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    皂苷類成分吸收分布和代謝及排泄研究進(jìn)展

    2012-11-22 02:28:04劉智宇江蔚新吳斌
    中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用 2012年21期
    關(guān)鍵詞:皂苷類柴胡皂苷皂苷

    劉智宇 江蔚新 吳斌

    皂苷(saponin)是苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷。其中,苷元為三萜類化合物則稱為三萜皂苷;苷元為螺旋甾烷類化合物,則稱為甾體皂苷[1]。皂苷類化合物主要分布于陸地高等植物中,其中三萜類皂苷主要存在于五加科(Araliaceae)、豆科(Leguminosae)、遠(yuǎn)志科(Polygalaceae)及葫蘆科(Cucurbitaceae)等;甾體皂苷主要存在于薯蕷科(Dioscoreaceae)、百合科(Liliaceae)和玄參科(Scrophulariaceae)等植物。此外,海星、海參等海洋生物也存在皂苷類化合物?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,皂苷類成分具有解熱、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗抑郁、抗老年癡呆等多種重要生物活性[2-5]。但該類成分的口服生物利用度普遍偏低,本文將就目前國內(nèi)外對(duì)皂苷類成分的吸收、分布、代謝和排泄研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 吸收特征(Absorption)

    皂苷類成分本身的理化性質(zhì)、給藥途徑及吸收部位的生理、病理狀況等因素在一定程度上決定著藥物吸收的方式和程度。體內(nèi)外多種模型研究顯示,皂苷類成分的吸收機(jī)制以被動(dòng)擴(kuò)散為主,有時(shí)也伴有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。由于皂苷類成分的極性較大,膜透性較低,往往其口服生物利用度也不高。

    1.1 柴胡皂苷(Saikosaponin)柴胡皂苷均為五環(huán)三萜皂苷,其苷元主要為齊墩果烷型和熊果烷型。Chen等[6]應(yīng)用大鼠腸灌注模型研究發(fā)現(xiàn),柴胡皂苷D(Saikosaponin D,SSD)在腸道各部位的吸收較柴胡皂苷A(SaikosaponinA,SSA)略強(qiáng),但二者在腸道的吸收都較弱。劉史佳[7]對(duì)SSA在Caco-2細(xì)胞模型中的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)SSA的吸收量與給藥濃度呈良好的線性關(guān)系,提示其吸收方式可能為被動(dòng)擴(kuò)散。SSA具有較低的表觀滲透系數(shù),其極低的膜通透性可能是導(dǎo)致較低的體內(nèi)口服生物利用度的原因。進(jìn)一步研究表明,而其胞旁擴(kuò)散的機(jī)制可能是引起其膜通透性極低的原因之一。大鼠靜脈注射SSA的消除半衰期較短,臨床給藥時(shí)應(yīng)多次給藥才能獲得較好的治療效果。并進(jìn)一步證明了SSA在大鼠體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度較低,口服吸收較差。

    1.2 酸棗仁皂苷(Jujuboside)酸棗仁皂苷多為達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜皂苷。章新昌[8]以Caco-2細(xì)胞模型進(jìn)行吸收實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明在pH為5.0~8.0,濃度為25~100 μg/ml范圍內(nèi),酸棗仁皂苷A(Jujuboside A,JuA)吸收量與給藥劑量存在濃度依賴性,JuA的吸收具有被動(dòng)擴(kuò)散的特點(diǎn)。同時(shí)JuA的吸收需要能量且可被代謝抑制劑抑制,所以JuA的吸收也具有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)。綜上所述,JuA的吸收過程包括被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。Caco-2細(xì)胞模型的轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其APBL側(cè)和BL-AP側(cè)的Papp均介于1.0×10-6與1.0×10-7之間,提示JuA的口服吸收率較低。

    1.3 三七皂苷(Notoginsenoside)三七皂苷為四環(huán)三萜皂苷,其苷元多為達(dá)瑪烷型。馮亮[9]采用在體灌注模型對(duì)三七總皂苷在大鼠吸收進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)吸收較差,胃的吸收方式可能是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),腸道內(nèi)的吸收方式可能包括被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。體內(nèi)試驗(yàn)表明,靜脈注射三七總皂苷在大鼠體內(nèi)分布或代謝較快,消除速率較低。三七總皂苷的口服吸收較差,生物利用度較低。

    2 分布特征(Distribution)

    動(dòng)物經(jīng)腸外給予皂苷類成分一般可在各組織器官內(nèi)檢測到原形成分,多數(shù)該類成分可以透過血腦屏障。由于目前此方面研究尚淺,還沒有發(fā)現(xiàn)皂苷類成分特有的分布規(guī)律。

    2.1 柴胡皂苷 彭國強(qiáng)[10]對(duì)SSD的動(dòng)物體內(nèi)分布進(jìn)行探索,結(jié)果表明腹腔給予SSD在小鼠的各組織器官中均可檢測到原形。SSD主要分部于心、腦、脾、肺等組織,在肝臟、腎臟及血液中含量相對(duì)較少。其中,肝臟、脾臟、肺臟、腦在1 h時(shí)含量最高,腎臟在4 h時(shí)含量最高,心臟在6 h時(shí)含量最高。

    2.2 人參皂苷(Ginsenoside)絕大多數(shù)的人參皂苷為達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜皂苷。Feng等[11]靜脈給予大鼠人參皂苷Rg1,藥物在組織中5 min左右達(dá)峰,在肝臟中分布最多,在腎、心、肺、脾和胰腺中分布也較多,腦中分布較少。Paek等[12]尾靜脈給予大鼠人參皂苷的代謝產(chǎn)物K,其穩(wěn)態(tài)下的表觀分布容積(Vss)為1677~2744 ml/kg,提示該化合物可能具有較好的組織分布。

    2.3 其他 黃芪甲苷(AstragalosideIV,AgIV)為四環(huán)三萜皂苷,其苷元為環(huán)阿屯烷型。Zhang等[13]發(fā)現(xiàn)AgIV在大鼠和犬體內(nèi)均具有較低的清除率,在大鼠和犬類外周組織分布較差。羥基積雪草苷(Madecassoside,MD)為烏蘇烷型五環(huán)三萜皂苷,譚欣瑋[14]尾靜脈給予大鼠MD,發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)迅速廣泛分布(除生殖器官外),消除也較快。MD在肝臟和腎臟中含量最高,在脾臟、腸和胃中分布次之,在腦組織中檢測到的MD較少,說明該化合物不易透過血腦屏障。

    3 代謝特征(Metabolism)

    皂苷類成分在動(dòng)物體內(nèi)大都需經(jīng)歷一系列反應(yīng)代謝轉(zhuǎn)化成水溶性較高的代謝產(chǎn)物。經(jīng)口服進(jìn)入體內(nèi)的皂苷類藥物,通常會(huì)經(jīng)腸道菌群和酶系的作用,發(fā)生一系列的代謝反應(yīng)。此外,皂苷類藥物也會(huì)在肝微粒體中的多種酶系的作用下,發(fā)生廣泛的Ⅰ相和Ⅱ相反應(yīng)。皂苷類成分在體內(nèi)的代謝途徑通常以脫糖基化和羥基化為主,有時(shí)也會(huì)發(fā)生乙?;?、葡萄糖醛酸化等代謝轉(zhuǎn)化。

    3.1 柴胡皂苷 Meselhy等[15]應(yīng)用體外模型研究表明,柴胡皂苷可在腸道內(nèi)的兩種糖苷酶-SHGasehe和PHFase的作用下水解為柴胡皂苷元:通常是先經(jīng)SHGasehe作用轉(zhuǎn)化為前柴胡皂苷元,后經(jīng)PHFase作用轉(zhuǎn)化為柴胡皂苷元。Shimizu等[16]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),SSA在大鼠胃液內(nèi)離體孵化3 h可反應(yīng)完全,水解開環(huán)轉(zhuǎn)化為柴胡皂苷b1和柴胡皂苷g,再將上述皂苷培養(yǎng)于大鼠腸道內(nèi)容物中,主要的產(chǎn)物為柴胡皂苷元F(SSA脫2分子糖基的產(chǎn)物),副產(chǎn)物為前柴胡皂苷元F(柴胡皂苷元A脫一分子糖基的產(chǎn)物)。SSD在大鼠胃液中孵化30 min可代謝完全,全部轉(zhuǎn)化為柴胡皂苷b2,厭氧環(huán)境下,在大鼠腸道內(nèi)容物中孵化上述皂苷,檢測到的產(chǎn)物有前柴胡皂苷元D、G及柴胡皂苷元D、G。上述產(chǎn)物與在大鼠口服SSA的含藥糞便中檢測到的代謝產(chǎn)物基本一致。Hiroaki等[17]研究大鼠口服柴胡皂苷b1的體內(nèi)過程,在無菌大鼠體內(nèi)沒有檢測到b1的代謝產(chǎn)物,在正常大鼠和接種Eubacterium sp.A-44的大鼠體內(nèi)檢測到其脫糖基的代謝產(chǎn)物前柴胡皂苷元A和柴胡皂苷元A。陸林玲等[18]進(jìn)一步研究表明,柴胡皂苷在大鼠體內(nèi)的代謝行為以葡糖醛酸化和羥化為主,血漿中主要檢測到柴胡皂苷原形及前柴胡皂苷,尿液中未檢測到原形及其代謝產(chǎn)物,膽汁中主要檢測到前柴胡皂苷元,糞便中主要檢測到柴胡皂苷原形及其葡糖醛酸酯。綜上所述,柴胡皂苷在人和大鼠離體實(shí)驗(yàn)中顯示相似的代謝途徑,見圖1。

    3.2 甘草皂苷(Glycyrrhizin,GL)甘草皂苷及甘草次酸均為齊墩果烷型五環(huán)三萜皂苷。宋麗等[19]研究GL離體培養(yǎng),結(jié)果顯示大鼠腸道內(nèi)菌群可將GL轉(zhuǎn)化為其苷元甘草次酸(GA)。此外,糞便中的一些菌種還可以將GL轉(zhuǎn)換為3-羥基-甘草次酸,然后將3-羥基-甘草次酸進(jìn)一步降解為3-氧-甘草次酸,二者均為代謝的中間產(chǎn)物,最終均會(huì)被代謝為GA[20]。田莉[21]在肝微粒體 CYP450酶,酯酶和肝微粒體 II相酶孵育體系中孵化GL,未檢測到其代謝產(chǎn)物,提示肝微粒體CYP450酶,酯酶和肝微粒體II相酶對(duì)GL無催化作用。在肝微粒體酯酶對(duì)GA無代謝,CYP450可使GA發(fā)生羥基化代謝。提示GL體內(nèi)代謝的途徑可能是先在胃腸道發(fā)生水解,然后在肝臟CYP450酶的作用下被羥基化,再被葡萄糖醛酸化,排出體外。Yan等[22-23]經(jīng)體內(nèi)研究表明,GL在大鼠體內(nèi)的代謝以水解和羥基化為主,與體外結(jié)果一致。甘草酸及甘草次酸的體內(nèi)外代謝途徑見圖2。

    圖1 柴胡皂苷代謝途徑

    圖2 甘草酸及甘草次酸的體內(nèi)外代謝途徑

    3.3 人參皂苷 Chen等[24]研究表明,黑暗環(huán)境下以Acremonium strictum AS 3.2058菌株孵化人參皂苷Rb1,檢測到8個(gè)代謝產(chǎn)物,這些代謝產(chǎn)物也在大鼠口服Rb1的含藥生物樣品中檢測到。在大鼠口服Rb1含藥尿液中檢測到9個(gè)代謝產(chǎn)物,糞便中檢測到8個(gè)代謝產(chǎn)物。其代謝途徑主要為去糖基和羥基化。Wei等[25]斑馬魚養(yǎng)殖于人參皂苷Rb1水溶液中,24 h后在其體內(nèi)檢測到4個(gè)的代謝產(chǎn)物:羥基人參皂苷Rb1(人參皂苷Rb1的羥基化產(chǎn)物)、人參皂苷Rd(人參皂苷Rb1脫一分子葡萄糖的產(chǎn)物)、人參皂苷F2或Rg3(人參皂苷Rb1脫兩分子葡萄糖的產(chǎn)物)和人參皂苷Rh2或C-K(人參皂苷Rb1脫三分子葡萄糖的產(chǎn)物)。其代謝形式與大鼠體內(nèi)相似。

    馮亮等[26]靜脈給予大鼠人參皂苷Rg1,1 h后可以在血液中檢測到其主要的代謝產(chǎn)物Rh1和F1,24 h內(nèi)未檢測到苷元。斑馬魚養(yǎng)殖于人參皂苷Rg1水溶液中,24 h后在其體內(nèi)檢測到2個(gè)的代謝產(chǎn)物:羥基人參皂苷Rg1(人參皂苷Rg1的羥基化產(chǎn)物)和人參皂苷F1或Rh1(人參皂苷Rg1脫一分子葡萄糖的產(chǎn)物)[25]。即人參皂苷Rg1的代謝途徑以羥基化和去糖基化為主將斑馬魚養(yǎng)殖于三七皂苷R1水溶液中,24 h后在其體內(nèi)檢測到4個(gè)的代謝產(chǎn)物:羥基三七皂苷R1(三七皂苷R1的羥基化產(chǎn)物)、三七皂苷R2(三七皂苷R1脫一分子葡萄糖的產(chǎn)物)、人參皂苷Rg1(三七皂苷R1脫一分子木糖的產(chǎn)物)和人參皂苷F1或Rh1(三七皂苷R1脫一分子葡萄糖和一分子木糖的產(chǎn)物)[25]。人參皂苷的體內(nèi)外代謝途徑見圖3。

    圖3 人參皂苷的體內(nèi)外代謝途徑

    3.4 其他 黨參皂苷A和桔梗皂苷D均為五環(huán)三萜齊墩果烷型皂苷。Joh等[27]研究表明,人口服黨參皂苷A(Lancemaside A)可能在腸道菌群的作用下先迅速脫糖基轉(zhuǎn)化為黨參皂苷X,然后再代謝為合歡酸,進(jìn)而進(jìn)入血液發(fā)揮作用。Ha等[28]經(jīng)離體試驗(yàn)表明,桔梗皂苷D(Platycoside D)在人體腸道菌群的作用下首先水解掉C-3位的葡萄糖,其次原形和代謝產(chǎn)物的羥基再發(fā)生乙?;磻?yīng),然后C-28位的部分糖苷鍵斷裂,最后苷元位置發(fā)生脫羥基反應(yīng)。Chen等[29]對(duì)大鼠灌胃黃芪甲苷后的血液、尿液成分進(jìn)行分析,其代謝途徑主要為脫糖基。在尿液中檢測出了3個(gè)成分,包括原形及2個(gè)Ⅰ相代謝產(chǎn)物Ag1(Dexylosylated Astragaloside IV)和Ag2(Deglucosylated Astragaloside IV);從血漿中檢測出3個(gè)成分,除原形和Ag2與尿中相同外,還有Ⅰ相代謝產(chǎn)物Ag3(Cyclosieversigenin)。黃山藥總皂苷、知母皂苷、蒺藜果總皂苷均為甾體皂苷,苷元多為呋甾烷醇類、螺甾烷醇類和異螺甾烷醇類,少數(shù)為變形螺甾烷醇類皂苷。體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)表明,黃山藥總皂苷(包括薯蕷皂苷1~8)的代謝途徑主要包括脫糖基、環(huán)合、羥化為主,其代謝產(chǎn)物主要是薯蕷皂苷元及其差向異構(gòu)體等一系列皂苷元[30,31]。知母皂苷在大鼠體內(nèi)外均可被代謝為菝葜皂苷元及其同分異構(gòu)體[32]。蒺藜果總皂苷經(jīng)人腸內(nèi)菌群培養(yǎng)的產(chǎn)物與大鼠體內(nèi)的代謝產(chǎn)物類似,均以脫糖基產(chǎn)物為主,轉(zhuǎn)化為極性較小的各種苷元[33]。

    4 排泄特征(Excretion)

    皂苷類成分在動(dòng)物體內(nèi)大都經(jīng)歷一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)化成水溶性較高的代謝產(chǎn)物,然后經(jīng)尿液和膽汁排泄,也有一部分藥物是以原形的形式排出體外的。

    靜脈給予人參皂苷Rg1,藥物以原形和代謝產(chǎn)物的形式排泄,24 h內(nèi)膽汁的累計(jì)排泄量為47.5%以上[34-35],腎臟累計(jì)排泄量為51.31%,其中27.95%以原形的形式排泄。Paek等[12]研究表明,尾靜脈給予大鼠人參皂苷的代謝產(chǎn)物K,其清除率 CL為17.3~31.3 ml/(min·kg),Ae 0-24 h低于0.009%,提示其腎臟的排泄功能微乎其微。大鼠口服化合物K主要通過膽汁進(jìn)行排泄。

    5 小結(jié)

    中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其在體內(nèi)作用的規(guī)律和機(jī)制是中藥現(xiàn)代化研究的熱點(diǎn)和關(guān)鍵。根據(jù)現(xiàn)有結(jié)果對(duì)皂苷類成分體內(nèi)外過程歸納如下:皂苷類成分的吸收可能以被動(dòng)擴(kuò)散為主,有時(shí)也伴有主動(dòng)吸收;該化合物可以透過血腦屏障,但在其他組織的分布尚無規(guī)律;其代謝途徑以去糖基化和羥基化為主,有時(shí)也伴有葡萄糖醛酸化和乙酰化;一部分皂苷類成分是以原形的形式經(jīng)腎臟和膽汁排出體外,也有一部分皂苷是經(jīng)歷Ⅱ相代謝后再排出體外。但是,皂苷類成分(尤其是甾體皂苷)體內(nèi)ADME過程還有待進(jìn)一步深入研究。

    作為一類重要的中藥化學(xué)成分,皂苷類成分具有良好的藥理活性,但其口服生物利用度較低[36,37],因此有必要進(jìn)一步深入研究和豐富皂苷類成分在體內(nèi)的過程,這對(duì)明確該類化合物體內(nèi)的作用機(jī)制和規(guī)律、指導(dǎo)臨床應(yīng)用、開發(fā)新藥具有重要的意義。

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