床診療專家共識(shí)的基礎(chǔ)上規(guī)范預(yù)后指標(biāo)和預(yù)測(cè)指標(biāo)的檢測(cè)，合理治療、提高患者生活質(zhì)量與生存率。

十五 乳腺癌局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)診治指南

1 局部和區(qū)域復(fù)發(fā)的定義

局部復(fù)發(fā)是指早期乳腺癌乳房保留治療后同側(cè)乳腺內(nèi)，或可手術(shù)乳腺癌乳房切除術(shù)后同側(cè)胸壁再次出現(xiàn)腫瘤；區(qū)域復(fù)發(fā)是指患側(cè)的淋巴引流區(qū)，包括腋窩、鎖骨上/下及內(nèi)乳淋巴結(jié)區(qū)域出現(xiàn)腫瘤。孤立性復(fù)發(fā)是指在發(fā)現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)時(shí)，通過(guò)常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)合并其他部位的轉(zhuǎn)移。

2 診斷

完整全面地檢查以明確復(fù)發(fā)時(shí)有無(wú)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

細(xì)針穿刺雖然可以提供復(fù)發(fā)的依據(jù)，但仍需要獲得復(fù)發(fā)灶的組織診斷，并確定復(fù)發(fā)病變的生物學(xué)標(biāo)志物(ER、PR和Her-2)狀態(tài)。

影像學(xué)(包括功能影像)診斷，需要覆蓋完整的胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)。如果復(fù)發(fā)患者既往曾接受術(shù)后放療，則診斷復(fù)發(fā)時(shí)的影像學(xué)檢查還需要增加對(duì)有無(wú)放射性肺損傷的評(píng)估。如接受過(guò)術(shù)后放療的患者出現(xiàn)臂叢神經(jīng)癥狀或上肢水腫，且臨床無(wú)明顯淋巴結(jié)腫大，推薦行增強(qiáng)MRI或PET-CT掃描，有助于鑒別復(fù)發(fā)和放射性纖維化。18-FDG PET-CT對(duì)于復(fù)發(fā)患者評(píng)估復(fù)發(fā)的完整范圍、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及術(shù)后改變與放射性損傷之間的鑒別都有優(yōu)于傳統(tǒng)影像的優(yōu)勢(shì)。

3 治療原則

無(wú)論乳房保留治療后復(fù)發(fā)還是乳房切除術(shù)后復(fù)發(fā)，均需要多學(xué)科評(píng)估和治療，以最大程度優(yōu)化治療原則，目的在于一方面有效地控制局部疾病，另一方面盡可能地減少或延遲再次復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

3.1 保乳術(shù)后同側(cè)乳房復(fù)發(fā)

⑴單灶復(fù)發(fā)或可手術(shù)的復(fù)發(fā)患者，補(bǔ)救性乳房切除是最主要的局部治療手段，可以獲得60%～70%的5年局部控制率和約85%的總生存率。同時(shí)如果首次手術(shù)時(shí)未行腋窩淋巴結(jié)清掃，乳房切除術(shù)的同時(shí)可行I/II組腋窩淋巴結(jié)清掃。若以往曾經(jīng)行腋窩淋巴結(jié)清掃，經(jīng)臨床或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)侵犯證據(jù)時(shí)可行腋窩手術(shù)探查或補(bǔ)充清掃。

⑵若復(fù)發(fā)范圍廣泛或累及皮膚，甚至呈現(xiàn)炎性乳腺癌表現(xiàn)，則需先行全身治療后再考慮局部手術(shù)和(或)放療。

⑶補(bǔ)救性乳房切除術(shù)后一般不考慮胸壁放療，但如腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移而既往未行區(qū)域淋巴結(jié)照射的患者需補(bǔ)充鎖骨上/下淋巴結(jié)的照射。

3.2 乳房切除術(shù)后復(fù)發(fā)

與保乳術(shù)后孤立乳房?jī)?nèi)復(fù)發(fā)患者相比，乳房切除術(shù)后胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者預(yù)后較差。同時(shí)首發(fā)胸壁復(fù)發(fā)患者，后續(xù)鎖骨上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率較高。而首發(fā)區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者，后續(xù)胸壁復(fù)發(fā)率也可高達(dá)30%。所以在既往沒(méi)有接受過(guò)術(shù)后放療的患者，在首次復(fù)發(fā)行放療時(shí)，需包括易再次復(fù)發(fā)的高危區(qū)域。

3.3 胸壁復(fù)發(fā)

胸壁結(jié)節(jié)可切除者，推薦局部廣泛切除。但是單純手術(shù)切除的后續(xù)再次復(fù)發(fā)率可達(dá)60%～75%，放射治療可以顯著降低再次復(fù)發(fā)率，是局部區(qū)域性復(fù)發(fā)患者綜合治療的主要手段之一。首次復(fù)發(fā)患者局部小野照射會(huì)帶來(lái)高達(dá)50%以上的再次復(fù)發(fā)率，且小野照射后再次復(fù)發(fā)中有2/3位于原射野以外，所以在既往沒(méi)有接受過(guò)術(shù)后放療的患者中照射靶區(qū)需要覆蓋患側(cè)全胸壁，并需要對(duì)鎖骨上/下淋巴引流區(qū)進(jìn)行預(yù)防性照射。彌漫性復(fù)發(fā)患者，需要先行全身治療，根據(jù)局部病變的退縮情況并排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，再行胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)的放療。

對(duì)于以往曾經(jīng)行術(shù)后放療的患者，再次照射的價(jià)值尚未證實(shí)，若復(fù)發(fā)病變不能手術(shù)或切除不完全，在充分考慮術(shù)后放療與復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔，放療后正常組織改變的程度、局部-區(qū)域復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并且平衡了再照射的風(fēng)險(xiǎn)和益處之后，可針對(duì)復(fù)發(fā)病變局部再照射。

3.4 孤立的腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)

手術(shù)切除為主要的治療手段，若以往未行腋窩淋巴結(jié)清掃，則需要補(bǔ)充清掃。而腋清掃后復(fù)發(fā)患者如可手術(shù)，則對(duì)復(fù)發(fā)灶行補(bǔ)充切除。在既往無(wú)術(shù)后放療的患者補(bǔ)充腋清掃后，需對(duì)鎖骨上/下淋巴引流區(qū)和胸壁行預(yù)防性照射。對(duì)于復(fù)發(fā)病變無(wú)法完全切除的患者，照射范圍還需包括腋窩。

3.5 鎖骨上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)

如既往未行放療，放療靶區(qū)需包括鎖骨上/下淋巴引流區(qū)和胸壁；如既往有乳房和胸壁照射史，可單獨(dú)給予鎖骨上/下淋巴引流區(qū)的放療，照射野需與原射野銜接。

3.6 內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)

同鎖骨上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)處理原則，如既往無(wú)胸壁照射史，放療范圍需要包括患側(cè)胸壁。但胸壁和其他區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者，在放療靶區(qū)的選擇上，原則上不需要對(duì)內(nèi)乳區(qū)進(jìn)行預(yù)防性照射。

3.7 放射治療技術(shù)

和二維治療相比，基于CT定位的三維治療計(jì)劃可以顯著提高靶區(qū)覆蓋程度，并合理評(píng)估正常組織照射體積和劑量，推薦在復(fù)發(fā)患者中盡可能采用。全胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)照射劑量達(dá)到50 Gy/25 f或相應(yīng)的生物等效劑量后對(duì)復(fù)發(fā)灶需要加量至60 Gy，對(duì)未切除的復(fù)發(fā)灶照射劑量需要達(dá)到60 Gy以上，但必須控制正常組織損傷。加熱配合局部放療可以在一定程度上改善局部控制率。

3.8 全身治療策略

全身治療在下列情況下需要考慮：激素受體陽(yáng)性患者內(nèi)分泌治療，具有可持續(xù)治療和降低再次復(fù)發(fā)率的價(jià)值；復(fù)發(fā)灶廣泛乃至放射治療難以覆蓋完整的靶區(qū)；同期放化療可以提高局部控制率；Her-2陽(yáng)性患者可以聯(lián)合靶向治療。和其他復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療原則一致，推薦局部-區(qū)域復(fù)發(fā)患者參加前瞻性臨床研究。

十六 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床診療指南

1 概述

在晚期乳腺癌中，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為65%～75%，而首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移者占27%～50%。骨痛、骨損傷、骨相關(guān)事件(SREs)及生活質(zhì)量降低是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常見(jiàn)的并發(fā)癥。骨相關(guān)事件包括：骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折(椎體骨折、非椎體骨折)、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、骨放療(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫)、骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展(出現(xiàn)新發(fā)、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、原有骨轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)大)及高鈣血癥。

2 骨轉(zhuǎn)移的診斷方法

骨放射性核素掃描(ECT)是骨轉(zhuǎn)移初篩診斷方法。具有靈敏度高、早期發(fā)現(xiàn)、全身成像不易漏診的優(yōu)點(diǎn)。但也存在特異度較低、不易區(qū)分成骨性還是溶骨性病變、也不能顯示骨破壞程度的缺點(diǎn)。骨ECT檢查推薦用于乳腺癌出現(xiàn)骨疼痛、骨折、堿性磷酸酶升高、高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷檢查；乳腺癌分期＞T3N1M0患者的進(jìn)一步行常規(guī)分期檢查。骨ECT檢查也可選擇性用于乳腺癌患者的常規(guī)分期檢查。

磁共振掃描(MRI)、或CT掃描、X線拍片是骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)確診檢查方法。對(duì)于骨ECT掃描異常的患者，應(yīng)該針對(duì)可疑骨轉(zhuǎn)移灶部位進(jìn)行MRI、CT、X線拍片檢查，以確認(rèn)骨轉(zhuǎn)移診斷，并了解骨破壞的嚴(yán)重程度。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)，可以直接反映腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝入，已有臨床研究提示 FDG-PET具有與骨掃描相似的靈敏度，更高的特異度，對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療后病情的跟蹤優(yōu)于骨掃描，但是專家組認(rèn)為目前PET-CT在骨轉(zhuǎn)移診斷的價(jià)值有待進(jìn)一步研究，臨床并不作為常規(guī)推薦。

所以骨轉(zhuǎn)移的臨床診斷，ECT可以作為初篩檢查，X 線、CT、MRI 可以明確有無(wú)骨質(zhì)破壞，PETCT的價(jià)值有待進(jìn)一步研究，臨床上各種診斷方法應(yīng)該合理應(yīng)用，必要時(shí)需要通過(guò)骨活檢取得病理診斷。

對(duì)于確診骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，應(yīng)進(jìn)一步常規(guī)檢查：血常規(guī)、肌酐、血鈣等肝腎功能及血生化指標(biāo)檢查；胸、腹、骨盆影像學(xué)檢查。

3 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移多見(jiàn)為多發(fā)性溶骨性病變，有些患者在溶骨病變治療后的修復(fù)可以在影像學(xué)中表現(xiàn)為過(guò)度鈣化而被誤診為成骨性改變，對(duì)這部分患者應(yīng)追溯其首診時(shí)的X片是否有溶骨性改變。 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)：伴有疼痛的骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，但骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接對(duì)生命構(gòu)成威脅；有效的治療手段較多，不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對(duì)較長(zhǎng)。

4 骨轉(zhuǎn)移的治療

4.1 治療目標(biāo)

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的主要目標(biāo)：

①緩解疼痛，恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量；②預(yù)防和治療骨相關(guān)事件；

③控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期。

4.2 治療方案

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌已經(jīng)是全身性疾病，可以選擇的治療手段有：①化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等；②雙膦酸鹽治療；③手術(shù)治療；④放射治療；⑤鎮(zhèn)痛和其他支持治療。應(yīng)根據(jù)患者具體病情制定個(gè)體化綜合治療方案(圖1)。

圖1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療

4.3 治療原則

全身治療為主，其中化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的基本藥物治療，雙膦酸鹽類可以預(yù)防和治療骨相關(guān)事件。合理的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移癥狀，其中手術(shù)是治療單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶的積極手段，放射治療是有效的局部治療手段。

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌選擇治療方案，要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況(ER/PR)、Her-2情況、年齡、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進(jìn)展是否緩慢。原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療，疾病進(jìn)展迅速的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者應(yīng)首選化療，而Her-2過(guò)表達(dá)的患者可以考慮單用或聯(lián)合使用曲妥株單抗治療。

進(jìn)展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的特點(diǎn)：

⑴復(fù)發(fā)和(或)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織ER陽(yáng)性和(或)PR陽(yáng)性；

⑵術(shù)后無(wú)病生存期較長(zhǎng)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者(如術(shù)后2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)；

⑶僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移，或無(wú)明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，或腫瘤負(fù)荷不大且不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移)。

激素反應(yīng)性(hormone responsive)乳腺癌的概念，是基于患者可能從內(nèi)分泌治療中獲益的角度來(lái)界定哪些患者適合內(nèi)分泌治療，認(rèn)為滿足下列條件中1條或數(shù)條的患者有可能從內(nèi)分泌治療中獲益：

⑴原發(fā)灶和(或)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶ER和(或) PR陽(yáng)性。

⑵老年患者。

⑶術(shù)后無(wú)病間期較長(zhǎng)。

⑷既往內(nèi)分泌治療曾獲益。

基于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接構(gòu)成生命威脅，且不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對(duì)較長(zhǎng)，因此盡量避免不必要的強(qiáng)烈化療。而晚期乳腺癌患者，如治療后疾病長(zhǎng)期保持穩(wěn)定則應(yīng)視為臨床獲益，因?yàn)槌掷m(xù)穩(wěn)定6個(gè)月以上的患者生存期與CR+PR相同。基于內(nèi)分泌治療更適合長(zhǎng)期用藥，可以盡量延長(zhǎng)治療用藥時(shí)間，延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。

絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，一線內(nèi)分泌治療的首選為第3代芳香化酶抑制劑，包括阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦，因?yàn)樵谌窖醢分委熓〉膹?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療中，第3代芳香化酶抑制劑比甲地孕酮更有效。在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療中，第三代的芳香化酶抑制劑明顯優(yōu)于三苯氧胺。絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者首選化療，適合或需要用芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療時(shí)，可以采取藥物性卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑(但尚缺乏臨床證據(jù))。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，如ER和PR陰性、術(shù)后無(wú)病間隔期短、疾病進(jìn)展迅速、合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)反應(yīng)者應(yīng)考慮化療。推薦用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療的藥物包括：蒽環(huán)類、紫杉類、卡倍他濱、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱?？梢赃x擇化療方案有：CMF、CAF、AC、AT、XT、GT方案。輔助治療僅用內(nèi)分泌治療而未用化療的患者可以選擇CMF(CTX/MTX/5-FU)、CAF(CTX/ADM/5-FU)或AC(ADM/CTX)方案。輔助治療未用過(guò)蒽環(huán)類和紫杉類化療的患者首選AT方案(蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類)，如CMF輔助化療失敗的患者；部分輔助治療用過(guò)蒽環(huán)類和(或)紫杉類化療，但臨床未判定為耐藥和治療失敗的患者也可使用AT方案。蒽環(huán)類輔助治療失敗的患者，可以選擇的方案有：XT(卡倍他濱聯(lián)合多西他賽)和GT(吉西他濱聯(lián)合紫杉醇)方案。紫杉類治療失敗的患者，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案推薦，可以考慮的藥物有卡倍他濱、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱和鉑類，可以單藥或聯(lián)合化療。但單純骨轉(zhuǎn)移患者一般不采用聯(lián)合化療。

4.4 放射治療

放射治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法。骨疼痛是骨轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)癥狀，也是影響患者生活質(zhì)量及活動(dòng)能力的主要原因。脊椎、股骨等負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移并發(fā)病理性骨折的危險(xiǎn)性約30%，病理性骨折將顯著影響患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間。放射治療用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的主要作用：緩解骨疼痛、減少病理性骨折的危險(xiǎn)。

放射治療方法包括體外照射與放射性核素治療2類。

體外照射是骨轉(zhuǎn)移姑息治療的常用有效方法。體外照射的主要適應(yīng)證：有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，用于緩解疼痛及恢復(fù)功能；選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療，如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有3種方案：300 cGy/f，共10次；400 cGy/f，共5次；800 cGy/f，單次照射。3種方法照射的緩解骨疼痛的療效及耐受性無(wú)明顯差異。單次放療方案的治療費(fèi)用顯著低于分次照射，但再放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療。骨轉(zhuǎn)移單次照射技術(shù)尤其適于活動(dòng)及搬動(dòng)困難的晚期癌癥患者。

放射性核素治療對(duì)緩解全身廣泛性骨轉(zhuǎn)移疼痛有一定療效，但是有些核素治療后骨髓抑制發(fā)生率較高，而且恢復(fù)較緩慢，約需12周，可能會(huì)影響化療的實(shí)施。因此，放射性核素治療的臨床使用應(yīng)充分考慮選擇合適的病例和恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)。

放射治療緩解骨痛的有效率為59%～88%。值得注意的是放療緩解骨痛的顯效需要一定的時(shí)間，因此對(duì)于在放射治療明顯顯效前的患者及放射治療不能完全控制疼痛的患者，仍然需要根據(jù)患者的疼痛程度使用止痛藥以及必要的雙膦酸鹽治療，可以使用負(fù)荷劑量。

4.5 手術(shù)治療

骨轉(zhuǎn)移外科治療目的是提高患者生活質(zhì)量，骨外科技術(shù)的進(jìn)步能夠使癌癥骨轉(zhuǎn)移患者最大限度解決對(duì)神經(jīng)的壓迫、減輕疼痛、恢復(fù)肢體功能，從而改善患者生活質(zhì)量。應(yīng)對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者密切隨訪觀察、早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶、對(duì)具有潛在病理骨折的長(zhǎng)骨是否需要手術(shù)作出恰當(dāng)?shù)呐袛嗍翘岣呋颊呱钯|(zhì)量的重要保證。

外科手術(shù)治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的方法包括：骨損傷固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)。固定術(shù)治療可考慮選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時(shí)間＞4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。預(yù)防性固定術(shù)治療可考慮選擇性用于股骨轉(zhuǎn)移灶直徑＞2.5 cm，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移，或骨皮質(zhì)破壞＞50%，預(yù)期生存時(shí)間＞4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。

4.6 止痛藥治療

止痛藥是緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法。骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛藥治療應(yīng)遵循WHO癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則：首選口服及無(wú)創(chuàng)給藥途徑；按階梯給藥；按時(shí)給藥；個(gè)體化給藥；注意具體細(xì)節(jié)。

止痛藥物包括非甾體類抗炎止痛藥、阿片類止痛藥、輔助用藥。

常用非甾體類抗炎藥包括：乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、萘普生、塞來(lái)昔布、氯諾昔康等。

常用阿片類止痛藥包括：?jiǎn)岱染忈屍?、芬太尼透皮貼劑、羥考酮控釋片、嗎啡即釋片、可待因、美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治療。

輔助用藥包括三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥類藥、神經(jīng)弛緩劑和糖皮質(zhì)激素等。

非甾體類抗炎藥是骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物止痛治療的基礎(chǔ)用藥，當(dāng)止痛效果不佳時(shí)，或出現(xiàn)中重度疼痛時(shí)，推薦合用阿片類止痛藥。選擇阿片緩釋劑按時(shí)用藥，有利于持續(xù)緩解骨疼痛。然而，骨轉(zhuǎn)移疼痛患者在持續(xù)慢性疼痛的同時(shí)，大約63%的骨轉(zhuǎn)移患者伴有突發(fā)性(爆發(fā)性)疼痛。對(duì)頻繁發(fā)作的突發(fā)性疼痛的患者，可以通過(guò)增加止痛藥的按時(shí)用藥劑量緩解疼痛。對(duì)少數(shù)患者則無(wú)法通過(guò)增加止痛藥按時(shí)用藥劑量控制疼痛，甚至因無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)而不能增加按時(shí)用藥的劑量。控制突發(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效止痛藥?？刂仆话l(fā)性疼痛的短效止痛藥單次用藥劑量一般為日用劑量的5%～10%。對(duì)于難治的突發(fā)性疼痛患者，可考慮使用患者自控藥泵法給藥。發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時(shí)，應(yīng)根據(jù)病情選擇輔助用藥。例如出現(xiàn)灼痛、墜脹痛等表現(xiàn)時(shí)，可選擇合用阿米替林、去甲替林或多慮平等三環(huán)類抗抑郁劑；出現(xiàn)電擊樣疼痛或槍擊樣疼痛等表現(xiàn)時(shí)，可選擇合用加巴噴丁或卡馬西平等抗驚厥劑。止痛藥可與雙膦酸鹽類藥、放療等方法綜合治療。

5 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽臨床應(yīng)用專家共識(shí)

5.1 雙膦酸鹽類藥物的共性和個(gè)性

5.1.1 作用原理

雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物。破骨細(xì)胞聚集于礦化骨基質(zhì)后，通過(guò)酶水解作用導(dǎo)致骨重吸收，而雙膦酸鹽可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用。雙膦酸鹽可以抑制破骨細(xì)胞成熟，抑制成熟破骨細(xì)胞的功能，抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和黏附于骨基質(zhì)。

5.1.2 適應(yīng)證

①高鈣血癥；②骨痛；③治療和預(yù)防骨相關(guān)事件(SREs)。SREs對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量具有至關(guān)重要的影響，它包括病理性骨折、脊髓壓迫、為了緩解骨痛或預(yù)防和治療病理性骨折或脊髓壓迫而進(jìn)行放療、骨骼手術(shù)、改變抗癌方案以治療骨痛、惡性腫瘤所至高鈣血癥。目前在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中使用雙膦酸鹽的主要目的正是降低SREs的發(fā)生率。

臨床研究證實(shí)雙膦酸鹽可以有效治療乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移。正如英國(guó)國(guó)家臨床推薦治療方案

研究所(NICE)的建議，這類藥物目前正被廣泛用于治療晚期乳腺癌的骨并發(fā)癥。而隨后的臨床研究證明，雙膦酸鹽可以預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs。所以乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，如果預(yù)期的生存期≥3個(gè)月，且肌酐低于3.0 mg/dL，在治療病情所需的化療和激素治療的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予雙膦酸鹽治療。

5.1.3 臨床用藥及使用方法

雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同，雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同：

第一代雙膦酸鹽以氯膦酸二鈉為代表，這些藥物在30年前進(jìn)入臨床使用。

用量和用法：氯膦酸二鈉目前有靜脈、口服2種制劑可供選擇，雙膦酸鹽口服制劑方便在家用藥，也方便和口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用。臨床上也可以先采用靜脈滴注氯膦酸二鈉400 mg/d，連用 3 d，而后口服氯膦酸二鈉1 600 mg/d，共3～4周作為1個(gè)周期的用法。氯膦酸二鈉主要經(jīng)腎臟清除，因此，在氯膦酸二鈉治療過(guò)程中一定要維持足夠的水份攝入。氯膦酸二鈉膠囊應(yīng)整粒吞服。任何情況下不能將氯膦酸鹽與含有鈣或其他二價(jià)陽(yáng)離子的牛奶、食物或藥物同服，因?yàn)樗鼈儠?huì)減少氯膦酸鹽的吸收。

第二代是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉，這些藥物抑制骨吸收的體外活性作用要強(qiáng)于第一代藥物。

用量和用法：帕米膦酸鹽靜脈滴注，每次60～90 mg，輸注時(shí)間不少于2 h，每3～4周用藥1次。

第三代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽唑來(lái)膦酸和不含環(huán)狀結(jié)構(gòu)含氮的伊班膦酸，在作用強(qiáng)度和療效方面比第二代有了進(jìn)一步提高。

表4 雙膦酸鹽推薦使用情況

用量和用法：

唑來(lái)膦酸鹽4 mg iv ＞15 min，1/3～4周。伊班膦酸鹽6 mg iv ＞15 min，1/3～4周。

⑴伊班膦酸治療轉(zhuǎn)移性骨?。撼Ｒ?guī)劑量：6 mg 每3～4周靜注1次，每次靜注不短于15 min，1/3～4周。

⑵伊班膦酸負(fù)荷劑量(loading dose)：伊班膦酸負(fù)荷劑量可快速緩解伴有嚴(yán)重疼痛的轉(zhuǎn)移性骨痛患者，使用方法：6 mg/d， 連續(xù)3 d靜注，以后每3～4周常規(guī)使用6 mg/次。

伊班膦酸目前在國(guó)外有靜脈、口服2種制劑可供選擇，靜脈滴注6 mg伊班膦酸和口服50 mg伊班膦酸療效相當(dāng)，而口服制劑可方便在家用藥，也方便和口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用。

5.2 雙膦酸鹽的使用適應(yīng)證和用藥時(shí)機(jī)

具體使用情況見(jiàn)表4。

5.3 雙膦酸鹽的使用方法及注意事項(xiàng)

⑴在使用雙膦酸鹽前，應(yīng)該檢測(cè)患者血清電解質(zhì)水平，重點(diǎn)關(guān)注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽、鎂等指標(biāo)。

⑵臨床研究表明第一代氯膦酸鹽、第二代帕米膦酸鹽和第三代唑來(lái)膦酸和伊班膦酸鹽，都有治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用。都可以用于治療高鈣血癥、骨痛、預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件。已有臨床研究結(jié)果顯示，第三代雙膦酸鹽唑來(lái)膦酸和伊班膦酸有療效更好、毒性更低和使用更方便的優(yōu)點(diǎn)。

⑶選擇藥物治療應(yīng)考慮患者的一般狀況和、疾病的總體情況及同時(shí)接受的治療。靜脈內(nèi)使用唑來(lái)膦酸和伊班膦酸具有輸液時(shí)間更短的優(yōu)勢(shì)。

⑷雙膦酸鹽可以與放療、化療、內(nèi)分泌治療、止痛藥聯(lián)合使用。

⑸長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽應(yīng)注意每天補(bǔ)充鈣500 mg和維生素D。

⑹在輕中度腎功能不全(肌酐清除率＞30 mL/min)的患者中無(wú)需調(diào)整劑量，但嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率≤30 mL/min)患者，應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的說(shuō)明書進(jìn)行劑量調(diào)整減量或延長(zhǎng)輸注時(shí)間。

⑺鑒于有文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)患者在長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)，所以使用雙膦酸鹽前應(yīng)注意進(jìn)行口腔檢查，注意每日口腔清潔，服藥期間盡量避免包括拔牙等口腔手術(shù)。

5.4 用藥時(shí)間及停藥指征

5.4.1 用藥時(shí)間

研究證明，雙膦酸鹽用于乳腺癌出現(xiàn)骨相關(guān)事件的中位時(shí)間為6～18個(gè)月，所以用藥時(shí)間至少6個(gè)月。

5.4.2 停藥指征

⑴使用中監(jiān)測(cè)到不良反應(yīng)，且明確與雙膦酸鹽相關(guān)；

⑵治療過(guò)程中出現(xiàn)腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命；

⑶臨床醫(yī)生認(rèn)為需要時(shí)；

⑷但經(jīng)過(guò)其他治療后骨痛緩解，不是停藥指征。

5.5 生化標(biāo)志物

目前有部分生化指標(biāo)可能幫助醫(yī)生了解患者對(duì)雙膦酸鹽的治療反應(yīng)——但目前局限于科研領(lǐng)域，不建議臨床使用。

5.6 臨床資料和專家觀點(diǎn)

5.6.1 雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用

盡管已有研究提示，雙膦酸鹽可能有預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用，并可能有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用，但雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進(jìn)行中。所以但對(duì)于沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)證據(jù)的患者，以及出現(xiàn)骨外轉(zhuǎn)移但沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，目前均不推薦使用雙膦酸鹽。

5.6.2 雙膦酸鹽作為乳腺癌術(shù)后輔助治療用藥

體外研究顯示，雙膦酸鹽藥物有抗腫瘤作用，但臨床研究還在進(jìn)行中。盡管有小樣本研究證明，乳癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)放療、化療、內(nèi)分泌治療后，后續(xù)加用雙膦酸鹽治療可降低骨轉(zhuǎn)移甚至內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但是大規(guī)模研究尚未完成，因此目前不推薦雙膦酸鹽作為乳腺癌術(shù)后輔助治療用藥。

5.6.3 乳腺癌患者抗腫瘤治療引起的骨丟失

抗腫瘤治療引起的骨丟失 (cancer treatmentinduced bone loss，CTIBL)是應(yīng)該引起重視的臨床問(wèn)題，可以發(fā)生在老年患者、化療后、激素治療尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制劑治療后，根據(jù)ASCO骨健康指南，應(yīng)該檢測(cè)骨密度(BMD)，并根據(jù)結(jié)果考慮是否使用雙膦酸鹽藥物。ASCO指南建議所有年齡超過(guò) 65歲，或年齡在60～64歲，但有以下危險(xiǎn)因素之一：骨質(zhì)疏松家族史、體重＜70 kg、曾發(fā)生過(guò)非創(chuàng)傷性骨折或其他危險(xiǎn)因素的患者常規(guī)檢查BMD。ASCO指南同時(shí)建議絕經(jīng)后婦女無(wú)論年齡只要正在接受AI治療，絕經(jīng)前婦女正在接受可能導(dǎo)致早絕經(jīng)的治療(化療，卵巢去勢(shì))的患者都應(yīng)該常規(guī)檢查BMD。BMD評(píng)分(T-Score)低于-2.5開(kāi)始使用雙膦酸鹽；BMD評(píng)分在-2.5到-1.0之間患者考慮使用雙膦酸鹽；而B(niǎo)MD評(píng)分高于-1.0的患者則不建議使用雙膦酸鹽。雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的用法和治療骨轉(zhuǎn)移的用法不一樣，可以每3～6個(gè)月使用1次，并且要根據(jù)治療后BMD評(píng)分的改變調(diào)整用藥。而乳腺癌患者由于其年齡和治療均有可能存在骨質(zhì)疏松，醫(yī)生應(yīng)常規(guī)對(duì)這些女性的骨骼健康進(jìn)行評(píng)估，目前不推薦將雙膦酸鹽用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防。

5.6.4 發(fā)生SREs后是否換藥預(yù)防SREs再次發(fā)生的問(wèn)題發(fā)生某些特殊SREs(高鈣、骨手術(shù)、放療)后，在臨床研究中會(huì)作為觀察終點(diǎn)停止使用雙膦酸鹽，但臨床實(shí)踐中不應(yīng)該停用，而應(yīng)該繼續(xù)用藥。但某一類雙膦酸鹽使用過(guò)程發(fā)生首次骨轉(zhuǎn)移加重的 SRE后，可以考慮換用另一類雙膦酸鹽。也有專家認(rèn)為換藥是否獲益有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)支持。