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    加蘭他敏重要中間體溴那維定的合成

    2012-11-21 11:44:04邱銀華張莉莉史海健
    合成化學(xué) 2012年2期
    關(guān)鍵詞:胺化加蘭硼氫化鈉

    杲 婷, 宋 琦, 邱銀華, 張莉莉, 史海健

    (南京工業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南京 210009)

    天然產(chǎn)物加蘭他敏[Galanthamine(Ⅰ)][1]是源于石蒜科的生物堿,具有抑制可逆性乙酰膽堿酯酶的作用[2~4],近年來被開發(fā)治療阿爾茨海默氏病,效果顯著[5~7]。研究加蘭他敏的合成,對開發(fā)該類藥物意義重大。

    溴那維定(5)是合成Ⅰ的重要中間體,在已報(bào)道的合成方法中,多采用分步還原胺化法,即先通過6-溴異香草酸(1)與酪胺(2)反應(yīng)形成亞胺后,進(jìn)行還原,再與甲酸酯進(jìn)行甲?;?,氧化偶聯(lián)得到5。分步還原胺化法操作復(fù)雜繁瑣,步驟多,收率較低[8~11]。

    本文設(shè)計(jì)了一條簡便合成5的路線。從1和2出發(fā),經(jīng)一鍋法進(jìn)行連續(xù)的兩步還原胺化制得4; 再對4氧化偶聯(lián)合成5(Scheme 1)。一鍋法合成4的工藝未見文獻(xiàn)報(bào)道,且操作簡便,純度高,收率較兩步法有所提高;合成5時,改進(jìn)文獻(xiàn)[8]方法,采用聚乙二醇作為相轉(zhuǎn)移催化劑,順利地合成5,使氧化偶聯(lián)收率從30%[12]提高至39%。

    該工藝對類似化合物的合成、開發(fā)和進(jìn)一步全合成Ⅰ具有一定的意義。

    Scheme1

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    X4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正); Bruker MD(300, 400, 500)MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet AVATAR-360型紅外光譜儀(KBr壓片或液膜法); 雙聚焦VG-ZAB-MS型質(zhì)譜儀。

    所用試劑均為分析純。

    1.2 合成

    (1) 4的合成

    在反應(yīng)瓶中加入1 2.3 g(8 mmol), 2 1.0 g(8 mmol)和甲醇25 mL,攪拌使其溶解。于0 ℃加入硼氫化鈉0.5 g(10 mmol),反應(yīng)1 h;加入46%甲醛1.0 g,于室溫反應(yīng)1 h。冷卻至0 ℃左右,緩慢加入硼氫化鈉0.2 g(5 mmol),反應(yīng)1 h(TLC跟蹤)。過濾,濾餅用甲醇洗滌,干燥得白色固體4 2.8 g,收率85%, m.p.165 ℃~167 ℃; MS(API-ES)m/z: 365.9{[M+H]+, 100%}。

    (2) 5的合成

    在反應(yīng)瓶中依次加入40.5 g(1.4 mmol),碳酸氫鉀1.7 g(17 mmol),鐵氰化鉀3.0 g(9 mmol),聚乙二醇200 25 mg及氯仿200 mL。氮?dú)獗Wo(hù)下于60 ℃劇烈攪拌反應(yīng)2 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫,過濾,濾餅用三氯甲烷(10 mL)洗滌;濾液用三氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,用2 mol·L-1氫氧化鈉溶液(50 mL)洗滌后,用2 mol·L-1鹽酸(3×50 mL)酸化。分液,水層用2 mol·L-1氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 9后,用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取,合并有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑得棕色油狀物50.2 g,收率39%;1H NMRδ: 6.97(s, 1H, 1-H), 6.06~6.09(d,J=10.4 Hz, 1H, 2-H), 4.67~4.74(s, 1H, 4-H), 3.88(m, 1H, 5-H), 3.85(s, 3H, OCH3), 3.44~3.51(m, 1H, 5-H), 3.12~3.28(m, 4H, 3,5,6-H), 2.7~2.79(dd, 1H, 3-H), 2.53(s, 3H, NCH3), 2.04~2.24(m, 2H, 7-H); IRν: 2 915, 2 850, 2 785, 1 684, 1 614, 1 484, 1 432, 1 285, 1 255, 1 212, 1 056, 1 030, 840, 788 cm-1; MS(API-ES)m/z: 365.8{[M+H]+, 100%}。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 4的合成

    4的合成需經(jīng)兩次還原胺化。先由1上的醛基與2上的伯胺進(jìn)行胺化反應(yīng)得到亞胺,再用硼氫化鈉還原得到仲胺3; 3再與甲醛進(jìn)行反應(yīng),得到一個新的亞胺,再用硼氫化鈉還原該亞胺得到4。

    考慮到兩次還原胺化有很多相似點(diǎn),故采用一鍋法進(jìn)行反應(yīng)合成4,從而省去繁瑣的中間步驟。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明(表1),一鍋法使四個單元反應(yīng)得以實(shí)現(xiàn),具有以下優(yōu)點(diǎn):不浪費(fèi)因中間處理而損耗的一部分中間產(chǎn)物,使總產(chǎn)率有一定的提高;節(jié)約時間,無需柱層析純化;減少溶劑,由于從甲醇中析晶,純度較高,回收的甲醇可以重復(fù)套用,節(jié)約生產(chǎn)的成本;簡化了操作。

    表1 兩步法與一鍋法實(shí)驗(yàn)結(jié)果*Table 1 The experimental results of two-step and one-pot method

    *1=10 g

    2.2 5的合成

    由4合成5的氧化偶聯(lián)反應(yīng)是全合成Ⅰ的關(guān)鍵步驟。為此,考察了反應(yīng)條件(反應(yīng)溫度、相轉(zhuǎn)移催化劑及溶劑)對氧化偶聯(lián)反應(yīng)的影響,尋求最佳反應(yīng)條件。

    實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,溫度對反應(yīng)的影響較大。當(dāng)反應(yīng)溫度為60 ℃時,收率最高(39%),而且純度大于85%。以氯仿為溶劑,氯仿的沸點(diǎn)接近反應(yīng)溫度,回流時利于反應(yīng)的均相進(jìn)行。由于該反應(yīng)為非均相反應(yīng),在反應(yīng)體系中需加入相轉(zhuǎn)移催化劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表2)表明,加入聚乙二醇(200)后,收率有較大的提高(39%)。

    表2 相轉(zhuǎn)移催化劑對氧化偶聯(lián)反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of phase-transfer catalyst on oxidative coupling reaction

    *氯仿為溶劑,反應(yīng)溫度60 ℃,其余反應(yīng)條件同1.2

    從表2還可以看出,在聚乙二醇(200)存在下,不僅產(chǎn)物的收率有較大的提高,而且反應(yīng)速度也加快了。以聚乙二醇類為相轉(zhuǎn)移催化劑,其催化機(jī)理是由于鏈節(jié)可以折迭成螺旋狀并自由滑動的鏈,近似于18-冠-6的結(jié)構(gòu),作用也十分相似。其中氧原子位于內(nèi)側(cè),形成7~8個氧原子處于同一平面的假環(huán)狀結(jié)構(gòu),而其余氧原子則彎伸于平面的一側(cè),與反應(yīng)試劑的K+結(jié)合,生成偽有機(jī)陽離子,從而使親核試劑[Fe(CN)6]3-裸露,使之具有較高的氧化反應(yīng)活性。

    綜上所述,氧化偶聯(lián)反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為: 以氯仿作為溶劑,聚乙二醇(200)作為相轉(zhuǎn)移催化劑,于60 ℃反應(yīng)1.5 h,收率39%(30%[12])。

    對5的IR分析發(fā)現(xiàn),C=O峰出現(xiàn)在1 684 cm-1,這是α,β-不飽和羰基的伸縮振動特征吸收峰??梢酝茢喑?,5中存在α,β-不飽和羰基官能團(tuán)。MS譜圖出現(xiàn)了[M+H]+陽離子峰365.8,豐度100,與5的分子量(365)相吻合。通過4與5的氫譜對比分析,5在6.97處出現(xiàn)的一個氫峰為芳環(huán)上的一個氫,證明了與4相比苯環(huán)的氫數(shù)減少為1個氫;在 6.06~6.09處共出現(xiàn)的兩個氫,為新產(chǎn)生烯鍵上的兩個氫,其中6.06~6.09的峰裂分為雙峰,耦合常數(shù)為J=10.41,是雙鍵上處于順式氫的耦合常數(shù)。4.67~4.74處出現(xiàn)一個寬峰,橋頭碳上的一個氫,由于受氧原子的吸電子作用,位移處于較低場,而且由于受到鄰位碳上氫的自旋耦合,但由于耦合常數(shù)小,并沒有裂分,而是出現(xiàn)一個寬峰。其他H數(shù)目與化學(xué)位移,都能與目標(biāo)分子匹配。

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