雙嘧達(dá)莫的合成工藝改進(jìn)

張秋榮， 蔣騰飛， 王 惠， 邵坤鵬， 劉宏民

(鄭州大學(xué) 藥學(xué)院，河南 鄭州 450001)

雙嘧達(dá)莫{2,6-雙(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶(1)}是1960年德國(guó)貝林公司開(kāi)發(fā)的血管擴(kuò)張藥，以商品名潘生丁上市銷(xiāo)售。1具有改善心肌供血、抑制血小板聚集和粘附、調(diào)血脂、防止血栓形成和加速冠脈側(cè)枝循環(huán)等作用，早期用于心絞痛、冠狀動(dòng)脈供血不足和預(yù)防心肌梗死等疾病的治療，目前臨床主要作為抗血栓藥物，其抗血小板聚集作用可用于心臟手術(shù)或瓣膜置換術(shù)，可減少血栓栓塞的形成。1與阿司匹林聯(lián)合使用可用于預(yù)防腦梗死、一過(guò)性腦缺血及預(yù)防血栓形成維持冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的暢通[1]。在近幾年的研究中，發(fā)現(xiàn)它還具有廣譜抗病毒、抗炎、以及抗腫瘤等多種生物活性[2,3]。

文獻(xiàn)報(bào)道[4～6]的合成1的路線均以乙酰乙酸乙酯(2)為起始原料，與硫脲縮合成嘧啶環(huán)后，經(jīng)硝化和氧化制得硝基乳清酸(4)； 4再經(jīng)還原、縮合成雙環(huán)化合物2,4,6,8-四羥基嘧啶[5,4-d]并嘧啶(6)[7,8]； 6進(jìn)一步經(jīng)氯代[9,10]和親核取代反應(yīng)合成了1[11]。其中合成4主要有兩種方法：方法一是由2與尿素在乙醇-鹽酸中攪拌均勻，在硫酸干燥房?jī)?nèi)硬結(jié)脫水后制得β-脲基巴豆酸乙酯，然后在氫氧化鈉溶液中縮合成6-甲基尿嘧啶，再經(jīng)硝化和氧化反應(yīng)制備4·Na；方法二是由2與硫脲在氫氧化鈉溶液中經(jīng)縮合制得6-甲基硫氧嘧啶(3)； 3經(jīng)硝化和氧化反應(yīng)制得4·Na。方法一操作繁瑣，反應(yīng)條件要求苛刻；方法二操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和。

本文采用方法二合成1(Scheme 1)，但對(duì)方法二的合成工藝作了兩點(diǎn)改進(jìn)：(1)在合成4中，減少了20%發(fā)煙硝酸和50%濃硫酸用量，同時(shí)采用一次性加入反應(yīng)原料，改變了文獻(xiàn)[5]方法，分批投料和反復(fù)降溫與升溫的過(guò)程，通過(guò)緩慢升溫同時(shí)完成硝化和氧化兩步反應(yīng)，收率90.9%(50%～55%[5])； (2)在6的氯代反應(yīng)中，將五氯化磷改為三氯化磷通氯氣，并加入催化劑四丁基溴化銨(TBAB)，反應(yīng)時(shí)間由6 h縮短至2 h，收率提高約18%左右。

Scheme1

改進(jìn)后的合成路線反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、總收率提高約10%左右，降低了生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XT-4A型顯微數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；瑞典Bruker DPX-400型超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；美國(guó)Q-Tof型質(zhì)譜儀。所用試劑為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入硫脲1.5 g(20 mmol)的水(5 mL)溶液，攪拌下于80 ℃加入2 2.6 mL和碳酸鉀1.4 g，反應(yīng)4 h。蒸出反應(yīng)生成的乙醇至干，加水超聲溶解后用濃鹽酸調(diào)至pH 3，析出白色固體，過(guò)濾，濾餅用500 mL水洗滌，干燥得白色固體3 1.9 g，收率67.9%。

(2)4·Na的合成

在反應(yīng)瓶中加入發(fā)煙硝酸8 mL和濃硫酸2 mL,攪拌下于0 ℃～5 ℃加入3 2.8 g(20 mmol)，反應(yīng)30 min；緩慢升溫至90 ℃，反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，緩慢加入水 7 mL和30%氫氧化鈉溶液4.5 mL，析出淡黃色沉淀，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥得淡黃色固體4·Na 3.6 g，收率90.9%。

(3) 氨基乳清酸(5)的合成

在反應(yīng)瓶中加入連二亞硫酸鈉7.0 g的水(15 mL)溶液，攪拌下迅速加入4·Na 4.0 g(20 mmol)，反應(yīng)50 min。加入濃鹽酸5.9 mL，析出淡黃色固體，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥得灰白色固體53.1 g，收率91.2%。

(4) 6的合成

將5 3.4 g(20 mmol)和尿素4.8 g(80 mmol)混合均勻并研細(xì)加入反應(yīng)瓶中，逐漸升溫至200 ℃反應(yīng)20 min；冷卻至100 ℃以下時(shí)，加入30%氫氧化鈉溶液15.8 mL，于80 ℃反應(yīng)45 min。趁熱過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥得淡黃色固體63.3 g，收率84.6%。

(5) 2,4,6,8-四氯嘧啶[5,4-d]并嘧啶(7)的合成

于0 ℃將三氯化磷21.0 mL傾入三氯氧磷40.1 mL中，通入氯氣直至體系內(nèi)不再吸收氯氣為止。有大量白色固體出現(xiàn)，加入6 9.8 g(50 mmol)和TBAB 0.2 g，回流反應(yīng)2 h。緩慢傾入水中，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥得粗品。用氯仿萃取，濃縮萃取液得黃色固體710.9 g，收率81.4%。

(6) 2,6-二氯-4,8-二哌啶嘧啶[5,4-d]并嘧啶(8)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入丙酮20 mL和7 5.4 g(20 mmol)，攪拌下于0 ℃～5 ℃加入哌啶8 mL的丙酮(20 mL)溶液，反應(yīng)40 min。加水50 mL，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥得黃色固體86.7 g，收率90.7%。

(7) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入依次加入二乙醇胺15.8 mL和8 7.3 g(20 mmol),攪拌下逐漸升溫至150 ℃反應(yīng)30 min。冷卻至50 ℃，加水30.0 mL和丙酮4.0 mL，攪拌均勻后，過(guò)濾，濾餅用少量丙酮洗滌，干燥得粗品，用乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色固體1 7.2 g，收率71.6%， m.p.162 ℃～163 ℃；1H NMRδ： 3.96～3.98(m, 8H), 3.87～3.88(m, 8H), 3.75～3.76(m, 8H), 1.71(m, 12H)； MSm/z: Calcd for C24H41N8O4{[M+H]+} 505.325 1， found 505.324 8。

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